使用说明：利妥昔单抗

药物的商品名称 - Acellbia，Mabthera，Reddytux，利妥昔单抗

物质利妥昔单抗的拉丁名称

利妥昔单抗（利妥昔单抗）

药理组：

抗肿瘤药 - 单克隆抗体

免疫抑制药物

鼻科分类（ICD-10）

C82滤泡性[非结节性]非霍奇金淋巴瘤： Brill-Simmers疾病; 恶性淋巴瘤 肝淋巴瘤 复发性非霍奇金淋巴瘤; 滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤; 滤泡性淋巴瘤 肝淋巴瘤

C83弥漫性非霍奇金淋巴瘤：弥漫性B超大细胞非霍奇金淋巴瘤; 恶性淋巴瘤 恶性淋巴瘤，特别是组织细胞型; 淋巴母细胞非霍奇金淋巴瘤; 淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤弥漫; 肝淋巴瘤 淋巴瘤复发; 复发性非霍奇金淋巴瘤; 肝淋巴瘤

C85.1 B细胞淋巴瘤，未指定：化学耐药性B细胞非霍奇金淋巴瘤; B细胞非霍奇金淋巴瘤; 滤泡性B细胞淋巴瘤; 弥漫性B细胞非霍奇金淋巴瘤

CAS代码

174722-31-7

物质利妥昔单抗的特征

它是一种合成（遗传工程）嵌合小鼠/人单克隆抗体，对正常和恶性B淋巴细胞表面发现的CD20抗原具有特异性。 利妥昔单抗的结构是指G1类免疫球蛋白（IgG1 kappa），其分子含有轻链和重链的鼠可变片段和人类恒定区段。 利妥昔单抗由2个451个氨基酸重链和2个213个氨基酸的轻链组成，分子量约145kD。 利妥昔单抗对CD20抗原的亲和力约为8nM。 嵌合抗CD20抗体是由引入基因工程获得的嵌合基因的营养培养基中的哺乳动物细胞（中国仓鼠细胞的培养物）产生的。

药理

模式动作 - 抗肿瘤。

利妥昔单抗特异性结合跨膜抗原CD20（分子量为35kDa的疏水蛋白）。 这种抗原定位于前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞的表面，但在干细胞，前B细胞，正常浆细胞和其他组织的健康细胞中不存在。 该抗原在超过90％的B细胞非霍奇金淋巴瘤中表达。 CD20抗原调节B淋巴细胞的所有成熟阶段，从早期阶段开始，并且还起到钙离子通过细胞膜的转运的调节剂的作用。结合抗体后，CD20分子不会从细胞表面排出到细胞外空间中，不会内化，CD20不作为游离抗原在血浆中循环。

抗肿瘤作用机制：利妥昔单抗的Fab片段与淋巴细胞上的CD20抗原结合，并且在Fc结构域的参与下，引发介导B细胞裂解的免疫反应（体外显示）。 细胞裂解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性（KZTST）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（APCT）。 还显示利妥昔单抗诱导人B细胞淋巴瘤的DHL-4细胞凋亡。

利妥昔单抗结合胸腺的淋巴细胞，脾脏的白色浆液和外周血和淋巴结的大部分B淋巴细胞。

第一次引入利妥昔单抗后外周血B细胞中位数降低到正常水平以下，6-9个月后开始恢复，治疗完成后恢复正常12个月。

356例患者中有4例（约1％的患者）发现人抗嵌合抗体，3例患者观察到客观临床反应。

药代动力学

在接受单剂量剂量的利妥昔单抗10,50,100,250或500 mg / m2的患者中，血清水平和T1 / 2利妥昔单抗与剂量成比例地增加。 在第一次输注后4周接受治疗的14mg IVH剂量的14例静脉输注患者中，在第四次输注后，血清平均T1 / 2为76.3小时（31.5-152.6小时）为205.8小时（在83.9-407.0小时的范围内）。 广泛的半衰期可能反映了不同患者肿瘤块的变异性和重复注射后CD20阳性（正常和恶性）B细胞群体的变化。 当利妥昔单抗以375mg / m2的剂量作为每周间隔203例患者的静脉内输注施用时，第四次注射后的平均C max为486μg/ ml（在77.5-996.6μg/ ml范围内）。 利妥昔单抗的血清水平与肿瘤负荷的大小呈负相关。 与无应答者相比，应答者平衡状态的中位血清水平较高，但没有发现消除率（血清T1 / 2测量）差异。 利妥昔单抗能够累积，在治疗结束后发现体内3-6个月。

临床研究

研究中纳入了具有复发或抗性B细胞非霍奇金淋巴瘤低级或滤泡性淋巴瘤的患者（N = 296）。 剂量方案不同：患者以静脉输注的形式接受剂量为375mg / m2的利妥昔单抗，间隔1周，4次输注（N = 166）或8次（N = 37）。 临床上，这些研究也不尽相同，如初始治疗，肿瘤大块初始治疗，重复治疗。

初次治疗，每周4次注射。 在具有4次输注利妥昔单抗（N = 166）的多中心，开放标签研究中，排除标准是大肿瘤（> 10cm）或外周血淋巴细胞计数> 5000个细胞/μl。 总缓解率为48％，完全缓解为6％，部分缓解为42％。 对治疗反应的中位时间为50天，对治疗的患者疾病进展的中位时间为11.2个月（范围为1.9至42.1 +，“+”表示当前反应）。 在研究开始时，23％（39/166）患者存在疾病相关的体征和症状（包括B症状），其中64％（25/39）的患者消失。

多变量分析显示肿瘤B，C，D组织学亚型患者（根据IWF - 国际工作制剂分类）的总缓解率高于A型（58％和12％）; 在直径小于5厘米的最大肿瘤重点患者中，高于直径大于7厘米（53％和38％）的焦点和化疗敏感性复发患者 - 高于耐化学药物（定义为缓解期少于3个月）（分别为53％和36％）。 以前接受过自体骨髓移植的患者的总缓解率达到78％（18/23）。 年龄≥60岁，结外病变定位，以前的蒽环类治疗和骨髓损伤等因素与降低缓解率无关。

初次治疗，每周8次注射。 在与上一项相似的多中心研究中，8例利妥昔单抗输注（N = 37），总缓解率为57％，完全缓解率为14％，部分缓解为43％，响应治疗的患者疾病进展时间中位数 - 13，4个月（范围从2.5到36.5 +）。

肿瘤体积大（直径超过10厘米）的患者治疗效果稍差（总缓解率为36％），反复治疗（N = 60）有一定程度的降低较低（38％）。

用于老年患者。 在临床试验中，24％的患者年龄在65岁到75岁之间，5岁以上的年龄在75岁以上。 治疗反应时间长短与老年人副作用的频率和严重程度差异不显着，与65岁以下患者年龄组相同。

物质利妥昔单抗的应用

成人B细胞非霍奇金淋巴瘤（复发或化疗，低级或滤泡）。

禁忌

对利妥昔单抗或小鼠蛋白质的超敏反应。

限制

高肿瘤负荷（病灶大小超过10厘米），肿瘤肺浸润，病史肺功能不全，心血管疾病（心绞痛，心律失常），中性粒细胞减少症（小于1500细胞/μl），血小板减少症（小于75,000细胞/μl）儿童年龄（儿童使用安全和有效性尚未确定）。

怀孕和哺乳

只有在治疗好处超过胎儿的潜在风险的情况下才能对孕妇进行处方。 没有长期的动物研究来确定潜在的致癌性，致突变性，对生育力的影响，没有利妥昔单抗对动物生殖系统的毒性作用。 利妥昔单抗在孕妇开处方是否会对胎儿造成破坏性影响，是否影响生殖能力尚属未知。 已知IgG免疫球蛋白通过胎盘屏障，因此利妥昔单抗可导致胎儿B细胞池的消耗。 在利妥昔单抗治疗结束后12个月内，育龄妇女需要采用有效的避孕方法。

FDA的胎儿动作类别是C.

利妥昔单抗是否在母乳中排泄是不知道的。 然而，由于在母亲血液中流通的IgG免疫球蛋白进入母乳，不应给予哺乳母亲利妥昔单抗。

利妥昔单抗的副作用

致命的输液反应。 输注利妥昔单抗后24小时内有致命结局的报道。 这些致命的病例是发生输液反应复杂的结果，包括缺氧，肺部浸润，急性呼吸窘迫综合征，心肌梗死，心室颤动或心源性休克。 在第一次输注期间观察到大约80％的致命输注反应（参见“输注反应”和“注意事项”）。

肿瘤溶解综合征。 报告的急性肾功能衰竭，在治疗利妥昔单抗并需透析时发生，有致命的病例（见“肾脏并发症”和“注意事项”）。

利妥昔单抗引起良性和恶性CD20阳性细胞的快速溶解。 在第一次输注利妥昔单抗后12-24小时内，描述了肿瘤溶解综合征（急性肾功能衰竭，高钾血症，低钙血症，高尿酸血症，高磷血症）特征性症状的出现。

肾脏并发症。 利妥昔单抗的施用有时伴有严重的肾毒性，包括需要透析的急性肾功能衰竭，在某些情况下，致命的结果。 患有大量循环恶性淋巴细胞并具有高肿瘤负荷（见肿瘤裂解综合征）的患者以及在临床试验中同时给予顺铂的患者中肾毒性的发生率较高。 不建议将顺铂与利妥昔单抗联合使用。 在使用这种组合的情况下，需要非常小心谨慎地监测患者，以及时检测血清肌酐或少尿的增加。

来自粘膜和皮肤的严重反应。 与利妥昔单抗治疗相关的反应有时伴有死亡（参见“注意事项”）。 这些反应包括副肿瘤性天疱疮（恶性肿瘤患者发生的罕见疾病），史蒂文森 - 约翰逊综合征，苔藓样皮炎，囊性大疱性皮炎，中毒性表皮坏死松解。 在这些情况下，这些反应的发生在给予利妥昔单抗后1至13周期间。 严重皮肤反应的患者不应再接受利妥昔单抗的输注（该组患者的再次给药利妥昔单抗的安全性未评估）。

由利妥昔单抗引起的最严重的不良反应包括：输液反应，肿瘤溶解综合征，粘膜和皮肤反应，超敏反应，心律失常，心绞痛，肾功能衰竭。 最常见的输液反应和淋巴细胞减少症。

用利妥昔单抗治疗

表1显示了非随机，非比较研究中接受利妥昔单抗作为单一疗法（N = 356）的患者观察到的不良事件的数据。 大多数患者以375mg / m2的剂量每周一次接受利妥昔单抗，持续4周。在这些患者中，39例有大的肿瘤（≥10cm），60例接受了1疗程的利妥昔单抗治疗。 根据国家癌症研究所常见毒性标准，最严重的副作用在图中被合并为“3和4严重程度”。

来自临床试验的副作用数据不能直接用于与其他临床试验的结果进行比较（因为不同的研究用不同的条件进行），并且预测常规医疗实践中副作用的发生，因为状态的患者和其他因素可能与临床试验中普遍存在的不同。 然而，在临床试验中观察到的副作用的信息可以提供物质本身和其他因素对在人群中使用药物的不利影响发展的相对贡献的想法。

该表显示在利妥昔单抗治疗后的12个月中至少5％的患者在临床试验中观察到的不良反应。

表格1

在利妥昔单抗治疗的临床试验中观察到副作用

与不良事件发生率增加相关的危险因素。 每周一次施用8剂利妥昔单抗导致3和4度严重程度的不良反应发生率增加至70％（与施用4剂量相比，57％）。 与初始治疗相比，重新接受利妥昔单抗患者的不良反应发生频率3和4的严重程度相似（分别为58％和57％）。

在具有高肿瘤负荷（直径大于10cm的单灶大小）（N = 39）的患者中，与大小<10cm（N = 195）的患者相比，下列临床显着不良反应的频率增加：腹痛，贫血，呼吸困难，低血压，中性粒细胞减少。

输注反应（另见致命输液反应和“注意事项”）。 大多数患者在第一次输注期间具有轻度至中度严重程度的出血症状复合体，包括发烧和发冷和颤抖。 其他经常观察到的输注症状是恶心，瘙痒，血管性水肿，虚弱，低血压，头痛，支气管痉挛，咽喉刺激，鼻炎，荨麻疹，皮疹，呕吐，肌痛，头晕，高血压。 通常，这些反应在第一次输注开始后30-120分钟内发生，并且在减缓或中断给药后进行支持性措施（包括盐酸静脉内输注，苯海拉明和对乙酰氨基酚）消失。 在分析给予356例每周1次输注4例（N = 319）或8例（N = 37）周）的患者中，这种反应的发生率在第一次输注时最大，为77％，而每次随后的输注减少：高达30％（第四次输注）和14％（第八次输注）。

传染性并发症。 利妥昔单抗导致70-80％的患者中B细胞池的消耗减少，少数患者的血清免疫球蛋白水平降低; 淋巴细胞减少症中位时间为14天（范围从1到588天）。 感染发生率为31％：19％ - 细菌感染，10％ - 病毒，1％ - 真菌，6％ - 未知病因（不应添加这些百分比，因为单个患者可以有多种感染类型）。 在2％的患者中发现严重的病例（3级和4级严重程度），包括败血症。

血液不良事件。 在临床试验中，48％患者用利妥昔单抗治疗的患者发生血细胞减少，包括。 淋巴细胞减少症（40％），嗜中性白细胞减少症（6％），白细胞减少症（4％），贫血（3％），血小板减少症（2％）。 淋巴细胞减少的中位时间为14天（1〜588天），嗜中性白细胞减少13天（2〜116天）。 用利妥昔单抗治疗后，描述1例暂时再生障碍性贫血（仅有红细胞胚发生）和2例溶血性贫血。

此外，在血液恶性肿瘤患者中，有限数量的长期全血细胞减少，骨髓发育不全和晚期中性粒细胞减少（定义为最后一次注射利妥昔单抗后40天）的上市后报告。

心血管不良事件。 第3和第4级严重程度的心血管反应包括低血压。 描述了在利妥昔单抗治疗开始一周后发生症状的心力衰竭的罕见致命病例。

如果发生严重的危及生命的心律失常，输液应停止使用。 发生临床重要心律失常的患者应在下一次输注利妥昔单抗期间和之后进行心脏监测。 患有以前的心脏疾病，包括心律不齐和心绞痛的患者可能在利妥昔单抗治疗期间发展出这种症状，因此应在整个输注期间立即进行监测。

肺部症状。 在临床试验中，135例患者观察到肺部不良事件（38％）。 呼吸系统最常见的副作用包括：增加咳嗽，鼻炎，支气管痉挛，呼吸困难，鼻窦炎。 临床研究和上市后观察结果显示，在利妥昔单抗输注后6个月内出现的细支气管炎闭塞症报告数量有限，有限数量的报道肺结核（包括间质性肺炎）在利马利多输注后至多3个月出现这些肺并发症是致命的）。 在患有肺炎或闭塞性细支气管炎的患者中恢复或继续给予利妥昔单抗的安全性是未知的。

已经报道了乙型肝炎的再激活与几例接受利妥昔单抗治疗的血液恶性肿瘤患者中发生暴发性肝炎，肝功能不全和死亡的发生有关。 大多数患者接受了利妥昔单抗联合化疗。 诊断肝炎的中位时间是开始利妥抗组胺注射后约4个月，最后一次剂量后约1个月。

在开始使用利妥昔单抗治疗以检测病毒之前，应筛选乙型肝炎病毒感染高风险的患者。 乙型肝炎病毒携带者应仔细筛选利妥昔单抗治疗期间的主动感染和肝炎症状以及数月之后的证据。如果患者发展为病毒性肝炎，则应撤回利妥昔单抗和任何伴随化疗，并规定适当的治疗方法，包括初始抗病毒治疗。 没有足够的数据显示利妥昔单抗恢复治疗由于乙型肝炎病毒重新激活而发生肝炎的患者的安全性。

免疫/自身免疫不良反应。 有关于葡萄膜炎，系统性血管炎患者视觉神经炎，狼疮样综合征患者胸膜炎，多关节炎血清病，皮疹血管炎等反应的报道。

不常见的副作用。 在临床试验中，少于5％和超过1％的观察患者具有以下副作用（与使用利妥昔单抗未确定的因果关系） - 激动，厌食，关节炎，结膜炎，抑郁症，消化不良，水肿，运动过度，高血压，感觉迟钝，低血糖，注射部位疼痛，失眠，撕裂障碍，不适，烦躁，神经炎，神经病，感觉异常，嗜睡，眩晕，体重减轻。

相互作用

当注射其他单克隆抗体用于诊断目的时，具有针对小鼠蛋白或抗嵌合抗体的抗体的患者可能产生过敏反应或超敏反应。

当服用环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松龙时，毒性作用发生率没有增加。 减少骨髓造血的药物，增加骨髓抑制的风险。

过量

在人类的临床研究中没有过量的病例。 然而，单剂量大于500 mg / m2尚未研究。

管理路线

IV。

预防措施

只有在有这种治疗经验的肿瘤学家或血液学家的密切监督下，才能在医院输液，而且应该有一切准备好充分复苏。 关于发生低血压的危险，建议在整个输液时间前后12小时取消抗高血压药物。 必须严格遵守输注方案，不允许静脉注射或推注给药。

为了防止在每次手术前30至60分钟发展“细胞因子释放综合征”，需要进行预处理：镇痛/解热（例如对乙酰氨基酚）和抗组胺药（苯海拉明等）治疗，并且具有增加的过敏反应的风险，皮质类固醇。 可以通过降低给药速率来消除轻度或中度表达的反应，其可以在症状消失后再次增加。 在大多数情况下，患有不良反应的患者不会危及生命，利妥昔单抗治疗的过程完全完成。

肿瘤溶解综合征。 在接受利妥昔单抗的患者中观察到与该综合征发展有关的致命结果的个别病例。 患有大量循环恶性淋巴细胞（≥25000个细胞/ mm2）或高肿瘤负荷的患者发生该综合征的风险较高。 患有肿瘤溶解综合征风险的患者应提供预防措施（密切监测，适当的实验室监测，包括监测肾功能和电解质平衡，发展快速肿瘤裂解症状 - 适当药物，矫正电解质紊乱，透析）。 在完全缓解症状的数量有限的病例中，继续使用利妥昔单抗治疗与预防快速肿瘤溶解综合征相结合。

在直径大于10厘米或循环恶性细胞数≥25000细胞/毫米3的患者中，应注意（首先介绍 - 输注较低，仔细观察），因为发生严重不良反应发生率增加。 由于“细胞因子释放综合征”的高风险，可以在仔细观察的条件下，仅在其他治疗方法无效的情况下，任命具有肺功能不全和肿瘤肺部浸润的残疾适应症患者。 随着“细胞因子释放综合征”的发展，应立即停止输液，开始进行强化症状治疗。

对于中性白细胞减少症患者（每1μl少于1500个细胞）和血小板减少症（每1μl少于75,000个细胞）; 在此过程中，需要定期监测外周血的细胞组成。

免疫。 在利妥昔单抗治疗后，没有评估任何疫苗，特别是活病毒疫苗免疫的安全性。 对任何疫苗给予初级或者体内的体液应答的能力也没有被研究。