使用说明：Stelara

剂量形式：皮下给药溶液

活性物质： Ustekinumabum

ATX

L04AC05 Ustekinumab

药理组：

牛皮癣治疗，白介素抑制剂[免疫抑制剂]

鼻科分类（ICD-10）

L40银屑病：慢性斑块银屑病弥漫性; 广泛性牛皮癣 牛皮癣的头皮; 毛皮部分皮肤; 牛皮癣的一般形式; 银屑病性皮炎; 牛皮癣与红皮病并发; 禁用牛皮癣; 孤立性银屑病斑块 Eksfolliativny牛皮癣 牛皮癣红皮病; 牛皮癣与湿疹; 银屑病过度角化病; 反向银屑病 牛皮癣ekzemopodobnye; 皮肤病银屑病 牛皮癣生殖器 牛皮癣病变带毛皮的皮肤区域; 红皮病性牛皮癣; 头皮慢性牛皮癣; 慢性牛皮癣 普通牛皮癣 难治性牛皮癣; 科贝纳现象 银屑病

组成

皮下给药溶液1 ml

活性物质：Ustekinumab 90 mg

辅助物质：蔗糖 - 76毫克; L-组氨酸（包括L-组氨酸盐酸盐一水合物） - 1mg; 聚山梨醇酯80 - 0.04 mg; 注射用水 - 高达1毫升

剂型说明

瓶中SC引入的解决方案：乳白色溶液由无色至浅黄色。 该溶液可以含有单一透明蛋白质颗粒。

注射器中SC引入的解决方案：从无色到浅黄色的透明或微乳白色溶液。 该溶液可以含有单一透明蛋白质颗粒。

药理作用

作用方式 - 免疫抑制。

药效学

行动机制 Ustekinumab是由重组细胞系产生并进行多步纯化，包括灭活和除去病毒颗粒的分子量约为148600Da的IgG1k类完全人单克隆抗体。 Ustekinumab对人IL-12和IL-23的p40亚基具有高亲和力和特异性。 该药物阻断IL-12和IL-23的生物学活性，阻止它们与免疫细胞表面表达的IL-12R-β1受体结合。 Ustekinumab不能与已经与IL-12R-β1受体相关的IL-12和IL-23结合。 因此，药物不太可能影响携带这些受体的细胞的补体或抗体依赖性细胞毒性。

IL-12和IL-23是由活化的抗原呈递细胞特别是巨噬细胞和树突细胞分泌的异二聚体细胞因子。 IL-12和IL-23参与免疫应答，促进NK细胞（天然杀伤）的活化以及CD4 + -T细胞的分化和活化。 然而，在与免疫系统功能受损（如牛皮癣）相关的疾病中，IL-12和IL-23的调节可能会受到干扰。 Ustekinumab阻止IL-12和IL-23对免疫细胞的激活的影响，特别是由这些细胞因子引起的细胞因子的信号传导和分泌。 因此，据信ustekinumab中断信号转导和细胞因子分泌的级联，其在银屑病的发展中起关键作用。

使用Stelara®导致银屑病组织学表现显着减弱，包括表皮细胞的增生和增殖。 这些数据与临床疗效一致。 Ustekinumab对血液中循环免疫细胞，包括记忆细胞和非活化T细胞的比例以及血液中细胞因子的浓度无显着影响。

最初和治疗2周后，从银屑病皮肤病变活检标本中分离的mRNA（基质RNA）的分析显示，使用Stelara®导致编码其分子靶标IL-12和IL- 23，以及编码炎性细胞因子和趋化因子 - 单核细胞趋化因子（MCP）-1，肿瘤坏死因子（TNF）-α，干扰素-γ诱导蛋白（IP）-10和IL-8的基因。 这些数据与治疗的显着临床疗效一致。

临床效果（银屑病面积和严重程度的评估规模的改善PASI - 银屑病面积和严重程度的指标）看起来取决于乌司他丁在血浆中的浓度。 PASI患者血浆乌司他滨浓度平均值高于临床效果较差的患者。 一般来说，PASI改善率为75％的患者随着血浆中乌司他丁的浓度增加而增加。

药代动力学

吸。 单次给予健康志愿者的90mg乌斯卡单抗后，血浆中的平均Tmax为8.5天。 在银屑病患者中，45或90mg药物的剂量值与健康志愿者相当。

单次给药牛皮癣后乌司他丁的绝对生物利用度为57.2％。

分配。 单次IV注射牛皮癣患者终末消除期后乌斯卡单抗的平均值为57〜83 ml / kg。

代谢。 乌斯卡单抗的代谢途径是未知的。

排泄。 在单次静脉注射牛皮癣患者后，乌斯卡单抗的全身清除率平均值范围为1.99至2.34 ml /天/ kg。

乌司他啶在牛皮癣患者中的平均T1 / 2约为3周，在不同研究中为15〜32天。

线性。 在0.09至4.5mg / kg范围内的单一IV剂量后，以及单剂量剂量范围为24至最高时，银屑病患者的全身暴露银屑病患者（Cmax和AUC）与施用剂量成比例地增加240毫克。

单次或反复重复给药后，血浆中乌斯卡单抗浓度随时间的变化基本可预测。 第28周，血浆中的茜素单抗达到了拟议的治疗方案（第一次应用后4周，然后每12周进行一次）。 平均来说，对于剂量为45mg，药物的Css为0.21-0.26μg/ ml，对于90mg剂量为0.47-0.49μg/ ml。 在持续12周的治疗期间，未观察到血清中药物的累积。

患者体重对药物的药代动力学的影响。 血浆中药物的浓度取决于患者的体重。 当在体重超过100公斤的患者中给予相同剂量（45或90毫克）时，血浆中乌司他丁的平均浓度低于体重小于100公斤的患者。 然而，使用90mg药物的体重超过100kg的患者血浆中ustekinumab的平均Cmin与体重小于100kg的患者组相比，给予45mg药物。

人群药代动力学分析。 表观清除率和Vd分别为0.465 l / h和15.7 l。 药物的T1 / 2约为3周。 性别，年龄和属于某一特定种族并不影响猕猴素的明显清除。 药物的清晰度受到患者体重的影响，而在体重较大的患者中，表观清除率较大。 体重超过100公斤的患者的平均清除率比体重较低的患者高出约55％。 体重超过100公斤的患者的Vd比体重较低的患者高出约37％。

在分析过程中，研究了现有疾病（糖尿病或过去，动脉高血压，高脂血症）对药物药代动力学的影响。 糖尿病患者的清除率平均比健康人高出29％。

关于药物在肾脏或肝功能不全患者中的药代动力学数据不能。

65岁以上患者的群体药代动力学分析未显示年龄对视在清晰度和Vd的影响。

酒精和烟草的使用不影响乌斯卡单抗的药代动力学。

指示药物Stelara

治疗18岁以上患有中度或重度斑块性银屑病的患者。

禁忌

对ustekinumab或药物的任何辅助物质的严重超敏反应;

急性期严重感染性疾病，包括 结核病（见“特殊说明”）;

恶性肿瘤（见“特殊说明”）;

儿童年龄（18岁以下）;

妊娠和哺乳期（见“妊娠和哺乳期的应用”）。

谨慎：病毒，真菌或细菌性质的慢性或复发性寄生虫和传染病; 恶心肿瘤; 老年人

适用于怀孕和哺乳

在药物研究期间，向动物施用了推荐的人类临床剂量的45倍的剂量，并且没有检测到致畸性，先天性异常或发育缺陷。 然而，动物研究的结果并不总是适用于人类。

妊娠期孕妇使用ustekinumab是否会对胎儿造成不良影响或影响生殖功能。 没有对怀孕妇女进行充分和严格控制的研究。

建议避免在怀孕期间使用该药物，并在用药物治疗期间和用药后15周内使用有效的避孕方法。

猴子研究表明，乌斯布单抗在母乳中排泄。 不知道在暴露于新生儿之后药物是否被系统吸收。 由于许多药物和免疫球蛋白在哺乳期妇女的母乳中排泄，由于Stelara®可能引起婴儿不良反应，因此应决定在服用药物期间停止母乳喂养，或者用ustekinumab取消治疗。

副作用

用Stelara®治疗最严重的副作用是恶性肿瘤和严重感染。

在银屑病药物使用的受控和不受控制的临床试验中，最常见的不良事件（> 10％）是鼻咽炎和上呼吸道感染。 大多数这些现象是温和的，不需要停止治疗。

根据发生频率，药物的副作用相对于每个器官系统系统化，使用以下分类：常常（≥1/ 10）; 经常（≥1/ 100，<1/10）; 不频繁（≥1/ 1000，<1/100）; 很少（≥1/ 10000，<1/1000）; 很少（<1/10000），包括孤立病例。

感染：经常 - 上呼吸道感染，鼻咽炎; 通常 - 上呼吸道病毒感染，皮下脂肪炎症; 不经常 - 带状疱疹。

在银屑病患者的对照试验中，感染的发生率，包括 使用Stelara®和安慰剂的严重感染是相同的（感染发生率分别为1.39和1.21例，每人/年治疗，严重感染的频率分别为0.01（5/407）和0.02（3 / 177）每人/年的治疗）。

在受控和不受控制的临床试验中，Stelara®的感染发生率为每人每年治疗1.24（24/2251）。 严重感染的病例包括皮下脂肪炎，憩室炎，骨髓炎，病毒感染，胃肠炎，肺炎和尿路感染。

从中枢神经系统一侧：经常头晕，头痛，抑郁。

呼吸系统的一部分：经常 - 喉咙痛，鼻塞，鼻塞。

从消化道：经常腹泻。

皮肤和皮下组织：经常发痒，荨麻疹。

肌肉骨骼系统：经常肌肉疼痛，背部疼痛。

注射部位的一般障碍和反应：经常疲劳，注射部位出现红斑; 很少 - 注射部位的反应（疼痛，肿胀，瘙痒，紧张，出血，出血，刺激）。

恶性肿瘤。 在银屑病患者的临床安慰剂对照试验中，接受utekinumab和安慰剂的患者的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的发生率分别为0.25（1/406）和0.57（1/177），分别为100人/ 年。 使用Stelara和安慰剂的黑色素瘤以外的癌症发病率分别为0.74（3/406）和1.13（2/176）/ 100人/年。

用Stelara®治疗的患者的恶性肿瘤的发生率与普通人群的肿瘤发生率相当。

大多数情况下，除非黑素瘤皮肤癌外，还观察到前列腺，肠，乳腺和原位黑素瘤的恶性肿瘤。 接受Stelara®的患者中非黑素瘤皮肤癌的发病率为每100人每年0.61（41/6770）。

超敏反应：在临床试验中，在不到2％的患者中观察到皮疹和荨麻疹。

免疫原性：约5％接受Stelara®的患者接受了乌斯卡单抗的抗体，通常其滴度低。 抗体的形成与注射部位反应的存在之间没有明确的相关性。 在存在ustekinumab的抗体的情况下，患者通常具有较低的药物功效，尽管抗体的存在不排除实现临床效果。

Stelara®上市后应用中显示出不良现象

免疫系统：经常 - 超敏反应（包括皮疹和荨麻疹）; 极度严重的超敏反应（包括过敏反应和血管性水肿）。

相互作用

尚未进行人类药物相互作用研究。

在体外对人肝细胞研究IL-12和IL-23对CYP450酶的影响。 研究表明，浓度为10ng / ml的IL-12和/或IL-23不影响酶CYP450（CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6或CYP3A4）。 所得结果并不意味着在制备Celar的同时服用CYP450酶代谢药物的患者需要进行剂量调整。

不要使用含有感染性疾病的弱化病原体的疫苗，伴随ustekinumab。

通过联合使用Stelara®和扑热息痛（对乙酰氨基酚），布洛芬，乙酰水杨酸，二甲双胍，阿托伐他汀，萘普生，左甲状腺素和氢氯噻嗪等药物，没有发现相互作用。

尚未评估将Stelara®与其他免疫抑制剂（甲氨蝶呤，环孢菌素）或生物制剂联合用于治疗牛皮癣的安全性和有效性。

给药和管理

18岁以上的患者。

推荐剂量为45 mg。 第二次注射在第一次应用后4周完成，然后每12周进行一次。

在体重超过100公斤的患者中，推荐使用90 mg的剂量。

如果治疗无效28周，建议考虑使用药物的权宜之计。

修正剂量。 每12周的药物临床疗效不足的患者，每12周应将剂量增加至90mg。 在这种给药方案无效的情况下，每8周应给予90mg的剂量。

治疗续期 根据拟议的方案恢复治疗 - 第一次应用后4周，然后每12周进行第二次注射 - 与第一次治疗一样有效。

用于老年患者（超过65岁）。 在临床试验中，没有检测到年龄对药物清除率或Vd的影响。 在药物研究期间，与年轻患者相比，65岁以上老年患者的药物的安全性和有效性没有差异。

用于儿童。 乌斯卡单抗在儿童中的安全性和疗效尚未研究。

应用于肾脏和肝功能不全。 没有进行肾脏或肝功能不全患者的药物研究。

药物管理说明

在服用药物前，请仔细检查注射器或小瓶的内容物。 该溶液可以是澄清的或从无色至浅黄色稍微乳白色，可能含有单一透明蛋白质颗粒。 如果颜色变化，浊度或固体颗粒的存在，则不能使用该溶液。 Ustekinumab不含防腐剂，因此注射器或小瓶中未使用的药物残留物不能使用。

制剂不应与其他注射液混合。 如果使用两次注射或45mg小瓶来施用90mg的剂量，则应连续注射两次。 第二次注射应在第一次注射后立即进行。 注射在不同的地区做。

不要动摇药物。 长时间的猛烈晃动可能会损害药物。 如果动摇，不要使用药物。

治疗开始时，Stelara®只能由医务人员进行注射，但将来如果医生认为可能，患者可以自己注射Stelara®，遵守所有必要的预防措施，并且必须遵守训练注射技术，其次是控制医生。

推荐的注射地点是大腿或腹部的上部（肚脐下方约5厘米）。 您也可以使用肩部区域。 避免注射到受牛皮癣影响的地区。

- 用于在小瓶中进行SC输注的溶液

彻底洗手，用防腐剂润湿的棉签处理注射部位。

用药物从瓶子上取下保护帽。 不要取下橡皮帽。 用蘸有防腐剂的棉签擦拭橡皮帽。 从注射器的针头上取下保护帽（注射器不包括在准备包装中）。 不要让针头与异物接触，不要接触针头。

将小瓶与药物放在平坦的表面上，将注射器的针头插入小瓶的橡胶帽。 用药物转动小瓶并将其插入注射器。

将小瓶的内容物插入注射器。 为了避免进入注射器的气泡，当在注射器中打药时，针的尖端应该始终处于液体中。

从小瓶中取出注射器。 用针头朝着远离您的方向握住注射器，并检查其中的气泡。 如果注射器中有气泡，请轻轻点击注射器壁，直到气泡向上移动。

将注射器压到活塞上以释放气泡。 不要放入注射器，不要让针头与异物接触。

在拇指和食指之间轻轻挤压注射区域的皮肤，将针头插入皮肤，并将注射器的柱塞缓慢下降到极限。

之后，释放皮肤，轻轻取出针头。 少量血液可以从注射部位释放，这是正常现象。 将涂抹有防腐剂的棉签涂抹于注射部位并保持几秒钟。 不要擦拭注射部位。 如有必要，请贴上帮助。

使用过的注射器必须按照当地对这种废物的销毁要求进行处理。 切勿重复使用针头。

- 用于在注射器中注射SC的溶液

从纸板包装中取出药物的注射器，将其从针头朝向自身。 确保注射器没有损坏。 彻底洗手，用防腐剂润湿的棉签处理注射部位。 从针上取下保护盖。 在注射器中可能有一个气泡，这是允许的，你不应该去除它。 在针的末端可能有液滴，这也是允许的。

在注射部位确定之前，切勿取下保护盖。 不要让针与异物接触。

在拇指和食指之间轻轻挤压注射区域的皮肤，将针头插入皮肤，并将注射器的柱塞缓慢下降到极限。

之后，释放皮肤，轻轻取出针头。 手指从活塞中取出后，针头会自动消失在注射器体内。

将涂抹有防腐剂的棉签涂抹于注射部位并保持几秒钟。 不要擦拭注射部位。 如有必要，请贴上帮助。

使用过的注射器必须按照当地对这种废物的销毁要求进行处理。

过量

在临床试验期间，一旦IV患者接受高达4.5mg / kg的剂量，而没有发展剂量限制性毒性。

治疗：如果服用过量，建议监护患者的状况，以确定副作用的体征和症状，并在发展时立即开始适当的对症治疗。

特别说明

感染。 Ustekinumab是选择性免疫抑制剂，并且可能增加潜在感染的感染风险和感染的再活化。

在临床研究中，使用药物Stelara®在患者中存在严重的细菌，真菌和病毒感染。 Ustekinumab不应用于患有临床相关性，主动感染的患者。 在慢性感染患者使用药物时，应注意使用药物或在麻醉药物中存在复发性感染。

开始服用药物前，应对患者进行结核病检测。 不要在活动性结核病患者中使用ustekinumab。 在存在潜伏或活动性结核病（包括麻醉）的情况下，有必要在使用药物Stelara®之前开始治疗。 此外，有必要开始治疗结核病患者，因为他们以前治疗没有足够的效果。 在用皮质激素治疗期间，我们应该仔细监测患者，以确定活动性结核病的体征和症状。

如果出现体征和症状表明感染，应警告患者需要看医生。 随着严重感染的发展，Stelara®应停药，患者必须在医务人员的监督之下。 治疗感染后不要使用ustekinumab。

恶性肿瘤。 药物Stelara®是一种选择性免疫抑制剂。 免疫抑制剂可增加发生恶性肿瘤的风险。 在临床研究中接受乌司他丁的一些患者中，观察到恶性肿瘤（皮肤和非皮肤形式）。

超敏反应。 在Stelar®的上市后应用中，已知有严重超敏反应的病例，包括血管性水肿和过敏反应。 随着过敏性和其他严重超敏反应的发展，应立即停止使用ustekinumab并对其进行适当的治疗。

接种。 在使用Stelara®治疗期间，不推荐含有感染性（病毒或细菌）疾病的弱化病原体的疫苗。 疫苗接种前15周（服用最后一剂Stelara®）后和接种后2周内不推荐使用该药物。

在接受Stelara®制剂的患者中使用活疫苗的继发感染数据不存在。 使用活疫苗时，应注意接受Stelara®患者的家人免疫。

与ustekinumab一起，可以使用含有灭活微生物的疫苗。

伴随免疫抑制治疗。 Stelara®与免疫抑制药物和光疗相结合的安全性和疗效尚未得到研究。 在考虑同时使用其他免疫抑制剂和utekinumab的可能性时，以及在从另一种抗牛皮癣生物制剂治疗过渡到ustekinumab治疗期间应谨慎行事。

免疫治疗。 Stelara®对接受过敏性疾病免疫治疗的患者的安全性和疗效尚未确定。 在接受或接受过敏性疾病，特别是过敏性疾病的免疫治疗的患者中，应谨慎行事。

一般。 用于注射器中SC注射的溶液 - 针头的保护帽在其组成中含有天然橡胶（胶乳衍生物），并且在乳胶超敏性的情况下可能引起过敏反应。

影响驾驶汽车或执行需要增加身体和精神反应速度的工作的能力。 尚未进行研究。

发行表格

用于皮下给药的溶液，90mg / ml。

在带有UltraSafePassive®设备的硼硅酸盐玻璃注射器（I型）中的0.5或1ml。 一个注射器在一包纸板。

在一瓶硼硅酸盐玻璃（I型）中为0.5或1ml，容量为2ml，用橡胶塞塞塞，用铝盖卷曲，并装有翻盖。 1ôë。 在一堆纸板上

每个注射器或小瓶含有45mg（45mg / 0.5ml）或90mg（90mg / 1ml）的乌司他啶。

生产厂家

注册证持有人和接受索赔的组织：强生公司，俄罗斯。

用于瓶装管理的解决方案

制造商，初级和二级包装，其发布质量控制：Silag AG，Hochstrasse 201，Schaffhausen CN-8205，瑞士。

用于注射器中SC注射的解决方案

制造商：Silag AG，Hochstraße201，Schaffhausen CN-8205，Switzerland或Baxter Pharmaceutical Solutions LLS，927 C Curry Pike Bloomington，IN 47403，USA。

主要和次要包装，发出质量控制：Silag AG，瑞士。

药房供应条件

处方。

药物的储存条件Stelara

在原包装中，防止光照，温度2-8℃（不要冻结，不要摇动）。

放在儿童接触不到的地方。

Stelara药物的保质期

皮下给药溶液45 mg / 0.5 ml - 2年。

皮下给药90 mg / ml - 2年的溶液。

在包装上打印有效期后不要使用。