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说明

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使用说明:Nplate

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剂型:用于制备皮下给药溶液的粉剂

活性物质: Romiplostimum

ATX

B02BX04 Romiplostim

药理组:

抗血栓形成手段[凝血剂(包括凝血因子),止血剂]

鼻科分类(ICD-10)

D69.3特发性血小板减少性紫癜:维尔霍夫病; 特发性自身免疫性血小板减少症 成人特发性血小板减少性紫癜; 成人特发性血小板减少性紫癜; 免疫特发性血小板减少性紫癜; 免疫血小板减少症 血小板减少性紫癜患者出血; 伊文思综合征 血小板减少性紫癜; 免疫原性血小板减少症 慢性特发性血小板减少性紫癜; 基本血小板减少症 妊娠期自身免疫性血小板减少性紫癜 输血后紫癜

成分和释放形式

粉剂用于皮下注射注射液的制备1 fl。

Romiplostim 250 mcg; 500μg

辅助物质:甘露醇(E421); 蔗糖; L-组氨酸 聚山梨酸酯20; 盐酸(用于pH调节)

在具有弹性塞子,铝盖和易碎聚丙烯盖的玻璃小瓶中; 在平板电池组1瓶中; 在一包纸板1包。

剂型说明

白色冻干

重建药物:清澈无色的液体,几乎不含夹杂物。

特性

Romiplostim通过使用大肠杆菌(E.coli)的重组DNA技术产生。

药理作用

作用方式 - 刺激血小板生成。

药效学

Romiplostim是通过结合血小板生成素(TPO)受体(也称为cMpl)并诱导血小板形成增加参与信号传导和激活细胞内转录的Fc-肽基化蛋白(肽抗体)。 肽抗体分子由人IgG1免疫球蛋白的Fc片段组成,其中每个单链亚基通过C-末端的共价键连接到含有2个TPO受体结合片段的肽链。

罗米洛斯的氨基酸序列与内源性TPO的氨基酸序列不同源。 在临床前和临床研究中,对Romiplostim的抗体与内源性TPO没有交叉反应。

临床疗效

评价了Romiplostima的疗效和安全性,治疗时间长达3年。 在临床试验中,用Romiplostim治疗导致血小板数量随剂量依赖性增加。 相对于血小板数目达到最大效果的时间约为10-14天,不依赖于剂量。 在ITP患者中以1〜10μg/ kg的剂量单次给予Romiplostim后,血小板计数的峰值为2-3周的初始血小板计数的1.3-14.9倍。 所有患者的治疗反应不同。 在大多数患有ITP的患者中,Romiplostim在6周内以1〜3μg/ kg的剂量范围接受血小板计数,在50〜450109 / L之间变化。在临床研究中接受Romiplot的271例ITP患者中, 55岁(20%)为65岁以上,27岁(10%)为75岁以上。 在安慰剂对照研究中,确定了老年和青少年患者的安全性和功效差异。

基础安慰剂对照研究的结果

在参加研究并代表ITP患者组的全部范围的ITP成年患者中,两项安慰剂对照双盲研究评估了Romiplostim的安全性和有效性,该研究至少接受了一门疗程。 这两项研究都是以类似的设计进行的。 患者(18岁以上)以2:1的比例随机分配,分别接受罗非司亭1μg/ kg或安慰剂的起始剂量。 24周,每周进行一次注射。 调整剂量以维持血小板数(50〜200109 / l)。 在两项研究中,功效是通过实现血小板数量持续增加的患者数量的增加来确定的。 脾切除患者平均每周剂量为3μg/ kg,脾脏保留患者为2μg/ kg。 在这两项研究中,接受罗米膦星的患者比例显着较高,与接受安慰剂的患者相比,血小板数量增加呈持续反应。 在安慰剂对照研究中,在罗非洛星的头4周后,在6个月的治疗期间,50-70%的患者血小板计数维持在≥50109 / L。 在安慰剂组6个月治疗期间,仅有0-7%的患者被认为血小板数量增加。 在这两项研究中,已经按照既定方案接受ITP治疗的患者在整个研究期间继续使用这些药物(皮质类固醇,达那唑和/或硫唑嘌呤)。 研究开始时,21例保留脾脏和18例脾切除患者接受治疗ITP(主要为皮质类固醇)治疗。 在所有患者(100%)接受Romiplostim脾切除术后,有可能减少皮质激素的剂量超过25%,甚至可以取消治疗结束时ITP治疗的标准治疗,而17%的患者接受安慰剂 在接受Romiplostim的73%保存脾脏的患者中,可以减少25%以上的剂量,甚至取消治疗结束时ITP治疗的标准疗法,而接受安慰剂的患者为50%。

出血病例

在ITP治疗的整个临床程序中,出血和血小板数量之间存在反比关系。 血小板水平<30109 / L出现临床上明显的出血病例(≥3度)。血小板水平<50109 / l时出血≥2度。 在接受Enplet或安慰剂的患者中,所有观察到的出血病例之间无统计学差异。

在两项安慰剂对照试验中,9名患者出现了出血,认为是严重的(5 [6.0%] Romiplostim,4 [9.8%]安慰剂,相对危险[Romiplostim /安慰剂] = 0.59,95%置信区间= [0 ,15; 2,31])。 15%的接受罗非吡啶联合治疗的患者和34%接受安慰剂的患者(相对危险度[Romiplotim /安慰剂] = 0.35; 95%置信区间= [0.14; 0.85])患者出现2级以上出血。

药代动力学

Romiplostim的药代动力学基于靶向介导的药物分布,这可能是由于位于血小板和其他血小板细胞如巨核细胞表面的血小板生成素(TPO)的受体。

抽吸

在SC给药后,在7-50小时(平均14小时后)观察到特发性(免疫)血小板减少性紫癜(ITP)患者血浆中3〜15μg/ kg的Rommoplasm Cmax。 血浆中药物的浓度在不同的患者中变化,与规定的剂量无关。 血浆中Romiplostima的浓度大概可以反映血小板的数量。

分配

IV注射后健康志愿者Romiplostima的分布量从122个下降到非线性水平; 对于IV剂量为0.3,78.8至48.2ml / kg; 分别为1.0和10μg/ kg。 分布体积的这种非线性降低对应于目标介导的Romiplostim(巨核细胞和血小板的受体)的结合,其可以在较高剂量下饱和。

排泄

ITP患者的T1 / 2 Romiplostima在1至34天(平均3.5天)之间变化。 从血浆中去除血清中的Romiplostima部分依赖于TPO受体在血小板上的表达。 作为所接受剂量的结果,在具有高数量血小板的患者中,检测到低血浆浓度,反之亦然。 在涉及ITP患者的另一项研究中,每周施用罗非鱼片(3μg/ kg)6周后未观察到累积。

特殊病人群体

没有研究Romiplostima在肾功能不全和肝功能不全患者中的药代动力学。 据推测,Romiplostima的药代动力学在临床意义上不依赖于年龄,体重和性别。

Nplate的适应症

脾脏切除术后其他类型治疗(如GCS,免疫球蛋白)的成人患者的慢性特发性(免疫性)血小板减少性紫癜。

治疗师可以作为脾脏切除术禁忌症患者的二线治疗。

禁忌症

对活性物质,任何赋形剂或大肠杆菌蛋白质的超敏反应。

适用于怀孕和哺乳期

怀孕期间使用Romiplostima的临床资料不存在。 在动物实验中,尤其注意到胎盘胎盘通过和大鼠胎儿血小板数量增加。 对人类的潜在风险是未知数。

除绝对必要之外,不应该在怀孕期间使用罗非鱼。

没有关于Romiplostim渗入母乳的数据。 然而,这是可能的,并且不能排除婴儿的风险。

考虑到母乳喂养对母亲的益处以及对母亲的Romiplostim治疗的益处,应采取继续/停止母乳喂养或继续/停止治疗的决定。

副作用

根据对4例控制和5例无控制临床试验中接受Romiplast的所有成人ITP患者的数据分析,罗非洛司组患者不良反应的病例总数为91.5%(248/271)。 罗非洛星在这些研究中的平均接触时间为50周。 根据研究人员,下表中列出的不良反应与正在施用的治疗有关,并且以> 1%的病例(n = 271)观察到。 发生频率定义如下:经常(≥1/ 10)和经常(≥1/ 100- <1/10)。 根据医疗法规词典(MedDRA),每类器官系统发生率降低的顺序呈现不良反应。

器官系统类常常经常
部分血液和淋巴系统骨髓变化*血小板减少*
从心灵的一边失眠
从神经系统头痛头晕感觉异常偏头痛
船只高血压
在呼吸系统的一部分,胸部和纵隔的器官肺栓塞
从胃肠道恶心腹泻腹痛消化不良便秘
从皮肤和皮下组织瘙痒瘙痒疹
肌肉骨骼系统和结缔组织关节痛肌痛疼痛在四肢肌肉痉挛背痛在骨头疼痛
整个身体部分和当地的反应可靠性注射部位发红度注射部位疼痛外周水肿流感样综合征疼痛

腹痛

发热

寒战

注射部位血肿

在注射部位密封

受伤,中毒和手术并发症损伤

*请参阅特别说明

此外,下列不良反应也由调查医师与正在施用的治疗相关联。

血小板增多症

根据对4例控制和5例非对照临床试验中接受Romiplost的所有成人ITP患者的资料分析,记录3例血小板增多症,n = 271例。 由于血小板计数增加,所有三名患者均无临床后果。

停药后血小板减少症

根据对4例受控和5例无控制临床试验中接受Romiplost治疗的所有ITP患者的资料进行分析,记录治疗停止后4例血小板减少症,n = 271。

骨髓中网状蛋白浓度增加

在临床试验中,由于网状蛋白沉积在骨髓中,271例患者中有4例中断了罗非洛星的治疗。 在6例患者中,骨髓活检检测到网状蛋白。

免疫原性

在临床研究中,确定了罗非洛星的抗体。

在ITP临床试验中,在537例成年患者中分别使用罗非司他和TPO的抗体,只有2项研究(0.4%)为中和罗非罗毕林抗体阳性。 两项研究均给药后4个月中和Romiplostoma抗体的阴性结果。 之前存在的罗非鱼和TPO的抗体水平分别为8.0和5.0%。

像所有治疗性蛋白质一样,罗米罗星具有潜在的免疫原性。 如果怀疑中和抗体的形成,您应该联系俄罗斯联邦公司的官方代表分析抗体。

自发报告的不需要的反应(临床研究中没有报道)

不能估计自发报告的不良反应频率(频率未知)。 自发报告的不良反应包括血管系统紊乱:红斑性疼痛。

相互作用

没有研究与其他药物的相互作用。

Romiplostim与伴随血浆蛋白结合时产生的伴随摄取制剂的可能相互作用是未知的。

在临床试验中,用于治疗ITP与Romiplostim组合的药物包括SCS,达那唑和/或硫唑嘌呤,静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和抗-D免疫球蛋白。 为了防止血小板数量超过推荐范围,有必要同时使用其他药物来控制血小板数量与其他药物治疗ITP。

使用GCS,达那唑和硫唑嘌呤可以减少或停用,同时使用这些药物与罗非洛林。 必须通过减少或消除其他药物治疗ITP来控制血小板的数量,以防止血小板数量降低到推荐水平以下。

给药和管理

治疗应在具有治疗血液病患者经验的医生的监督下进行。

治疗师应每周一次,皮下注射。

Romiplostima的初始剂量为实际体重1μg/ kg。

剂量计算:

初始或随后的每周剂量体重*以kg×剂量(μg/ kg)=单位剂量的患者,单位为μg

给药量 - 以μg×1ml /500μg为单位的剂量=以ml为单位的给药量

示例:体重为75公斤的患者被规定为1微克/公斤的Romiplostim。

个体患者剂量= 75kg×1μg=75μg。

因此,注射药物Enplet的溶液量为75μg×1ml /500μg= 0.15ml

*在开始治疗时计算罗米洛培定的剂量时,计算应始终以体重为基础。 随后随后的剂量校正应完全基于血小板数量的变化,并将剂量增加1μg(见下表)。

剂量选择

每周剂量应以1μg/ kg体重增加,直到患者的血小板计数达到≥50109 / L。血小板数量应每周进行一次评估,直至达到稳定量(≥50109 / L,至少4周无剂量调整)。 未来,应每月对血小板数进行评估。 不得超过每周最大剂量10 mcg / kg。

剂量应调整如下:

血小板数

(×109 / L)剂量校正

<50每周剂量增加1 mcg / kg

> 200

连续2周将每周剂量减少1 mcg / kg

> 400不要开药,每周继续评估血小板数。

血小板计数减少至<200109 / L后,每周剂量继续治疗减少1μg/ kg

如果对治疗的反应失败或者如果用推荐剂量的Romiplotome治疗不能维持稳定的血小板数量,则有必要确定失败的原因。

停药治疗

如果血小板计数不增加到足以防止4周罗非罗毕以10μg/ kg的最大剂量出现临床显着出血的水平,则应停用罗非洛星治疗。 对患者进行定期临床检查是必要的,在个人基础上,医生必须决定继续治疗。 戒断治疗后,血小板减少症复发是可能的。

应用方式

粉末稀释后,应注射注射液。 注射体积可以非常小。 使用注射器0.01毫升。

高龄(≥65岁)

一般来说,年龄在65岁以上65岁以下的患者组的疗效和安全性无差异。 尽管根据这些数据不需要老年患者的剂量调整,但在治疗时必须小心。 这是由于目前少数老年患者参与了临床试验。

儿童和青少年(<18岁)

由于安全性和有效性数据不足,该药不推荐用于18岁以下的儿童。 在这个组中,缺乏数据不允许我们制定给药建议。

肝肾功能不全

在这组患者中没有受到控制的临床试验。 在这些患者中应注意使用Enplet。

制备溶液

该产品是无菌制剂,不含防腐剂或稳定剂,并且在制备溶液后立即使用。 治疗师应按照适当的无菌规则种植。

用于制备s / c注射液的粉末的250mcg包膜应在0.72ml无菌注射用水中稀释至0.5ml体积。 每个小瓶含有足够量的Romiplostim以确保浓度为250μg/ 0.5ml的溶液。

500微克,用于制备用于给药的溶液的粉末,应稀释在1.2ml无菌注射用水中,以获得1ml的体积。 每个小瓶含有足够量的Romiplostim以确保浓度为500μg/ ml的溶液。

不要使用氯化钠或抑菌水稀释药物。

注射用水应注入小瓶。 瓶子可以轻轻转动以溶解内容物。 瓶子不应与其内容物摇晃或剧烈混合。 通常药物Enplet的溶解时间不到2分钟。 成品溶液应澄清无色。 使用前,您应该目视检查是否有异物和溶液的颜色。 请勿使用含有外来颗粒的有色溶液或溶液。

未使用的产品或废物必须按照要求进行处理。

在没有关于药物相容性的研究的情况下,除了上述以外,该制剂不应用其他溶剂稀释。

过量

在接受单次剂量1000μg/ kg或猴子的大鼠中,在以500μg/ kg的剂量(分别超过10μg/ kg-100或50次的最大临床剂量)重复施用Romiplostim之后,没有不期望的观察反应。

在过量的情况下,血小板的数量可能增加并导致血栓栓塞并发症。 如果血小板数量迅速增加,应停止服用药物,然后仔细监测血小板水平。 只有根据给药方法和剂量的建议,才能更新药物。

特别说明

以下特殊说明和注意事项是基于受体刺激剂对TPO的药理作用的观察或发生的事件。

戒断后复发性血小板减少症和出血

消除罗非鱼后,复发性血小板减少症是可能的。 如果在抗凝血剂或抗血小板药物的背景下消除romiplostime,则出血风险增加。 应密切监测患者及时检测血小板数量的减少,并在消除Romiplostima后防止出血。 当用Romiplotomy停止治疗时,建议根据目前的治疗指南重新启动ITP的治疗。 另外的医疗目的可能包括取消抗凝剂和/或抗凝血剂或血栓栓塞的输血。

增加骨髓中的网状蛋白

骨髓中网状蛋白浓度的增加被认为是刺激TPO受体的结果,这导致骨髓中巨核细胞数量的增加,这可能有助于释放细胞因子。 通过外周血细胞的形态学变化可以怀疑网状蛋白浓度的增加,并通过骨髓活检测定。 因此,在使用Romiplotome治疗前和治疗期间,建议建议对外周血涂片进行研究并计算血细胞数。 在病人的功效丧失或外周血涂片病理检测的情况下,有必要取消对患者的体格检查,进行身体检查,并考虑对网状细胞染色进行骨髓活检的问题。

如果可能,活检结果应与以前的结果进行比较。 如果疗效持续,并且在外周血涂片中观察到病理,医师应进行适当的临床评估,包括进行骨髓活检的决定。 还需要确定罗非鱼的风险/收益比,并重新评估为ITP开出替代疗法的可能性。

血栓/血栓栓塞并发症

超过标准血小板的数量是血栓形成/血栓栓塞并发症发展的理论危险因素。 在临床试验中观察到的血栓形成/血栓栓塞并发症的数量与罗哌洛芬和安慰剂相同,并没有确定这些并发症与血小板数量增加之间的关系。 遵循剂量调整指南。

造血系统或骨髓增生异常综合征(MPS)的现有恶性疾病的进展

TPO受体刺激剂是导致造血祖细胞,分化和血小板生成生长的生长因子。 TPO受体主要位于骨髓细胞表面。 存在TPO受体的兴奋剂可以刺激造血系统或MDS的现有恶性疾病进展的理论风险。

除临床试验外,不要使用罗非洛林治疗与MDS或ITP以外的任何其他原因相关的血小板减少症。 在与MDS相关的血小板减少症或ITP以外的任何其他原因的患者组中,Romiplostima的风险/益处关系未定义。 在对MDS Romiplasm患者进行治疗的非比较开放临床研究中,已经观察到进展为急性骨髓性白血病(OMJI)的病例,尽管这种病理学是MDS的预期结果,并且与romiplostym的关系尚未建立。 此外,在这项研究中,有一些爆发细胞暂时生长的情况。 原始细胞的瞬时增加是可逆的,并且在消除Romiplostim后消失。 这一事实并不能证实AML的进展,因为不可能区分白血病胚胎细胞和正常的胚细胞。

对罗非洛林治疗缺乏反应

如果对治疗的反应丢失,或者以推荐剂量不能维持稳定量的血小板治疗,则有必要确定造血因子,包括免疫原性和骨髓中网状蛋白浓度的增加。

Romiplostim对红细胞和白细胞的作用

在药物毒性(大鼠和猴子)的临床前研究中观察到血细胞中红色(减少)和白色(增加)数量的变化,但不是在ITP患者中。 应该确定是否应该在接受rhyplostimic治疗的患者中监测这些参数。

对驾驶汽车和处理机械的能力的影响

对驾驶汽车的能力和控制研究机制的影响尚未得到实施。

在临床试验期间,一些患者经历短暂的头晕发作,这可能会影响机械的驱动和控制能力。

存储条件的特殊说明

稀释后,稀释药物的化学和物理稳定性在25℃下保持24小时,在2-8℃,黑暗处和原包装中保持24小时。

从微生物的角度来看,药物应立即使用。 如果没有即时申请,使用前保留稀释药物的条款和条件仍然是消费者的责任。 稀释产品的保质期在25℃的温度下不得超过24小时,或在冰箱(温度为2-8℃)下不得超过24小时。 药物应储存在避光场所。

药房供应条件

处方。

Nplate的储存条件

在黑暗的地方,温度为2-8C(不要冻结)。 (密封包装)

放在儿童接触不到的地方。

Nplate的保质期

3年。

在包装上打印有效期后不要使用。

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