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说明

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使用说明:Indacaterol(Indacaterolum)

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化学名称: (R) - [2- [5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基] -1-羟乙基] -8-羟基喹啉-2(1H) - 酮

药物治疗组:

β-肾上腺素能激动剂

疾病分类(ICD-10)

J44其他慢性阻塞性肺疾病

过敏性支气管炎,支气管哮喘,哮喘性支气管炎,喘鸣性支气管炎,支气管炎是一种阻塞性支气管疾病,急性和慢性呼吸道疾病中的痰液短路,肺和支气管的炎性疾病中的咳嗽,可逆气流阻塞,可逆阻塞性气道疾病,阻塞性气道疾病支气管炎疾病,阻塞性肺疾病,阻塞性支气管炎,痉挛性支气管炎,慢性肺疾病,慢性非特异性肺疾病,慢性阻塞性肺疾病,慢性阻塞性支气管炎,慢性阻塞性肺疾病,

CAS Cade 312753-06-3

特性

支气管扩张剂(β2-肾上腺素能受体的选择性激动剂)。

药理

药理作用

药效学

选择性激动剂是茚达特罗β2肾上腺素受体延长作用(24小时内)单次给药后。 β2-肾上腺素能激动剂的药理作用,包括与刺激胞内腺苷酸环化酶相关的茚达特罗,所述腺苷酸环化酶催化ATP转化为环状3',5'-AMP(cAMP)。 增加的cAMP导致支气管的平滑肌的松弛。 茚达特罗几乎是完全激动剂β2-肾上腺素能受体; 对β2-肾上腺素能受体的刺激作用比β1-肾上腺素能受体强24倍,比β3-肾上腺素能受体强20倍。

吸入茚达特罗后具有快速和持久的支气管扩张作用。

Indacaterol在24小时内提供肺功能的持续显着改善(FEV 1增加FEV1)。 其特征在于快速发作(在吸入后5分钟内),与沙丁胺醇,短-β2肾上腺素受体激动剂的作用相当。 在吸入后2-4小时后观察到茚达特罗的最大效果。 接受茚达特罗1年的患者,对于药物的支气管扩张作用没有发生快速耐受。 当使用茚达特罗时,根据药物在整天(早晨或晚上)吸入的时间显示没有支气管扩张作用。

茚达特罗在中度至重度COPD患者中降低动态和静态过度充气(在自发性呼气结束时肺体积增加)。 在应用药物显示统计上显着增加的吸气能力和FEV1,呼吸困难,改善运动耐力。 还观察到COPD恶化的风险(增加到下一次恶化的时间增加)的显着减少,减少了对吸入的β2-肾上腺素能激动剂短效的需要,并改善了患者的生活质量(使用认证问卷调查圣乔治医院估计)。

药代动力学

吸收。 在单次或重复吸入茚达特罗后,平均T max血清为约15分钟。 系统性暴露indacaterol随着剂量增加而增加(范围从150至600mcg),并且是剂量依赖性的。 单次吸入后茚达特罗的绝对生物利用度 - 约43%。 全身暴露是药物在肺和肠中吸收的结果。 茚达特罗的血清浓度随着重复使用而增加。 Css在申请后12-15天内实现。 当茚达特罗每天吸入1次(剂量范围从75至600mg)达14天时,通过药物在第1天和第14天(或第15天)的暴露估计的茚达特罗(AUC0-24)为2.9至3.8。

分配。 之后,在茚达特罗的Vdn为2,361-2,557升,表明有显着的分布。 与血清蛋白和人血浆的通讯分别为94,1-95,3%和95,1-96,2%。

代谢。 当口服时,放射性标记的未修饰的茚达特罗茚达特罗是血清的主要成分,并且是与药物相关的总AUC 0-24的约1/3。 在血清中的代谢物中确定最大程度的茚达特罗羟基化衍生物。 接下来是indacaterol和羟基化茚达特罗的主要酚类O葡萄糖苷酸。 后来确定羟基化衍生物非对映体,N-葡糖苷酸茚达特罗和C和N-dezalkilirovannye产品。

UDP-GT(UGT1A1)是唯一的同位素代谢茚达特罗到酚类O葡萄糖醛酸苷。 茚达特罗羟基化主要通过同工酶CYP3A4。 还发现茚达特罗是膜转运蛋白分子P-gp的底物,但具有低亲和力。

消除。 在尿中排泄的不变的茚达特罗的量小于剂量的2%。 茚达特罗的肾清除率平均为0.46-1.21升/小时。 鉴于茚达特罗的血清清除率为18.8-23.3l / h,显然药物通过小肾排泄(约2-5%的全身清除率)。

当口服时,茚达特罗主要通过肠(90%的剂量)不变(54%的剂量)和羟基化的代谢物(剂量的23%)推断。

茚达特罗在血清中的浓度逐步降低,平均最终T1 / 2在45.5至126小时的范围内。 T1 / 2,基于重复使用茚达特罗后计算的积累范围为40至56小时,与设定时间平衡状态(12-15天)一致。

特殊病人组的药代动力学

年龄,性别和体重不影响茚达特罗在COPD患者的药代动力学。 种族对药代动力学参数茚达特罗的影响不大。 黑人在人中的经验是有限的。

肝功能异常。 茚达特罗的药代动力学(AUC,Cmax,蛋白结合)在轻度至中度肝损伤的患者中没有显着改变。 没有研究用于严重肝损伤的患者。

肾功能受损。 因为茚达特罗被肾脏排泄的程度很小,所以没有研究肾功能受损患者的药代动力学。

适应症

长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病患者的支气管阻塞。

禁忌症

对茚达特罗的超敏反应 怀孕和哺乳; 年龄18岁(有效性和安全性已建立)。

有限制

预防:患有潜在心血管疾病(冠心病,急性心肌梗死,心律失常,高血压),惊厥性疾病,甲状腺毒症,糖尿病; 先天性QT延长综合征患者; 接受两种药物的患者,延长间隔QT(抗心律失常类IA和III,三环和四环抗抑郁药,抗精神病药,大环内酯,抗真菌药,咪唑衍生物,一些抗组胺药,包括阿司咪唑,特非那定,ebastine),用于一般巴比妥麻醉的制剂,以及具有对β2-肾上腺素能激动剂的不充分反应史的患者。

怀孕和哺乳

怀孕期间茚达特罗的安全性尚未确定。 Indacaterol在怀孕期间是禁忌。

当应用茚达特罗动物(剂量等于人的治疗剂量)没有显示任何生殖毒性。 茚达特罗可以在怀孕期间使用,只要对母亲的预期益处超过胎儿的潜在风险。

与其他β2-肾上腺素能激动剂一样,茚达特罗可能由于溶瘤作用(对子宫平滑肌的松弛作用)而抑制出生过程。

不知道茚达特罗是否进入人体的母乳。 因为在动物中使用茚达特罗在母乳中排泄不能排除在人类母乳喂养期间对婴儿的不良影响。 如有必要,应停止使用喂养儿童母乳药物。

FDA对胎儿的分类影响

茚达特罗的副作用

在治疗剂量的茚达特罗的应用中,最常见的不良事件(AE):鼻咽炎,上呼吸道感染,咳嗽,头痛和肌肉痉挛。 大多数上述不良事件是轻度或中度严重性,这些不良事件的发生率随着继续使用而降低。

以下是不良事件,注意到在150和300mg剂量的茚达特罗的应用每天1次在COPD患者中。 不良反应根据发生的频率分布。 以下标准用于评估频率:非常常见(≥1/ 10); 通常(≥1/ 100,<1/10); 不常见(≥1/ 1000,<1/100); 稀有(≥1/ 10,000,<1/1000); 非常罕见(<1/10000),包括单独的报告。

感染和侵染:非常经常 - 鼻咽炎,上呼吸道感染; 经常 - 鼻窦炎。

免疫系统:很少 - 超敏反应。

有呼吸系统:经常 - 咳嗽,喉咙痛,喉咙刺激,流鼻涕; 很少 - 矛盾的支气管痉挛。

皮肤和皮下组织:经常 - 皮疹,瘙痒。

从肌肉骨骼系统:经常肌肉痉挛,骨骼疼痛; 很少 - 肌痛。

从神经系统:经常 - 头晕; 很少 - 感觉异常。

从CCC:经常性冠心病,心脏; 很少 - 心房颤动,心动过速。

从消化系统:经常口干。

代谢紊乱:常常 - 高血糖/新发糖尿病。

注射部位的一般性疾病和反应:常见 - 外周水肿,胸部疼痛(非心源性)。

当使用茚达特罗最大值(弃用)600mg的剂量每天1次时,安全性与吸入治疗剂量(150和300mg每天1次)没有显着差异。 其他不良事件是贫血和震颤。 此外,更常见的是鼻咽炎,肌肉痉挛,头痛和外周水肿。

在COPD患者中,推荐剂量的茚达特罗吸入没有临床上显着的β2-肾上腺素能药物的系统性影响。 平均心率不改变超过1 u。 / Min。 心动过速(在罕见病例中观察到的)频率显着延长QTc间期(男性≥450毫秒,女性> 470毫秒)和低钾血症与安慰剂相似。

血浆葡萄糖浓度的变化与安慰剂组相似。

在临床研究中,在吸入药物后15秒(在17-20%的病例中)注意到散发性咳嗽的发展持续约5秒。 吸入后咳嗽的发生轻微扰乱了患者,并且不需要停止药物治疗(咳嗽作为COPD的症状,只有6.6%的患者伴有使用药物的咳嗽)。 在吸入药物后立即观察到的咳嗽与支气管痉挛的发展,COPD恶化使COPD恶化和降低茚达特罗的有效性之间没有关系。

相互作用

β2-激动剂,长效

茚达特罗不应与其他β2肾上腺素受体激动剂长效或药物同时使用,包括长效β2激动剂。

药物延长QT间期

与其他β2-肾上腺素能激动剂一样,茚达特罗在治疗期间可能延长间期QT。 由于茚达特罗对QT间期长度的影响可能被其他药物加强,因此在接受MAO抑制剂,三环抗抑郁药或延长QT间期的其他药物的患者中应谨慎使用药物。 QT延长增加室性心律失常的风险。

拟交感神经药物

同时使用茚达特罗与拟交感神经药(单独和作为联合治疗的一部分)可能增加不良事件的风险。

kaliopenia

同时使用甲基黄嘌呤衍生物,皮质类固醇或利尿剂,钾,导致,可以放大可能的低钾血症引起激动剂β2-肾上腺素能受体。

阻断剂β2肾上腺素能受体

由于β2-肾上腺素能阻断剂可削弱或抑制激动剂β2-肾上腺素能受体作用的作用,因此茚达特罗不应与β2-肾上腺素能受体阻断剂(包括滴眼剂)同时使用。

如果需要,使用两类药物优选使用心脏选择性β1-肾上腺素能受体阻断剂,但是应谨慎使用。

在CYP3A4同工酶和膜转运蛋白P-gp水平的相互作用

研究了茚达特罗与CYP3A4和P-gp特异性抑制剂如酮康唑,红霉素,维拉帕米和利托那韦的相互作用。

同时使用维拉帕米茚达特罗导致AUC的1.4-2倍增加和Cmax的1.5倍增加。 当用红霉素施用茚达特罗时,AUC和Cmax的增加为1.4-1.6倍1.2倍。 联合治疗茚达特罗和酮康唑导致AUC和Cmax分别增加2倍和1.4倍。 由于药物相互作用引起的暴露的增加不会导致安全性分布的改变。 同时使用茚达特罗与利托那韦(CYP3A4和P-gp的抑制剂)的AUC增加了1.6-1.8倍,然而,C max保持不变。

当观察到应用茚达特罗药物与其他药物的相互作用。 体外研究表明茚达特罗在代谢水平上药物相互作用的可能性很小,或者在治疗剂量约定下可达到的全身暴露中膜转运蛋白水平的酶。

过量

症状:在以最大治疗剂量10倍的剂量单次应用茚达特罗后,注意到心率适度增加,血压升高和QTc延长。

过量的最可能的症状是心动过速,震颤,心悸,头痛,恶心,呕吐,嗜睡,室性心律失常,代谢性酸中毒,低钾血症和高血糖症(由全身性β2-肾上腺素模拟作用引起)。

治疗:显示支持和对症治疗。 在严重的情况下,患者需要住院治疗。 如果需要,可以使用心脏选择性β-肾上腺素受体阻断剂。 谨慎使用心脏选择性β-肾上腺素受体阻滞剂,只有在严格的医疗监督下,因为它们的使用可能引起支气管痉挛的发展。

行政管理

吸入。

注意事项

特殊患者组

在≥65岁的患者中,肝肾功能受损的患者不需要调整剂量。 茚达特罗在受损患者中的应用尚未进行研究,肝功能或肾功能严重。

超敏反应

在茚达特罗的背景下记录立即超敏反应。 如果有迹象表明过敏反应的发展(如呼吸困难或吞咽困难,舌头,嘴唇和面部肿胀,荨麻疹,皮疹),应该废除药物,并选择替代疗法。

支气管哮喘

由于缺乏关于长期使用茚达特罗的数据,支气管哮喘患者不宜在这些患者中使用。 使用激动剂β2-肾上腺素受体用于长效哮喘治疗可能与发生严重副作用的风险增加相关(作为对使用沙美特罗在哮喘患者中的多中心临床试验的结果获得的数据)。

矛盾的支气管痉挛

与任何其他吸入治疗一样,药物的使用可导致矛盾的支气管痉挛的发展,这代表对患者生命的威胁。 在矛盾的支气管痉挛的情况下,应立即停止治疗,并指定替代治疗。

潜在疾病的恶化

茚达特罗不应用于缓解急性支气管痉挛,即不用于紧急治疗。 在药物治疗背景下的COPD恶化的情况下,有必要重新评估患者的状况并检查该疾病的治疗方案。

对CCC的影响

在一些患者中,茚达特罗像其他β2-肾上腺素能激动剂一样,可以影响心血管(包括增加的心率,血压)。 在不良事件的情况下可能需要停止药物治疗。 此外,在心电图变化之后可以发生激动剂β2肾上腺素受体的应用:T波的扁平化,QT间期的延长和ST段的抑制(然而,这些变化的临床意义尚未确立)。

当在临床试验中使用茚达特罗时(推荐的治疗剂量),观察到与安慰剂相比显着延长的QT间期。

kaliopenia

在一些患者中,激动剂β2-肾上腺素能受体的应用可能经历显着的低钾血症,导致与CCC的不良事件的发展。 降低血清中钾的浓度通常是短暂的,不需要校正。 在重度COPD患者中,低钾血症可能因缺氧和伴随的治疗而加重,这反过来可能增加心律失常的可能性。

高血糖

吸入高剂量的β2-肾上腺素能激动剂可以增加血浆中葡萄糖的水平。 在糖尿病患者中应用药物应定期监测血浆中葡萄糖的浓度。 在接受药物的患者(推荐剂量)的临床研究中,与安慰剂相比,临床上显着的高血糖发病率平均增加1.2%。 没有研究用于未补偿的糖尿病患者的功效和安全性。

对驾驶车辆和使用机器的能力的影响。 数据对驱动车辆的能力和没有机制的操作的影响。

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