使用说明：Etanercept

药物的商品名称 - 恩布雷尔

物质Etanercept的拉丁名字

Etanerceptum（Etanercepti 属 ）

总配方

C 2224 H 3475 N 621 O 698 S 36

药理组：

免疫抑制药物

鼻科分类（ICD-10）

L40银屑病：慢性斑块银屑病弥漫性; 广泛性牛皮癣 牛皮癣的头皮; 毛皮部分皮肤; 牛皮癣的一般形式; 银屑病性皮炎; 牛皮癣与红皮病并发; 禁用牛皮癣; 孤立性银屑病斑块 Eksfolliativny牛皮癣 牛皮癣红皮病; 牛皮癣与湿疹; 银屑病过度角化病; 反向银屑病 牛皮癣ekzemopodobnye; 皮肤病银屑病 牛皮癣生殖器 牛皮癣病变带毛皮的皮肤区域; 红皮病性牛皮癣; 头皮慢性牛皮癣; 慢性牛皮癣 普通牛皮癣 难治性牛皮癣; 科贝纳现象 银屑病

M06.9类风湿关节炎，未指明：风湿性关节炎; 风湿性疾病疼痛综合征 类风湿关节炎疼痛 类风湿关节炎炎症 类风湿关节炎的退行性形式 儿童类风湿关节炎; 类风湿关节炎的加重 急性关节风湿 风湿性关节炎 风湿性多关节炎; 类风湿关节炎; 风湿性多关节炎; 类风湿关节炎; 类风湿关节炎; 活动类风湿关节炎; 类风湿性关节炎; 类风湿关节炎; 急性类风湿关节炎 急性风湿病

M07.3其他银屑病关节病（L40.5 +）：牛皮癣关节炎; 广义形式的银屑病关节炎; 牛皮癣关节炎

M08少年[少年]关节炎：少年关节炎; 少年慢性多发性关节炎 少年慢性关节炎 少年类风湿关节炎; 关节炎少年慢性

M45强直性脊柱炎：强直性脊柱关节炎; Marie-Strumpel病 强直性脊柱炎; 强直性脊柱炎; 肌肉骨骼系统急性炎性疾病疼痛综合征; 肌肉骨骼系统慢性炎性疾病疼痛综合征; 贝克特雷病 强直性脊柱炎; 脊柱疾病 风湿性脊椎炎; Bechterew-Marie-Strumpel病

CAS代码

185243-69-0

药理

模式动作 - 免疫抑制。

药效学

TNF是支持类风湿性关节炎炎症过程的主要细胞因子。 银屑病关节炎患者的滑膜和银屑病斑块以及强直性脊柱炎患者的血浆和滑液组织中也发现TNF浓度的增加。 依那西普是TNF与细胞表面受体结合的竞争性抑制剂，因此抑制TNF的生物学活性。 TNF和淋巴毒素指与细胞表面-55-kDa（p55）和75-kDa（p75）结合两种不同TNF受体的促炎细胞因子。 两种受体以膜结合和游离的形式存在于体内。 可溶性TNF受体调节其生物活性。

TNF和淋巴毒素主要作为同源三聚体存在，它们的生物活性取决于位于细胞表面的TNF受体的交联。 二聚体可溶性受体，如依那西普，与单体的相比，对TNF的亲和力更高，因此与其细胞受体结合的TNF的竞争性抑制剂显着更强。 另外，在二聚受体结构中使用Ig作为结合元件的Fc片段从血清中延长T1 / 2。

类风湿性关节炎和强直性脊柱炎关节的病理变化的重要部分以及银屑病斑块形式的皮肤变化是由于参与由TNF控制的系统的促炎分子的作用引起的。 依那西普的作用机制似乎是对细胞表面TNF受体结合的竞争性抑制。 因此，依那西普可阻止TNF介导的细胞反应，促进TNF的生物灭活。 依那西普还可以调节由向下传播信号的其他分子（例如细胞因子，粘附分子或蛋白酶）控制的生物反应。 这些答案可以刺激或控制TNF。

在有活动性牛皮癣关节炎的患者中，依那西普可抑制结构性病变的进展，改善身体活动，减少发生周围关节损伤的可能性。

在本月停止依那西普治疗后，该疾病可能恶化。 停药后24个月内重新任用的效果与不中断治疗的患者相比。

药代动力学

依那西普从注射部位缓慢吸收，单剂量后约48小时达到C max。 绝对生物利用度为76％。 当一个剂量的ethanercept每周施用2次时，Css是单次剂量后观察到的两倍。 单次给药25 mg后，血浆中平均Cmax依那西普为（1.65±0.66）μg/ ml，AUC - （235±96.6）μg·h / ml。 没有观察到剂量范围内清除率的明显饱和度。

依那西普浓度对时间的依赖性由双指数曲线描述。 Vd的平均值为7.6升，Vss为10.4升。

从身体依那西普缓慢撤回。 T1 / 2约为70小时。 在类风湿关节炎患者中，清除率约为0.066 l / h，略低于健康志愿者的0.11 l / h值。 类风湿关节炎，强直性脊柱炎和牛皮癣患者依那西普的药代动力学特征相似。

施用一次的依那西普50mg的剂量与几乎同时进行的两次25mg注射获得的剂量具有生物等效性。 尽管患者和健康志愿者在引入标记的依那西普后，通过肾脏，在急性肾脏或肝功能不全的患者中排除了放射性标记物，血浆中依那西普浓度没有增加。 在急性肾脏或肝功能不全的患者中，没有观察到依那西普浓度的增加。

依那西普在男性和女性中的药代动力学没有明显的差异。

老年病人。 65岁至87岁组患者的清除率和视力Vd etanercept与65岁以下患者相似。

孩子

少年特发性多发性关节炎。 血清浓度分布与成人类风湿关节炎患者相似。 建模表明，在年龄较大的儿童（10-17岁）和成年患者中，血清中依那西普浓度大致相同，而在年龄较小的儿童中，其水平将显着降低。

银屑病。 Css etanercept在4至17岁的银屑病儿童和儿童特发性多发性关节炎患儿血清中分别以0.8mg / kg的剂量每周一次服用依那西普，每周2次，每次2次，最多剂量为50次mg /周）48和12周相似（1.6-2.1μg/ ml）。 该指标的价值与成年银屑病患者的价值相符，依那西普以25mg的剂量每周施用两次。

物质Etanercept的应用

类风湿关节炎：

- 与氨甲蝶呤联合用于治疗中，高严重程度的活动性类风湿关节炎，当对基础抗炎药物（包括甲氨蝶呤）的反应不足时;

- 在甲氨蝶呤无效或不耐受的情况下以单一疗法的形式;

- 以前未接受甲氨蝶呤治疗的成人的严重，主动和进行性类风湿关节炎。

少年特发性多关节炎：

- 对甲氨蝶呤效力不高或不耐受的儿童和青少年活动性青少年特发性多发性关节炎（血清阳性和血清阴性）;

- 对甲氨蝶呤有效或不耐受的儿童和青少年中常见的轻度关节炎;

- 十二岁以下青少年银屑病关节炎对甲氨蝶呤疗效不佳或不耐受;

- 12岁以下的青少年与粘膜炎相关的关节炎，对标准治疗的疗效不佳或不耐受。

银屑病关节炎：

- 成人中主动和进行性银屑病关节炎对基础抗炎药治疗反应不足。

脊柱关节炎的轴向形式：

- 由于传统治疗，成人没有显着改善，严重的强直性强直性脊柱炎;

- 对标准治疗反应不良或耐药性的成年患者的脊柱关节炎轴向形式的多变性阶段的严重程度，并且通过C反应蛋白浓度和/或MRI扫描增加证实有客观的疾病活动迹象数据。

银屑病：

- 中度至重度银屑病，成人患有禁忌症或不耐受其他全身治疗，包括环孢菌素，甲氨蝶呤或PUVA治疗;

- 儿童和青少年严重严重的慢性银屑病，其经历不耐受或对其他全身或光疗不足反应。

禁忌

依那西普超敏反应; 脓毒症或败血症风险; 活动性感染，包括慢性或局部性; 怀孕期和母乳喂养期。

依那西普治疗2岁以下儿童青少年特发性多发性关节炎（血清阳性和血清阴性）和晚期低关节炎的疗效和安全性尚未得到研究。

依那西普治疗6岁以下儿童银屑病的疗效和安全性尚未得到研究。

使用依那西普治疗银屑病关节炎和12岁以下儿童与粘连炎相关的关节炎的疗效和安全性尚未得到研究。

限制

脱髓鞘病 CHF; 免疫缺陷状况 易感染（糖尿病，肝炎）发展或激活的疾病; 酒精性肝炎中，重度病程; 丙型肝炎; 血液解离 神经疾病（多发性硬化，视神经炎，横向性脊髓炎）。

怀孕和哺乳的应用

妊娠期依那西普的安全性尚未确定。 可用的数据没有显示胎儿先天性畸形的频率增加。 此外，儿童宫内或产后生长缺陷或出生后发育迟缓的发病率并没有增加。 怀孕期间和孕妇规划中使用依那西普是禁忌的，因为孕妇没有使用经验。

依那西普渗入胎盘。 母亲在怀孕期间接受依那西普治疗的新生儿，在血浆中检测到。 这一点的临床意义是未知的，但是这些儿童可能对感染的敏感性增加。 在孕妇接受最后一剂依那西普治疗后的16周内，不建议对新生儿实行疫苗接种。 育龄妇女应在治疗期间使用可靠的避孕方法，并在取消后3周内使用。

在SC注射后，依那西普在母乳中排泄。 您应该在母乳喂养期间停止母乳喂养或服用依那西普，同时考虑到对母亲的治疗的重要性和对婴儿的风险。

物质Etanercept的副作用

不良反应根据发生频率分组如下：经常（≥1/ 10）; 经常（≥1/ 100，<1/10）; 不频繁（≥1/ 1000，<1/100）; 很少（≥1/ 10000，<1/1000）; 很少（<1/10000），单例（频率无法确定）。

传染病和寄生虫病：经常感染（包括上呼吸道感染，支气管炎，膀胱炎，皮肤感染）; 不常见的严重感染（包括肺炎，痰疹，脓毒性关节炎，败血症和寄生虫感染）; 很少 - 分枝杆菌感染，包括结核病，机会性感染（包括侵袭性真菌，原生动物，细菌，非典型分枝杆菌，病毒感染和军团菌引起的疾病）; 单一病例 - 由李斯特菌引起的感染，乙型肝炎的激活。

良性，恶性和非特异性肿瘤（包括囊肿和息肉）：不常见的与黑素瘤无关的皮肤癌（FCNM）; 罕见 - 淋巴瘤，黑素瘤; 单一病例 - 白血病，默克尔癌。

从血液和淋巴系统：罕见 - 血小板减少症; 贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，全血细胞减少; 非常罕见 - 再生障碍性贫血。

免疫系统部分：常常是过敏反应（见“皮肤和皮下组织”），形成自身抗体; 不经常 - 全身性血管炎（包括ANCA相关）; 严重过敏/过敏反应（包括支气管痉挛），结节病; 单一病例 - 巨噬细胞活化综合征。

从神经系统的一侧：很少 - 抽搐，中枢神经系统脱髓鞘，类似于多发性硬化症或局部脱髓鞘症状，如视神经炎和横向性脊髓炎（见“注意事项”）; 非常罕见 - 外周脱髓鞘疾病（包括吉兰巴利综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，脱髓鞘性多发性神经病，多灶性运动神经病）。

从视觉器官的一侧：很少 - 葡萄膜炎，巩膜炎。

在呼吸系统方面，胸部和纵隔器官不常发生间质性肺部疾病（包括肺炎和肺纤维化）。

从肝胆管：很少增加肝酶活性，自身免疫性肝炎。

皮肤和皮下组织：经常皮肤瘙痒; 不经常 - 血管性水肿，荨麻疹，皮疹，牛皮癣样皮疹，银屑病（包括疾病的首次出现或恶化和脓疱病变，主要是鞋底和手掌）; 很少皮肤形式的血管炎，史蒂文生约翰逊综合征，多形性红斑; 极少毒性表皮坏死松解。

肌肉骨骼系统和结缔组织：亚急性红斑狼疮，盘状红斑狼疮，狼疮样综合征的罕见皮肤表现。

注射部位的一般疾病和病症：注射后局部反应很多（包括出血，皮下血肿，红斑，瘙痒，疼痛，肿胀）; 经常发烧。

在CAS方面：罕见 - CHF过程恶化（见“注意事项”）。

附加信息

成人不良反应 在接受依那西普和安慰剂的患者中，类风湿性关节炎患者的对照临床试验期间由于不良反应发展而引起的撤离频率相似。 在依那西普治疗的背景下，最常见的反应是在注射部位。 这些反应的频率在使用的第一个月达到峰值，然后逐渐下降。 在临床试验中，这些反应主要是短暂的，平均持续4天。 在一些经历了治疗部位反应发展的患者中，也曾在前一次治疗的部位注意到反应。 在依那西普的后趋势观察中，注意到出血发生和注射部位出现血肿。

儿童不良反应 一般来说，儿童不良反应的频率和类型与成年患者相似。 感染是最常见的不良反应。 在2〜18岁的青少年特发性多发性关节炎儿童临床研究中观察到的感染轻度至中度严重程度，其种类与门诊患者之间没有发生冲突。 严重不良事件报告包括无瘟热症状的水痘（参见“注意事项”），阑尾炎，胃肠炎，抑郁症/人格障碍，皮肤溃疡，食道炎/胃炎，A型链球菌引起的败血性休克糖尿病和软组织感染和术后伤口。

这些患者记录了4例巨噬细胞活化综合征。

在接受依那西治疗的青少年特发性多发性关节炎患者中已经报道了炎性肠病的病例，包括在恢复治疗后症状复发的观察次数很少。 没有明确的因果关系，因为炎症性肠病的病例也发生在未治疗的青少年特发性关节炎患者中。

牛皮癣儿童不良反应的频率和类型与成年患者相似。

相互作用

阿那白滞。 在与ethanercent和anakin联合治疗的背景下，严重感染和中性粒细胞减少的发生率显着增加，与单独给予依那西普或单毒素的患者相比。

联合使用依那西普和阿那金拉并没有显示临床优势，因此不推荐使用。

阿巴西普。 同时使用abatacept和依那西普伴随严重不良事件发生率的增加。 这种药物的组合没有显示临床益处，因此不推荐。

柳氮磺吡啶。 在用柳氮磺吡啶治疗期间接受依那西普的患者与仅服用依那西普或仅使用柳氮磺胺吡啶的患者相比，白细胞数显着减少。

缺乏互动 观察到与GCS，水杨酸盐（不包括柳氮磺胺吡啶），NSAIDs，止痛剂或甲氨蝶呤同时使用依那西普的不良相互作用。

甲氨蝶呤。 甲氨蝶呤不影响依那西普的药代动力学。 依那西普对人类甲氨蝶呤药代动力学的影响尚未得到研究。

地高辛。 对依那西普和地高辛的药代动力学没有明显的相互影响。

华法林。 依那西普和华法林的药代动力学没有明显的相互作用。

接种。 活疫苗不应该在依那西普治疗的背景下进行。 没有证据表明接受依那西普治疗的患者通过活疫苗继发传染。 建议在使用依那西普治疗开始之前，如果可能，儿童和青少年应按照目前的全国疫苗接种日历接受所有必要的疫苗接种。

在大多数接受依那西普的银屑病关节炎患者中，观察到对肺炎球菌多糖疫苗的B细胞免疫应答增加，但滴度通常略低; 观察到比没有接受依那西普的患者更少的患者的滴度增加了两倍。

过量

依那西普的最大剂量尚未确定。 在临床研究中，健康志愿者接受60mg / m2的剂量一次，这并不导致剂量限制性毒性的发展。

在治疗类风湿性关节炎的患者中，没有超过毒性剂量限制的情况。 静脉给药的最高剂量为32mg / m2，随后每周两次施用16mg / m 2的SC。

依那西普的具体解毒剂是未知的。

管理路线

SC。

物质Etanercept的注意事项

在使用依那西普终止使用后，症状可能会复发。

感染。 在开始使用依那西普之前，治疗期间和治疗过程之后，应考虑平均T1 / 2依那西普持续时间，等于约70小时（7-300小时），对患者进行筛查。

当使用依那西普时，据报道有关败血症，结核病，寄生虫感染（包括由原生动物生物引起的）和严重感染，包括。 机会主义（包括侵袭性真菌感染），李斯特菌病和军团菌病（一些致命结果），病毒感染（包括由带状疱疹引起的）。 最常记录的侵袭性真菌感染是由念珠菌，肺孢子虫，曲霉菌和组织胞浆菌引起的。 这些感染，特别是真菌和其他机会性感染的不正确诊断导致迟来的任命必要的治疗，在某些情况下 - 致命的结果。 在许多情况下，患者接受其他药物治疗，包括。 免疫抑制药物。 在检查患者时，有必要考虑发生机会性感染的可能性，例如地方性真菌病。 应仔细监测患有依那西普治疗背景发生新感染的患者。 如果患者发生严重感染，应停止使用依那西普。 依那西普的使用在病史中经常或慢性感染的患者需要谨慎，或者有助于发展感染（例如严重或控制不良的糖尿病）的并发症。

依那西普对慢性感染患者的安全性和疗效尚未得到评估。

结核。 在依那西普治疗的背景下，报告了活动性结核病，包括睫状体和肺外定位。 在类风湿性关节炎患者中，结核病感染的发生率似乎较高。

结核病感染的发展可能与潜伏感染的再激活以及新感染的发展有关。

治疗开始前，所有患者均应进行活检或潜伏结核病检查。 检查应包括结核病的详细历史或与结核病患者的接触过去以及以前或目前免疫抑制治疗的资料。 所有患者必须进行符合当地要求的必要筛选试验，并且必须包括结核菌素皮肤试验和肺部放射照相。 应考虑假阴性结核菌素试验的可能性，特别是严重情况下患者或免疫力受损患者。 还有必要考虑在开始依那西普治疗之前没有结核病感染迹象的患者发生结核病的可能性。 主治医师应监测患者的结核病征状，包括。 在结核病感染存在初步测试阴性结果的患者中。

如果病人有活动性结核病，不要使用依那西普。 在用依那西普治疗开始治疗之前存在无效的结核病时，应按照当地的建议规定标准的抗结核治疗。 在这种情况下，需要仔细分析依那西普治疗的好处和风险之间的关系。

应通知所有患者如果依那西普或具有结核病特征的症状或症状的治疗（例如持续性咳嗽，体重减轻，亚发热状况）出现在依那西普治疗背景或戒断治疗后。

激活乙型肝炎病毒。 有报道称接受TNF抑制剂（包括依那西普）的患者携带者中乙型肝炎病毒的活化情况。 在同时接受抑制免疫系统的其他药物的患者中观察到大多数这种情况，这也有助于乙型肝炎病毒的再活化。 在乙型肝炎高风险患者中使用依那西普之前，应进行适当的诊断检查。 尽管与使用依那西普的联系尚未得到证实，但在乙型肝炎病毒患者中使用时应特别小心。 有必要监测患者出现乙型肝炎症状的状况。当患有这种疾病的症状时，进行特定治疗的可能性。

丙型肝炎的恶化报告有接受依那西普治疗的患者丙型肝炎加重的病例，但因果关系尚未得到证实。 然而，在使用依那西普治疗丙型肝炎病史时应谨慎行事。

过敏反应。 过敏反应常伴随依那西普使用。 对于任何严重的过敏或过敏反应，应立即停用依那西普的使用，并开始适当的治疗。

免疫抑制。 用TNF抑制剂治疗，包括 依那西普，有可能抑制人体对感染和恶性肿瘤的保护机制，因为TNF参与炎症过程并调节细胞免疫应答。 然而，在具有类风湿性关节炎的成人中，依那西普与延迟性超敏反应的抑制，Ig水平的降低或效应细胞群体的变化无关。

在儿童特发性多发性关节炎患儿中，水痘和无菌性脑膜炎症状很少得到解决，无需并发症。 与水痘患者接触的患者应暂时停止使用依那西普，并开始对病毒水痘带状疱疹进行Ig的预防性治疗。

依那西普治疗对免疫抑制患者的疗效和安全性尚未得到研究。

恶性淋巴增生性疾病。 在上市后期（见“副作用”），收到各种恶性肿瘤（包括乳腺癌和肺癌以及淋巴瘤）的报告。

在一些对照临床试验中，淋巴瘤在不服用TNF抑制剂的患者中经常被诊断。 另一方面，这些病例罕见，安慰剂组患者观察期短于用TNF抑制剂治疗的患者。 有报道说使用TNF抑制剂治疗背景下白血病的发展。 患有类风湿性关节炎的患者淋巴瘤和白血病的风险很高，这是一种以活动性炎症为特征的长期疾病，其本身使风险评估复杂化。 随后对类风湿关节炎患者依那西普临床研究的分析，并没有证实或排除使用依那西普引起癌症发展的风险增加。 根据现代数据，不能排除接受TNF抑制剂的患者发生淋巴瘤，白血病或其他恶性肿瘤的可能风险。

有报告称，在用TNF抑制剂治疗的儿童和青少年中，恶性肿瘤的发展（一半是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤），其中一些是致命的。 依那西普。 大多数患者接受免疫抑制剂的伴随治疗。 在其他情况下，存在各种恶性肿瘤，包括与免疫抑制相关的稀有变体。 使用依那西普是必要的，以考虑到发展恶性肿瘤的风险。

皮肤癌。 已经报道了用TNF抑制剂治疗的患者包括依那西普，黑素瘤和FCNM。 大多数情况下，FCNM在银屑病患者中被诊断。 有报道说，默克尔的癌发展。 对于所有有风险的患者，建议定期检查皮肤。

形成自身免疫抗体。 用依那西普治疗可伴随自身免疫抗体的形成（参见“副作用”）。 这些抗体不属于中和剂，通常快速消失。 抗体形成与依那西普的临床疗效及不良反应发生率无相关性。 在患有类风湿关节炎的患者（包括具有阳性类风湿因子的患者）中注意到形成额外的自身抗体与类似于类似亚急性或盘状红斑狼疮的类似狼疮样综合征或皮疹的临床检查和活检数据的单独病例。

血液反应。 有报道罕见的全血细胞减少病例和非常罕见的再生障碍性贫血病例，包括。 致命的结果，接受依那西普的患者。 在使用依那西普治疗患有血液病的患者时应注意行事。 应警告所有患者及其亲属/护理人员，如果患者在使用依那西普时发生典型的感染或血液病（例如长期发烧，喉咙痛，瘀伤，出血，苍白）的体征和症状，应立即求医 在这类患者中，建议立即进行检查，包括完整的血液检查。 当确认血液病的诊断时，应停止用依那西普治疗。

中枢神经系统失败 在接受依那西普治疗的患者中，有少数有关脱髓鞘性CNS疾病发展的报道。 外周脱髓鞘性多发性神经病发展的报道也非常罕见（包括吉兰巴利综合征）。 尚未对多发性硬化患者使用依那西普的研究进行研究，但是在该疾病中使用其他TNF抑制剂的研究已显示出恶化的可能性。 在开始用依那西普治疗之前，建议仔细评估患有脱髓鞘疾病的患者的风险/益处比例，神经状态，包括。 最近出现，以及患有发展脱髓鞘病风险增加的患者。

CHF的恶化。 在开发依那西普治疗CHF患者时应谨慎行事。 来自各种研究的数据表明接受依那西普治疗的患者CHF可能恶化。

联合疗法 使用依那西普和甲氨蝶呤的组合在安全性研究中没有导致意想不到的结果。 这种组合的长期研究继续。 与甲氨蝶呤组合使用的依那西普安全性数据与单用依那西普和甲氨蝶呤的报告相似。 使用依那西普与其他碱性抗炎药物联合使用的长期安全性尚未得到研究。 使用依那西普联合其他全身治疗或光疗治疗牛皮癣尚未得到研究。

韦格纳肉芽肿病。 在接受依那西普治疗的韦格纳肉芽肿病患者中皮下定位的各种恶性肿瘤的发生率明显高于对照组。 不推荐依那西普治疗韦格纳肉芽肿病患者。

酒精性肝炎。 不建议在酒精性肝炎患者中使用依那西普。

糖尿病患者的低血糖。 有报道说，服用降糖药的患者服用依那西普治疗的低血糖病例，需要矫正剂量。

对驱动和使用尖端技术的能力的影响。 在使用依那西普时，研究对驾驶汽车和使用复杂技术的能力的影响尚未得到实施。 在这方面，驾驶汽车或使用复杂的技术应该慎重。