使用说明：西酞普兰

物质西酞普兰的拉丁名

西酞普兰（西酞普兰）

化学名称

1- [3-（二甲基氨基）丙基] -1-（对氟苯基）-5-酞酰腈（作为氢溴酸盐）

总配方

C 20 H 21 FN 2 O·HBr

药理组：

抗抑郁剂

鼻科分类（ICD-10）

F32抑郁发作：动态亚抑制; 亚音力动态亚压力状态; 抑郁症; 抑郁症; 抑郁状态; 抑郁状态; 严重抑郁症; 有延迟的Vyaloapatichesky抑郁症; 双重抑郁症; 抑郁症假性; 抑郁症; 抑郁情绪障碍;抑郁症; 抑郁情绪障碍; 抑郁状态; 抑郁症; 抑郁综合征; 抑郁症状得到了缓解; 精神病中的抑郁综合症; 郁闷的面具; 萧条; 抑郁症消耗; 在cyclothymia框架内出现抑制现象的抑郁症; 抑郁症在微笑; 进化抑郁症; 进化忧郁症; 进化抑郁症; 躁狂抑郁症; 蒙蔽抑郁症; 忧郁症的攻击; 神经性抑郁症; 神经性抑郁症; 浅洼; 有机抑郁症; 有机抑郁综合征; 简单抑郁症; 简单的忧郁症候群;心理抑郁症; 反应性抑郁症; 具有中度精神病理症状的反应性抑郁症; 反应性抑郁状态; 反应性抑郁症; 反复抑郁症; 季节性抑郁综合征; 抑郁症; 老年抑郁症; 症状性抑郁症; 生殖抑郁症;Cyclotymic抑郁症; 外源性抑郁症; 内源性抑郁症; 内源抑郁症状; 内源性抑郁症; 内源性抑郁综合征

F33复发性抑郁症：重度抑郁症; 二次抑郁症; 双重抑郁症; 抑郁症假性; 抑郁情绪障碍; 抑郁症; 抑郁情绪障碍; 抑郁状态; 抑郁综合征; 郁闷的面具; 萧条; 抑郁症在微笑; 进化抑郁症; 进化抑郁症; 蒙蔽抑郁症; 忧郁症的攻击; 反应性抑郁症; 具有中度精神病理症状的反应性抑郁症; 反应性抑郁状态; 外源性抑郁症; 内源性抑郁症; 内源抑郁症状; 内源性抑郁症; 内源性抑郁综合征

F40.0广场恐惧症：恐惧开放空间; 害怕在人群中

F41.0恐慌症[阵发性焦虑]：恐慌状态; 恐慌发作; 恐慌; 恐慌症

F42强迫症：强迫症; 强迫症状; 强迫症; 痴迷综合症; 痴迷神经症; 强迫性神经症; 强迫观念

CAS代码

59729-32-7

物质西酞普兰的特征

抗抑郁药SSRIs。

西酞普兰氢溴酸盐是一种白色或几乎白色的粉末。 它溶于水，溶于乙醇。 分子量405.35。

药理

药理作用 - 抗抑郁药。

在体外和体内的动物研究中，选择性抑制CNS中5-羟色胺的反向神经元捕获而对去甲肾上腺素和多巴胺重摄取作用最小的能力已显示出高度选择性。 长期（14天）给予大鼠不会产生对抑制5-羟色胺捕获的耐受性。 与5-HT1A，5-HT2A，多巴胺D1和D2，α1，α2和β肾上腺素受体，组胺H1受体，GABA和苯并二氮受体，毒蕈碱胆碱能受体结合的能力不相互作用或具有非常弱的能力。

治疗2-4周后出现抗抑郁作用。 摄入Cmax时，在2-4小时内达到生物利用度 - 约80％（不取决于食物摄入量）。 药代动力学具有线性剂量依赖性，具有单剂量和多剂量（剂量范围为10-60mg /天）。 当每天服用1次时，血浆中的平衡浓度在治疗1-2周后建立，并且在服用单剂量后比血液中的浓度高2.5倍。 分销量约为12升/千克。 渗透到母乳中。 主要在肝脏中通过去甲基化，脱氨作用，氧化形成去甲基西酞普兰（DCT）和二甲基西酞普兰（DDTST），西酞普兰N-氧化物和丙酸脱氨基衍生物进行代谢。 西酞普兰及其两种代谢物（DCT和DDTST）与血浆蛋白的结合小于80％。 在人血浆中，西酞普兰以未改变形式为主。 在平衡状态下，血浆中代谢物的浓度约为西酞普兰浓度的1/2（DCT）和1/10（DDTST）。 体外研究表明，西酞普兰的药理活性（抑制血清素再摄取）是其代谢物的8倍。 使用人肝微粒体的体外研究表明CYP3A4和CYP2C19同工酶参与西酞普兰的N-去甲基化过程。 最后的T1 / 2是35个小时。 它由肾脏和肠道排泄。 结果显示，静脉内给药后尿中未改变形式（约10％）和去甲基西酞普兰（5％）形式。 西酞普兰的全身清除率为330毫升/分钟，其中约20％为肾脏。

药代动力学参数对某些因素的依赖性

年龄。 在2项关于健康志愿者的研究中显示，西酞普兰在年轻人和60岁以上人群中的药代动力学参数是可比的。 随着老年人单剂量的使用，AUC（30％）和T1 / 2（50％）增加，在重复摄入的背景下，相同参数分别增加了23％和30％。

地板。 在3项药代动力学研究中（N = 32），西酞普兰在女性中的AUC是男性的1.5-2倍。 其他5个药代动力学研究（N = 114）未观察到这种差异。 在临床研究中，男性（N = 237）和女性（N = 388）血清中西酞普兰的平衡浓度值没有差异。 DCT和DDTST代谢物在男性和女性中的药代动力学没有差异。

违反肝脏的功能。 在肝功能受损的患者中，西酞普兰清除率降低了37％，血浆浓度和T1 / 2（2倍）与健康人的这些参数相比增加。

肾功能受损。 在轻度至中度肾受损患者中，西酞普兰清除率比健康个体降低17％。 没有关于西酞普兰在严重肾功能不全患者（肌酐清除率低于20 mL / min）患者中的药代动力学参数的信息。

体外研究发现，西酞普兰对CYP3A4，CYP2S9，CYP2E1无抑制作用，对CYP1A2，CYP2D6和CYP2S19的抑制作用较弱。 据推测，体内西酞普兰对细胞色素P450酶组的作用较弱，但该问题的数据有限。

由于CYP3A4和CYP2S19参与西酞普兰的代谢，CYP3A4（包括酮康唑，伊曲康唑，大环内酯类）和CYP2C19强抑制剂（包括奥美拉唑）的强抑制剂可以减少西酞普兰的清除率。 然而，联合使用西酞普兰和酮康唑并没有显示西酞普兰的药代动力学发生显着变化（可能是因为西酞普兰不仅被该酶代谢，并且仅抑制一种酶并不能显着减少清除率）。

西酞普兰的平衡浓度在弱和强的代谢剂中没有显着差异，这表明西酞普兰与CYP2D6抑制剂的临床显着相互作用的可能性很低。

动物的毒理学研究

慢性中毒。 关于西酞普兰在白化大鼠中致癌性的两年研究揭示了视网膜中的病理变化（变性/萎缩）。 在接受80mg / kg /天的雄性和雌性动物中观察到视网膜病变的频率和严重程度增加（比MPDM高60倍，以mg / m 2计算为13倍）。 当西酞普兰以24mg / kg /天的剂量给予大鼠2年时，未观察到类似的改变，小鼠--18个月的240mg / kg /天，1年的狗 - 20mg / kg /天的小鼠（4，比MPDH高20和10倍）。 还没有进行额外的研究来研究这种病理学的发展机制，但是从人类获得的数据的潜在意义尚未确定。

西酞普兰引起犬心血管系统功能的改变：在一年的毒理学研究中，10只比格犬中的5只摄取8mg / kg /天西酞普兰（比MPDR高4倍 - 60mg /天，以mg / m 2计算），在治疗开始后17至31周内突然死亡。 这项研究的数据不允许直接比较西酞普兰及其代谢物（DCT和DDTST）在犬和人体内的血浆水平，但已证实在狗中这些代谢物的水平优于西酞普兰本身的水平。 在接受剂量高达120mg / kg /天的大鼠中没有发生猝死的情况，其中西酞普兰，DCT和DDTST的水平与接受8mg / kg /天的狗相似。 随后使用静脉内给药的研究表明，在比格犬中，DDTST引起QT延长，这是狗观察到的结果的已知风险因素。 在给予血浆810-3250nM的DDTST水平（Cmax）峰值（高于DDTST平衡水平39-155倍，用接受MPDH测量）的剂量下观察到这种效应。 在Cmax犬中，血浆中的DDTST和西酞普兰的Cmax大致相等，而在人中DDTST的平衡Cmax小于西酞普兰平衡Cmax的10％。 对于服用西酞普兰的2020年患者血浆中DDTST浓度的测定结果表明，DDTST水平超过70 nM; 过量使用人类的DDTST水平的最高值为138 nM。 虽然人血浆中的DDTST通常含量比狗小，但不排除存在可能具有高DDCR水平的个体。 DCT--人类西酞普兰的主要代谢产物延长狗的QT间期的可能性尚未被研究，因为这些动物中的DTST很快变成DDTST。

致癌性，致突变性，对生育能力的影响

致癌性。 在用食物处理18和24个月的NMRI / BOM系小鼠和COBS WI大鼠中分别进行西酞普兰致癌性的评估。 在接受高达240mg / kg /天的剂量（比MPDM 60mg /天大20倍，以mg / m 2计算）的小鼠中，没有致癌作用。 在用8或24mg / kg /天的剂量（以mg / m 2的MPDT约1.3和4倍的剂量）处理的大鼠中，已报道小细胞肠癌（获得的数据的重要性未知） 。

致突变性。 在不存在代谢活化的情况下，西酞普兰在五种细菌菌株（沙门氏菌TA98和TA1537）中的两种中在体外细菌突变试验（Ames试验）中显示出诱变活性。 注意到在存在和不存在代谢活化的情况下在中国仓鼠的肺细胞中检测染色体畸变的体外试验中的破裂效应。 在小鼠淋巴瘤细胞的体外测试和大鼠肝细胞的双重体外/体内DNA合成测试中未检测到诱变活性。结果表明西酞普兰在人体外周血淋巴细胞培养物染色体畸变检测和小鼠体内两次微核试验体外试验中没有表现出破坏活性。

侵犯生育力。 在16/24（男性/女性），32,48和72 mg / kg /天剂量的交配和妊娠期间接受西酞普兰的雄性和雌性大鼠中，在研究的所有剂量下交配减少。 当剂量≥32 mg / kg / day时，生育力下降（约5倍于MPDM - 60 mg /天，以mg / m2计算）。 妊娠期的持续时间以48mg / kg /天的剂量增加（比MPDH高约8倍）。

临床试验

西酞普兰治疗抑郁症的疗效在成年门诊患者（年龄18-66岁）伴有大量抑郁发作（DSM-IV）的持续4-6周的2项安慰剂对照研究中确定。 采用汉密尔顿量表，蒙哥马利 - 阿斯伯格量表和整体临床印象量表记录患者症状严重程度。

没有对西酞普兰治疗住院抑郁症患者的疗效进行充分的对照研究。

在2项长期安慰剂对照试验中证实了西酞普兰在6-8周急性治疗后24周维持治疗的有效性。

物质西酞普兰的应用

根据国家注册1，西酞普兰用于治疗各种起源的抑郁症，恐慌症（包括广场恐怖症），强迫症。

根据Physicians Desk Reference（2009）2，西酞普兰用于治疗抑郁症。

禁忌

超敏反应，包括 给艾司西酞普兰，同时给予MAO抑制剂。

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禁忌症（可选）

先天性QT间期延长综合征。

使用限制

怀孕，哺乳，儿童的年龄（儿童使用的安全性和有效性未定义）。

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使用限制（可选）

心动过缓，低钾血症，低镁血症，最近转入心肌梗塞，失代偿性心力衰竭。

应用于怀孕和哺乳期

如果怀孕是可能的，如果预期的治疗效果超过胎儿的潜在风险（尚未进行充分和严格的孕妇使用安全性研究）。

在动物（大鼠，兔子）繁殖的实验研究中，揭示了西酞普兰对胚胎/胎儿和出生后发育的不利影响，包括。 当以超过人类治疗值的剂量施用时，（在大鼠中）致畸作用。

基于两项研究的结果，在器官发生过程中，以剂量为32,56和112mg / kg /天的剂量向妊娠大鼠施用西酞普兰，伴随着高剂量（比MPD高约18倍）通过降低胚胎/胎儿后代的生长和存活，胎儿疾病（包括侵犯心血管系统和骨骼的发育），对母体的毒性（临床症状，体重增加减少）。 在剂量为56mg / kg /天（比MPDH高约9倍）时，未观察到不良作用。

在该研究中，兔子在剂量高达16mg / kg /天（约为MRDD的5倍）时对胚胎/胎儿发育没有不利影响。

从妊娠晚期到断奶时，以4.8,12.8和32mg / kg /天的剂量向怀孕大鼠施用西酞普兰导致后代在出生后4天内的死亡率增加，并且在最高剂量下持续生长延迟约5倍高于MPD）。 在12.8mg / kg /天的剂量下（比MPDR高约2倍），没有观察到不良作用。 当女性在妊娠期和哺乳期早期接受剂量≥24 / mg / kg / day（约为MPDR的4倍）时，观察到对后代死亡率和生长影响的类似效应，剂量 - 反应关系未在这项研究。

FDA的胎儿行为类别是C.

哺乳期。 有2份关于服用西酞普兰的妇女母乳喂养过度困倦，食物摄入和体重减少的报告。 在一例中，母亲停用西酞普兰后，婴儿完全康复。

哺乳期妇女应停止母乳喂养或服用西酞普兰。

物质西酞普兰的副作用

在短期安慰剂对照试验中与停药相关的副作用。 基于长达6周的安慰剂对照试验，1063例接受西酞普兰治疗的患者中，有16％的剂量为每日10-80毫克，因副作用而中断治疗，而接受安慰剂的446例患者中有8％的患者出现副作用。 与停用治疗相关的副作用和西酞普兰认可的副作用（即在接受西酞普兰治疗的患者中至少有1％发生，比安慰剂发生率高2倍）包括以下情况：虚弱1％（<1％），恶心4％ （0％），口干1％（<1％），呕吐1％（0％），头晕2％（<1％），失眠3％（1％），困倦2％（1％）， ％（<1％）。

在安慰剂对照临床试验中观察到副作用。 该表显示在接受西酞普兰剂量为每日10至80毫克的患者中观察到的副作用，持续6周（在至少2％的患者中指出了不良作用，并且指出了超过安慰剂频率）。

*仅限于女性：N = 638（西酞普兰），N = 252（安慰剂）。
**仅限于男性：N = 425（西酞普兰），N = 194（安慰剂）

在2％的患者中观察到这些临床试验中的不良反应，并且比安慰剂观察到的频率更低：头痛，虚弱，头晕，便秘，心悸，咽炎，排尿障碍，背痛。

在接受安慰剂或西酞普兰治疗的抑郁症患者中剂量为10,20,40和60 mg时，以固定剂量评估剂量反应率。 使用Jonckheer的检验，发现了以下效应的正相关（p <0.05）：疲劳，阳痿，失眠，困倦，打哈欠。

生命功能的变化。 生命功能指标（脉搏，SAD，DAD）没有临床显着变化， 与安慰剂相比，西酞普兰治疗背景下体位改变时的体位变化。

改变体重。 在对照试验中，体重减轻约0.5公斤（安慰剂组没有变化）。

实验室指标的变化。 没有观察到实验室测试的临床显着变化。

改变心电图。 比较接受西酞普兰（n = 802）和安慰剂（n = 241）的患者的心电图显示，统计学显着性差异仅仅是西酞普兰心率的降低。

相互作用

与MAO抑制剂同时使用会导致压力和激励增加。 西酞普兰可增强舒马普坦和其他5-羟色胺能药物的作用，提高血浆中美托洛尔的水平（相互作用的结果不具临床意义）和丙咪嗪活性代谢物的血浆浓度（50％）（临床意义效果未知）。

西咪替丁增加AUC（43％）和Cmax（39％）西酞普兰。 与地高辛，华法林，卡马西平，三唑仑，酮康唑，锂（谨慎，因为锂可能增加西酞普兰的血清素效应）和酒没有临床意义上的相互作用。

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与延长QT间期的药物相互作用

由于延长QT间期的风险，西酞普兰不应用于延长QT间期的其他药物的患者。 这类药物包括1A类抗心律失常药（如奎尼丁，普鲁卡因胺）和III类药（如胺碘酮，索他洛尔，一些抗精神病药（如氯丙嗪，硫利达嗪），一些抗菌药（如加替沙星，莫西沙星）等）。

过量

在过量使用西酞普兰（高达2000毫克）的临床试验中，没有发现致命病例。 在包括西酞普兰在内的药物过量上市后报告中，记录了12例死亡病例，其中10例与其他药物和/或酒精联合使用，2例仅使用西酞普兰（3920 mg和2,800 mg）; 还报告了1例过量服用6000毫克而没有致死结果的病例。

症状：头晕，出汗增多，恶心，呕吐，震颤，嗜睡，窦性心动过速。 在更罕见的情况下 - 失忆症，意识错乱，昏迷，惊厥，肺部过度通气，发绀，横纹肌溶解，心电图改变（包括QT延长伴节点节律和室性心律失常，以及1例尖端扭转型室性心动过速）。

治疗：洗胃和使用活性炭。 保持呼吸道畅通，充分通气和充氧。 建议密切监测和监测重要功能，包括 心脏功能，症状和支持疗法。 由于西酞普兰分布较高，强迫利尿，透析，血液灌流和换血等活动的效果不大。 没有特定的解毒剂。

行政路线

内。

物质西酞普兰的预防措施

临床受损和自杀风险

根据DSM-IV（精神障碍诊断和统计手册（第4版） - 精神障碍诊断和统计手册，第4版）和其他精神疾病对重度抑郁症进行的短期研究发现，风险增加自杀意念（自杀意图或企图自杀）与安慰剂相比，抗抑郁药在儿童，青少年和年轻人（18-24岁）中的作用。 在任命西酞普兰或任何其他抗抑郁药时，这些年龄组的患者应评估可能的风险。 在24岁以上的成年人的短期研究中，已经表明，与安慰剂相比，使用抗抑郁药的自杀风险不会增加，并且在65岁以上的患者中其降低。 抑郁症和其他一些精神疾病与自杀风险增加有关。 在开始使用抗抑郁药治疗时，需要对任何年龄段的患者进行仔细监测，以及时发现临床恶化，自杀或异常行为改变。 患者的亲属和照顾他们的人员需要意识到密切监测患者并及时通知医生的必要性。

与MAO抑制剂的组合

在同时给予5-羟色胺再摄取抑制剂和MAO抑制剂组的药物的同时，患者报告了严重的，有时是致命的反应，包括高热，僵硬，不稳定的生命体征以及可能的快速波动，精神状态的改变（包括激动，直至包括deli妄和昏迷）。 在停用西酞普兰治疗后不久开始服用MAO抑制剂的患者中报告了类似的反应。 因此，您不应该将西酞普兰与MAO抑制剂联合使用，或者在停用后的前两周内给予。 在西酞普兰治疗过程结束时，您应该在服用MAO抑制剂前2周休息一下。

应考虑在停止治疗和/或医疗干预后发生低钠血症（几例报告的病例）以及ADH分泌不足的可能性。

基于安慰剂对照试验，其中一些包括躁郁症患者，接受西酞普兰的1063例患者中有0.2％（与接受安慰剂的446例患者相比）有躁狂/轻躁狂的激活。 西酞普兰（与其他抗抑郁药一样）应该谨慎地开给有躁狂症史的患者。

与其他抗抑郁药一样，如果历史上有癫痫发作，谨慎是必要的。

在接受40mg /天剂量的健康志愿者的研究中，心理活动和精神运动反应的速率没有降低。 但是，应该警告患者在处理潜在危险机制时需要谨慎， 驾驶汽车时。

西酞普兰治疗伴随疾病的临床经验有限。 在代谢紊乱或血流动力学紊乱的病例中必须小心。

对心肌梗塞或不稳定心脏病患者没有系统的观察，这些患者被排除在临床上市前研究之外。 然而，在接受西酞普兰治疗的1116例患者中进行的心电图分析显示，西酞普兰与临床上显着的心电图异常的发展无关。

同时服用具有中枢作用的其他药物时应小心。

在实验以及临床研究中，没有滥用，容忍，身体依赖的情况。 然而，这些观察结果并不系统，需要对有吸毒史的患者进行仔细监测。

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QT间期的延长与高剂量的西酞普兰有关

FDA（食品和药物管理局）通知美国的医疗专业人员和患者，西酞普兰抗抑郁药不应再以每天超过40mg的剂量使用，因为这可能导致心脏电活动的异常改变（延长心电图上的QT间期）并导致心律紊乱（包括尖端扭转性室速的发展），这可能是致命的。

特别是有这种变化的风险（QT间期的延长和心律失常的发展）血液中钾和镁水平低的患者。

根据FDA的研究，研究并未显示服用西酞普兰每天40mg以上剂量治疗抑郁症的益处。 以前，使用说明表明有些患者可能服用这种抗抑郁药，每日剂量为60毫克。

血清素综合征

有报道称使用SSRIs和SSRIs可能会危及生命的5-羟色胺综合征的发展， 特别是联合使用其他5-羟色胺能药物（包括曲坦类，三环类抗抑郁药，芬太尼，锂制剂，曲马多，色氨酸，丁螺环酮和圣约翰草制剂）以及破坏血清素代谢的药物（特别是MAO抑制剂，利奈唑胺，甲硫鎓氯化物IV）。

延长QT间期和尖端扭转性室速

由于西酞普兰引起QT间期的剂量依赖性延长，因此不应以高于40mg /天的剂量使用。 已经注意到西酞普兰患者发生尖端扭转性室上性上市后的报道。 西妥普兰禁忌用于先天性QT间期延长综合征患者。 在用西酞普兰治疗前应纠正低钾血症和低镁血症。 建议对心力衰竭，缓慢心律失常患者进行心电控制，并同时接受可延长QT间期的药物。 不建议在同功酶CYP2C9的弱代谢剂和同时服用CYP2C9抑制剂的患者中超过20 mg /天的剂量。