使用说明：阿地溴铵+福莫特罗（Aclidinii bromidum + Formoterolum）

药物治疗组：

β-肾上腺素能激动剂组合

M胆碱能药

疾病分类（ICD-10）

J44其他慢性阻塞性肺疾病

过敏性支气管炎，支气管哮喘，哮喘性支气管炎，喘鸣性支气管炎，支气管炎是一种阻塞性支气管疾病，急性和慢性呼吸道疾病中的痰液短路，肺和支气管的炎性疾病中的咳嗽，可逆气流阻塞，可逆阻塞性气道疾病，阻塞性气道疾病支气管炎疾病，阻塞性肺疾病，阻塞性支气管炎，痉挛性支气管炎，慢性肺疾病，慢性非特异性肺疾病，慢性阻塞性肺疾病，慢性阻塞性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，

J44.9慢性阻塞性肺疾病，未指明

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描述

毒蕈碱受体拮抗剂+β2-肾上腺素能受体的组合。

药理性质

支气管扩张，m-抗胆碱能，β2-激动剂

药效学

组合aklidiniya溴化物+福莫特罗含有两种支气管扩张剂：aklidiniya溴化物 - 毒蕈碱拮抗剂是长效受体（也称为抗胆碱能药）和福莫特罗 - 长效β2-肾上腺素能受体的激动剂。 具有不同作用机制的这些物质的组合与各个组分相比提供了加性效应。 由于密度差异，毒蕈碱受体拮抗剂的中枢和外周气道中的毒蕈碱和β2肾上腺素受体在放松中枢气道激动剂和β2 - 肾上腺素能受体 - 外周气道方面更有效，因此联合治疗的使用可增强对肺功能的有益效果。

Aklidiniya溴化物是竞争性的，毒蕈碱受体拮抗剂是选择性的具有更长的结合时间M 3受体比对M 2受体。 M3受体介导气道平滑肌的减少。 吸入的aklidiniya溴在肺部作为气道平滑肌的M3受体的拮抗剂局部起作用并引起支气管扩张。 应用aklidiniya溴化物在COPD患者中也导致症状的严重性的减少，与疾病相关的健康状况的改善，减少恶化的频率和改善运动耐受性。由于溴化亚克力在血浆中快速降解，所以全身抗胆碱能副作用的量低。

福莫特罗是一种有效的选择性β2肾上腺素受体激动剂。 由于腺苷酸环化酶活化后cAMP水平升高，导致气道平滑肌松弛，导致支气管扩张。 除了改善肺功能，福莫特罗降低了症状的严重性，并改善了COPD患者的生活质量。

药效学

临床研究已经显示，组合的亚叶菊溴化物+福莫特罗在肺功能方面提供了临床上显着的改善（如通过来自（OFV1）的FEV1测量，在施用后超过12小时。

与安慰剂相比，联合使用阿地利溴铵+福莫特罗具有快速起效 - 在吸入后的最初5分钟内。 将阿奇利溴铵+福莫特罗的有效组合与12微克剂量的快速肾上腺素受体激动剂β2-福莫特罗的效果进行比较。 在第一天（304ml）达到与基线相比的最大支气管扩张（最大FEV1），并在整个治疗期间维持超过6个月（326mL）。

心电生理学

没有组合aklidiniya溴化物+福莫特罗对ECG参数的临床显着影响，包括与aklidiniya溴化物，福莫特罗和安慰剂相比的QT间期以及在昼夜Holter监测期间的心率。

临床疗效

方案III期临床试验涉及近4,000例临床诊断为COPD，中度或重度的患者，包括两个6个月随机研究，安慰剂和主动控制（ACLIFORM-COPD和增强），延长6个月的延长期研究，以及一项额外的12年间随机对照试验。

在安全性组合的长期研究中，aklidiniya溴化物+福莫特罗在使用1年以上的期间显示持久的功效而没有快速耐受的迹象。

对肺功能的影响

与安慰剂相比，联合aklidiniya溴化物+福莫特罗（11.8 +340μg/剂量，每天2次）提供肺功能（FEV1客体，强制性肺活量和吸气能力）的临床显着改善。 在第一次给药后5分钟内达到临床显着的支气管扩张剂效果，并在整个给药间隔内保持。

在ACLIFORM-COPD研究中，与安慰剂和阿替利啶溴化物299和125mL（对于两种比较，p <0.0001）相比，施用后1小时，aklidiniya溴化物+福莫特罗提供改善的OFV1，并且与安慰剂和福莫特罗85相比改善残留FEV1 143 mL（两种比较中p <0.0001）。 研究AUGMENT在给药1小时后与安慰剂相比改善了FEV1，与安慰剂和阿霉素相比，分别为284和108ml（两种比较中p <0.0001）和改善的残留FEV1（p <0,0 0001） 45 ml（p = 0.01）。

缓解症状和改善疾病引起的健康状况

呼吸短促等症状。 溴西汀+福莫特罗的组合在呼吸困难中提供了临床显着的改善（通过短暂呼吸暂停指数（TDI）评估，在治疗6个月后，与安慰剂相比，在1.29单位ACLIFORM-COPD研究（p <0.0001）和1.44单位 - 在AUGMENT研究中（p <0.0001）。

这两个研究的组合分析显示，与卡铂（0.4单位; p = 0.016）或福莫特罗（0.5单位; p = 0.009）相比，联合阿地利溴化物+福莫特罗与统计学上显着的改善bIOSHIM TDI指数相关。

组合aklidiniya溴化物+福莫特罗通过胸部症状，咳嗽和痰液（使用共同指数E-RS评价）改善COPD的白天症状，包括呼吸急促，以及夜间症状，清晨症状和体征限制活动的总体严重程度清晨的时间，与安慰剂，aklidiniya溴化物和福莫特罗相比，但这种改善并不总是有统计学意义。 与安慰剂或福莫特罗相比，联合aklidiniya溴化物+福莫特罗没有显示由于COPD引起的夜间觉醒的平均数量的统计学显着减少。

生活质量，由于健康状态

研究AUGMENT组合aklidiniya溴化物+福莫特罗提供了由疾病导致的健康状态的统计学显着改善（通过问卷呼吸道医院的圣乔治（SGRQ）评估，与安慰剂相比，SGRQ总指数改善了-4.35单位（p <0 ，0001）。在ACLIFORM-COPD研究中，与安慰剂结果相比，总SGRQ指数仅有小的降低，对安慰剂治疗出乎意料地显着的反应（p = 0.598），并且实现了从基线的临床显着改善的患者的百分比为55.3％在组合组合aklidiniya溴化物+福莫特罗和53.2％在安慰剂组（p = 0.669）。

来自这两个研究的数据的汇集分析显示，与福莫特罗（〜1.7单位; p = 0.018）或亚油醇溴化物（-0.79单位; p = 0.273）相比，联合aklidiniya溴化物+福莫特罗的SGRQ总指数有更大的改善。

减少COPD急性发作的频率

作为对持续6个月的两项研究的有效性的组合分析的一部分，在联合阿地咪唑+福莫特罗的治疗期间，证明中度或重度恶化（需要抗生素治疗或皮质类固醇或导致住院）的恶化的频率的统计学显着降低29％与安慰剂相比（对患者每年的发生率分别为0.29对0.42，p = 0.036）和与安慰剂相比，第一次恶化的时间增加中度或重度（风险比0.7; p = 0.027）。

应急处理

与安慰剂（0.9吸入/天（p <0.0001）aklidiniya溴化物（0.4mg /日）（p <0.001）和福莫特罗（0.2吸入/平均）相比，联合aklidiniya溴化物+福莫特罗降低了对紧急治疗方法的需要超过6个月，天（p = 0.062）。

药代动力学

联合使用的药代动力学参数aklidiniya溴化物和福莫特罗吸入与使用单独组分时观察到的药物动力学参数没有显着不同。

吸收。 单次吸入组合后，aklidiniya溴化物+福莫特罗aklidiniya溴化物和福莫特罗快速吸收到血浆中，在健康志愿者中达到Cmax达5分钟，在COPD患者中达到24分钟。 在吸入后5分钟内每天2次接受联合aklidiniya溴化物+福莫特罗5天的COPD患者中的最大Css aklidiniya溴化物和福莫特罗分别为128和17pg / ml。

分配。 吸入雅克利达溴化物后落入肺中的总数约为计量剂量的30％。 aklidiniya结合血浆蛋白体外最可能对应代谢物结合蛋白由于血浆中的快速水解aklidiniya溴化物。 对血浆蛋白的结合对于羧酸为87％，对于醇衍生物为15％。 结合雅利溴胺的血浆中的主要蛋白质是白蛋白。

福莫特罗与血浆蛋白的结合率为61-64％（34％ - 主要是白蛋白）。 在治疗剂量下用组合的阿利地亚溴化物+福莫特罗实现了在浓度范围内没有结合位点的饱和。

生物转化。 阿齐地尼亚溴化物快速和广泛地水解成醇和羧酸的药理学上无活性的衍生物。 通过酯酶的作用发生化学（非酶促）水解和发酵。 涉及人水解的主要酯酶是丁酰胆碱酯酶。 吸入后血浆中酸代谢物的浓度比代谢物活性化合物的醇浓度高约100倍并且不变。

由于其密集系统，作为第一次通过在肺中的水解和通过摄入，低绝对生物利用度卡铂（aklidiniya bromide）吸入施用（<5％）。 涉及细胞色素CYP450同功酶的生物转化在全身代谢清除亚克力菌中起较小作用。 体外研究已显示治疗剂量的卡那霉素或其代谢物不抑制或诱导任何CYP450同工酶而不抑制酯酶（羧基酯酶，乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶）。 还发现在体外，aklidiniya溴化物或其代谢物是P-gp的底物或抑制剂。

福莫特罗主要通过代谢产生。 主要途径是直接葡萄糖醛酸化与O-脱甲基化，然后与葡萄糖醛酸共轭。 福莫特罗的O-去甲基化涉及同工酶CYP2D6，CYP2C19，CYP2C9和CYP2A6。 在治疗相关浓度的福莫特罗不抑制CYP450同工酶。

退出。 吸入组合后，aklidiniya溴化物+福莫特罗剂量340 + 11.8ug结束T1 / 2 aklidiniya溴化物和福莫特罗分别约为5和8小时。

在400mg放射性标记的aklidiniya健康志愿者之后，约1％的施用剂量在尿中未改变地排出。 高达65％的剂量作为代谢物在尿中排泄，高达33％ - 以粪便中代谢物的形式排出。 吸入后，200和400μg的aklidiniya溴化物健康志愿者和COPD患者在尿中不变排泄是非常低的（约0.1％注射剂量），表明肾清除在血浆溴化物阿魏迪亚血液的整体清除中起次要作用。

大部分注射剂量的福莫特罗在肝脏中代谢，随后是肾排泄。 在吸入6-9％的递送剂量的福莫特罗后，以不变形式或作为福莫特罗的缀合物在尿中排泄。

特殊患者组

老年人。 还没有进行老年患者联合aklidiniya溴化物+福莫特罗的研究药代动力学。 因为老年患者不需要剂量调整aklidiniya溴化物和福莫特罗单一疗法，与组合aklidiniya溴化物+福莫特罗根据需要调整剂量。

肾脏和肝脏功能受损。 关于在肾脏或肝功能受损患者中联合应用aklidiniya溴化物+福莫特罗的特征的信息。 如在具有肝功能损伤或nochek的患者不需要剂量调整aklidiniya溴化物和福莫特罗单一疗法，与组合aklidiniya /福莫特罗剂量根据需要调整。

怀孕和哺乳

关于在孕妇中使用联合aklidiniya溴化物+福莫特罗的数据缺失。

在动物研究中，仅在明显高于人类碱性磷脂的最大剂量的剂量下观察到胎儿毒性，并且仅在非常高的福莫特罗的全身暴露时在生殖毒性研究中的不利影响。

在怀孕期间，只有在预期获益超过潜在风险的情况下，才应使用阿利达尼亚溴化物+福莫特罗。

不知道aklidiniya溴化物（和/或其代谢物）或福莫特罗在母乳中是否分配。 由于临床前研究表明，少量溴化物aklidiniya（和/或其代谢产物）和福莫特罗在母乳喂养组合期间渗透到牛奶中，因此，只有在对妇女的预期效益超过潜在风险的情况下，才应使用卡利迪亚溴化物+福莫特罗给婴儿。

生育力。 临床前研究表明，只有当以远远超过人类最大剂量阿克利吉尼亚溴和福莫特罗的剂量使用时，生育力略有下降。 据推测，使用推荐剂量的aklidiniya溴化物+福莫特罗不会影响人的生育力。

副作用

以下安全信息基于应用组合aklidiniya溴化物+福莫特罗（推荐的治疗剂量长达12个月）的经验及其单个组分。

安全概要概述

与使用联合雅可溴铵+福莫特罗相关的不良反应与在其单独组分的应用中观察到的相似。 由于该组合包含溴化亚胺和福莫特罗，在应用背景下，可以预期对这些组分描述的不良反应。

最常见的报告与联合aklidiniya溴化物+福莫特罗的不良反应是鼻咽炎（7.9％）和头痛（6.8％）。

不良反应的发生频率是基于对组合aklidiniya溴化物+福莫特罗的反应发生的总体因素的评估，其剂量为340±11.8mg的随机安慰剂对照的III期临床试验的组合分析，其持续至少6个月。

不良反应的频率由以下符号表示：非常常见（≥1/ 10）; 通常（≥1/ 100，<1/10）; 不常见（≥1/ 1000，<1/100）; 稀有（≥1/ 10,000，<1/1000）; 非常罕见（<1/10000），频率不知道（不能从可用数据估计）。

传染病和寄生虫病：经常 - 鼻咽炎，尿道感染，鼻窦炎，牙脓肿。

免疫系统：很少 - 超敏反应; 频率未知 - otek4血管性水肿，过敏反应。

关于代谢和营养：很少 - 低钾血症，高血糖。

精神障碍：经常失眠，焦虑; 极少 - 兴奋。

从神经系统：经常 - 头痛，头晕，震颤; 很少 - 违反味道。

在视觉器官的部分：很少 - 视力模糊。

从心脏：很少 - 心动过速，EKG3上QTc间期的延长，心悸; 频率未知 - 心绞痛。

呼吸系统，器官，胸和纵隔疾病：经常 - 咳嗽; 罕见 - 发音困难，喉刺激; 很少 - 支气管痉挛，包括矛盾。

对消化系统：经常 - 腹泻，恶心，口干; 很少 - 口腔炎。

皮肤和皮下组织疾病：罕见 - 皮疹，瘙痒皮肤。

在肌肉骨骼系统和结缔组织疾病的部分：经常 - 肌痛，肌肉痉挛。

在肾和尿道部分：很少 - 尿潴留。

一般障碍和给药就地：常常 - 外周水肿。

实验室和器械数据：通常 - 增加血液中CK的活性; 偶尔 - 血压升高。

相互作用

用于治疗COPD的药物

联合使用溴化+福莫特罗与其他抗胆碱能剂和/或β2-肾上腺素激动剂长效受体的联合应用尚未被研究，因此不推荐使用。

尽管已经进行了体内药物相互作用联合阿立替康溴化物+福莫特罗的正式研究，但其已经与其它药物伴随用于治疗COPD，包括β2-肾上腺素能激动剂，短效受体，甲基黄嘌呤，以及口服和吸入皮质类固醇药物相互作用的临床体征。

代谢相互作用

在体外研究中已经确定，在治疗剂量的阿利吉利亚或代谢物P-gp底物和通过酯酶和CYP450同工酶代谢的药物时，预期不发生相互作用。 在治疗相关浓度的福莫特罗不抑制CYP450同工酶。

引起低钾血症的药物

甲基黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂的同时使用可以增强β2 - 肾上腺素能受体激动剂可能的低钾血症的作用，因此应该注意它们的联合应用（参见“预防措施”）。

阻断剂β2-肾上腺素能受体

β-肾上腺素能受体的阻断剂可减弱或逆转β2-激动剂肾上腺素能受体的作用。 如果需要，使用β-肾上腺素能阻滞剂受体（包括以滴眼剂的形式）是优选的阻断剂，心脏选择性β-肾上腺素能受体，尽管应该谨慎使用。

其他药效学相互作用

在接受延长QTc间期的药物，例如MAO抑制剂，三环抗抑郁药，抗组胺药或大环内酯类药物的患者中，应当谨慎使用阿利达尼亚溴化物+福莫特罗，因为它们可以增强福莫特罗在CCC中的作用。 PM，延长QTc间期，增加室性心律失常的风险。

过量

治疗组合aklidiniya溴化物+福莫特罗过量的经验是有限的。

症状：高剂量的组合可能导致症状增加和抗胆碱能和/或β2-肾上腺素能作用，其中最常见的是视力模糊，口干，恶心，肌肉痉挛，震颤，头痛，心悸感和高血压。

治疗：在过量的情况下，停止使用联合aklidiniya溴化物+福莫特罗。 它显示了支持和对症治疗。

行政管理

吸入。

注意事项

支气管哮喘

联合阿地尼溴化物+福莫特罗不宜用于哮喘，尚未对支气管哮喘进行组合的临床试验。

矛盾的支气管痉挛

在临床试验中，在使用推荐剂量的aklidiniya溴化物+福莫特罗的组合治疗期间没有矛盾的支气管痉挛的病例。 然而，在其他吸入治疗期间观察到矛盾的支气管痉挛。 在其发生的情况下应停止并考虑替代疗法。

组合阿地尼溴化物+福莫特罗不用于缓解支气管痉挛的急性发作。

对CCC的影响

在前6个月内，心肌梗死，不稳定性心绞痛，前3个月内新发心律失常患者应谨慎使用aklidiniya溴化物+福莫特罗，间隔QTc（通过Bazetta法计算）> 470 ms，住院治疗前12个月为心力衰竭，III和IV NYHA功能分级，因为这些患者入选临床研究。

对于一些患者，β2-肾上腺素能受体激动剂可引起心率和血压升高，ECG变化呈T波扁平，ST段压低和QTc间期延长的形式。 在这些效应的情况下可能需要提前终止治疗。 长期作用的B 2 - 肾上腺素能激动剂应谨慎用于在目前或历史中延长QTc间期的患者或接受影响QTc间期持续时间的药物（参见“相互作用”）。

全身效应

对于心血管系统，惊厥性疾病，甲状腺毒症和嗜铬细胞瘤严重疾病的患者，应谨慎使用aklidiniya溴化物+福莫特罗。

当使用高剂量的β2-肾上腺素能激动剂可能会产生高血糖和低钾血症的代谢效应。 在III期临床试验中，对于应用aklidiniya组合溴化物+福莫特罗的血糖浓度频率的显着增加是低的（0.1％），并且在安慰剂组中相似。 低钾血症通常是短暂的，不需要额外的治疗。 在重度COPD患者中，低钾血症可通过缺氧和伴随治疗加强（参见“相互作用”）。 低钾血症可能增加心律失常的风险。

由于抗胆碱能活性的组合，应当在症状性良性前列腺增生，尿潴留或角闭合性青光眼（尽管事实上与眼睛直接接触是不太可能的）中谨慎使用阿利达隆溴化物+福莫特罗。 口干，注意到抗胆碱能治疗的背景，同时保持长时间可导致龋齿。

对驱动和使用机器的能力的影响。 使用联合aklidiniya溴化物+福莫特罗没有影响或影响驾驶车辆和使用机器的能力。 发展视力模糊或头晕可能会影响驾驶车辆或操作机器的能力。