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奥拉西坦
27 Dec 2016
药理组：益智药
系统（IUPAC）名称：（RS）-2-（4-羟基-2-氧代 - 吡咯烷-1-基）乙酰胺
法律地位：不受管制（美国）
应用：口服
半衰期：8:00
式：C6H10N2O3
Mol。 重量：158155
奥拉西坦 （ISF 2522）是来自家庭Raρetamic药物兴奋剂和促智药。 几个动物研究已经表明，即使当以高剂量长时间服用时，该材料也是安全的。 然而，药物的作用机制Racetam仍然是研究的主题。 奥拉西坦未经美国FDA批准用于医疗应用。 奥拉西坦 - 这是吡拉西坦和阿尼西坦后产生的前三种拉西坦化合物之一。 显然，奥昔拉坦释放兴奋性神经递质，并可能促进记忆的形成，但为了验证它与精确缺乏人类研究。 概述奥拉西坦是一种在结构上不同于吡拉西坦一个羟基的拉坦。 它也用作益智药，改善学生的学习或防止认知损伤。 像其他的醋氨酚一样，奥拉西坦是一种不包含在食物或自然界中的合成分子。 当在这个时间点考虑奥拉西坦研究时，似乎有足够的证据表明奥拉西坦有助于减少有机认知损伤的量（在老化过程中自然丧失知识，这与任何疾病无关）减少痴呆，但研究阿尔茨海默病的人没有显示在使用奥拉西坦添加剂的明显改善。 当接受具有认知障碍的奥拉西坦时，其潜力与Alpha GPC（Glitserofosfoholin）相当，而Oxiracetam似乎比吡拉西坦更具潜力。 目前没有证据支持改善记忆，当接受没有认知障碍，希望改善记忆的奥昔单醋年轻人。 如果我们考虑动物研究，奥拉西坦似乎是非常可靠的手段，以防止由各种抗胆碱能或抗修饰的化合物诱导的遗忘（在大鼠中注射3-30mg / kg，使记忆形成正常化）。 奥拉西坦引起了在没有明显认知损害的一般健康和年轻大鼠/小鼠中记忆形成的改善（假设其可以用作向精神药物），但是其仅在连续使用五天后发生。 奥拉西坦是AMPA的正调节剂，类似于吡拉西坦和阿拉西坦的机制和潜力（但是结合位点），但是可以具有另外的优点，即增加释放的谷氨酸，乙酰胆碱和D-天冬氨酸的水平，最活跃和不平静神经元。 这种两部分的序列（增加和调节谷氨酸受体，通过它的信号），最终增强神经元细胞中的代谢活性并改善记忆形成。 也称为4-羟基-2-氧代 - 吡咯烷基脒，ISF-2522不要与阿尼西坦和吡拉西坦混淆。
奥拉西坦显示精神刺激作用！
奥拉西坦是一种形式：
- 益智药
- 拉西坦
奥拉西坦：使用说明
奥拉西坦通常在1,200-2,400mg剂量范围内，在一天中以两次或三次分剂量（例如，三次剂量400或800mg）使用。 没有关于奥昔拉敏的有效性是否取决于其是否与食物一起使用的研究，但是它应该在心理活动前一小时进行。
奥拉西坦的来源和结构
来源
奥拉西坦（全称4-羟基-2-氧代 - 吡咯烷子酰胺和分类ISF-2522 [1]）是没有已知食物来源的合成分子吡咯烷类乙酰胺类。 奥拉西坦从母体化合物Racetamic吡拉西坦（2-氧代-1-吡咯烷酮亚氨基甲酰胺）化学合成，其中的差异是在4-羟基加成羟基。1）作为分子的拉西坦，奥拉西坦通常用作向精神化合物。 GABA是奥拉西坦类似物，其支持磷脂代谢，调节AMPA受体，与神经递质的释放相互作用，并且比Piratsetam更有效地改善学习过程.2）奥拉西坦 - 基于吡拉西坦的结构的化学合成的化合物向精神药物类别，最好的潜力。
结构体
关于吡拉西坦，唯一的结构改变奥拉西坦 - 羟基在吡咯烷酮碳骨架的4-位的存在。 这是一种非常高极性的molekula.3）奥拉西坦在结构上非常相似于吡拉西坦，仅与4-碳上的羟基不同。
药理
血清
单剂量的800mg奥拉西坦可以在注射后大约1小时促进血液C max 21.6ug / ml（其他研究表明，在150分钟后，浓度为8,658mg / ml），总AUC为28mkg +/- 110 / h / ml 。 尽管快速下降，但是观察到的24小时的近似值。 初步研究表明，在口服给药一个胶囊800mg后96小时，在血浆（136ng / ml）中仍然观察到奥拉西坦4）显然，奥拉西坦口服给药后吸收并在给药后1小时后达到峰值，降低血清浓度。
神经病学 内存和学习
机械地，奥拉西坦可以增加在1微米浓度的分离的海马切片中的长期增强作用（LTP），类似地阿尼西坦。 海马细胞中信号效率的这种增加可以与在海马激活中细胞中谷氨酸和D-天冬氨酸的释放增加相关，浓度为0.01-5mkm（对谷氨酸或D-氨基酸的流出没有影响） ，当神经元没有被激活时），和通过AMPA受体正调节剂（oxiracetam）的信号传递甘油胺能增加。 AMPA受体介导LTP的最新版本。 尽管有效范围为0.1-1微米。奥拉西坦也增强从海马切片激活神经元细胞释放乙酰胆碱，而不改变基础释放，体内实验表明游离奥拉西坦不改变大脑中乙酰胆碱的浓度。 最终，注意到当在体外（200-600nM）和体内（在注射100mg / kg时，增加47％）接受奥拉西坦时，在海马细胞中刺激蛋白激酶C（PKC;记忆形成中的细胞内介体）这被认为是介导谷氨酸释放的增强（因为AMPA和NMDA受体的激活可以引起钙进入神经元，随后它们的激活奥拉西坦，并且不直接影响钙通道）。 相当于600mg / kg的100mg / kg奥拉西坦的可能性消耗Alpha-GPC（或体外50-200nM），并且仅在海马中，其与口服接受阿拉坦（200nM）的30mg / kg相当。 奥拉西坦对PKC的影响（至少对于膜结合）与其对记忆改善的影响直接相关。 奥拉西坦可以增加海马的长期增强作用，有助于记忆的形成。 这可能是由于兴奋性神经递质从神经元的释放增加和通过其增加的AMPA受体的激活信号传导，然后，最终导致PKC的激活增加。 使用健康啮齿动物接受奥拉西坦记忆形成的研究，注意到100mg / kg的剂量可能不能改善迷宫中的表现，但是与老年大鼠的记忆和保持信息的改善相关（在年轻大鼠中存储信息3-30毫克/公斤奥拉西坦当莫里斯水迷宫，没有测试。保持在升高的级联迷宫允许你看到一个改善，当3-30毫克/公斤奥拉西坦在其他方面健康的小鼠，尽管缺乏固有的自我，保持效果（改善幼稚，但训练不佳的小鼠），这种趋势在其他研究中观察到，在训练的大鼠中使用间歇接受奥昔拉坦，在100mg / kg的剂量没有改善，调查在训练期间使用奥拉西坦注意到小剂量如25mg / kg可以有效地改善学习。使用奥拉西坦一天的其他一些研究没有指出奥拉西坦的疗效，而长期使用导致记忆改善观察甚至4个月后中断添加剂和改善出现时，他们不会在训练后16小时内发生，而是显示后。 在径向迷宫的杆12的测定中的误差已经以100mg / kg的剂量减少了奥拉西坦，但是在大鼠中不是以较低剂量（25-50mg / kg）减少，而整个训练过程改善为25mg / kg剂量为100mg / kg;这与以前使用较不敏感的8臂径向迷宫试验的研究不同，其中仅在100mg / kg的剂量观察到益处。 在使用回避试验的研究中，通过获得5天施用25-50mg / kg的奥拉西坦（与大量吡拉西坦，100mg / kg相比）来增强避免。 研究发现单次剂量对避孕的获得没有影响。 上述关于在接受奥拉西坦时增加信息保存的研究还注意到100mg / kg吡拉西坦的无效性。 其他研究表明，吡拉西坦在改善学习效果方面效果最差（比较奥拉西坦，阿尼西坦和吡拉西坦）。 观察到记忆形成的改善，同时服用奥拉西坦，但在啮齿类动物的研究表明，他们不够可靠。
在动物模型中，奥拉西坦防止东莨菪碱诱导的遗忘和遗忘诱导的NMDA-拮抗剂，包括MK-801，AP-7和AP-5，以及体外受谷氨酸（NMDA）拮抗性犬尿酸抑制。 这些抗遗忘效应以3-30mg / kg的剂量（腹膜内感染）发生，并避免大剂量遗忘（毒素与奥拉西坦对照之间没有显着差异）。 抗遗忘和出现天真和训练有素的小鼠的影响。 在施用东莨菪碱之前服用800-2,400mg奥拉西坦小时时在人类中见到的东莨菪碱遗忘的保护。 虽然使用东莨菪碱的动物研究假定几乎完全保护，但是人类的研究不能表现出一定程度的保护，只要所有测试的剂量都是有效的，在剂量之间没有发现关系。 虽然预防遗忘，但奥拉西坦不是刺激性拮抗剂东莨菪碱的作用。 保护作用类似于阿拉西坦的奥拉西坦效应。 奥拉西坦显示对东莨菪碱几乎绝对的保护，这需要甚至更小的剂量，如使用3-30mg / kg的奥拉西坦作为腹部注射的大鼠研究。 据推测，奥拉西坦在比阿尼拉坦更大的程度上表现出对抗遗忘症拮抗剂的有效抗胆碱能作用。多发性脑梗死性痴呆的试验性研究，包括12名认知功能受损的患者，每天给予400mg奥拉西坦4周（每天高达1,200mg），表现为剂量依赖性方式的异质改善，伴有精神功能的改善，而不是认知。 后来对类似患者的研究报告了言语表现的更大改善。 其他研究已经注意到，在60名有机认知障碍的老年人中，给予400mg奥拉西坦，在接下来的六周内逐渐增加至2,400mg，认知障碍减少，而奥拉西坦比吡拉西坦更有效存储器（并且在减少激励方面不太有效）。 272名痴呆患者的研究表明，在所有三个评定量表（IPSC-E，痴呆评定量表和NMIC）中认知功能障碍的改善，而58个人中有一个已经通过记忆和言语技能的改善来确认。 与上述研究相反，对患有阿尔茨海默病的人的研究没有发现与接受的奥拉西坦相关的改善。标准推荐剂量，以减轻认知损伤的症状，奥拉西坦在老年人中有效，对言语学习的改善具有特别的影响。 有少量证据表明这种情况，1,200-2,400毫克剂量显示临时改善。 在没有观察到奥拉西坦的阿尔茨海默病的改善中，药物对帕金森病的作用是未知的。 请注意吡拉西坦 。
谷氨酰胺能神经传递
奥昔拉坦显示通过作为正调节剂的AMPA谷氨酸受体在1-100微米剂量（没有明确的剂量依赖性）中以KD 214 +/- 35nM的信号传导的活性增加，这对于阿拉西坦（176 +/- 7nM）是典型的，和吡拉西坦（KD 190 +/- 51nM）。 奥拉西坦阿尼西坦不替换AMPA受体的结合，并且当在进一步研究的过程中，发现这些分子增加低亲和力组分Bmax AMPA受体信号传导，而不是高亲和力组分，并且Bmax的增加与其他两个说格拉坦。 AMPAkinom奥拉西坦类似于阿尼西坦和吡拉西坦，其可以通过这些受体增加信号传导。 关于该作用的机理，所有的分子表示同样有效。 据信海马细胞中信号的增加的效率与在海马细胞中浓度为0.01-5mkM激活时谷氨酸和D-天冬氨酸的释放增加相关，而这些神经元没有影响流出谷氨酸或D-AA被激活，而100微米的剂量引起轻微的增加。 奥拉西坦可以增加神经活化后谷氨酸和D-天冬氨酸（谷氨酸受体激动剂）的神经元释放，而不影响自发释放本身。 如在记忆奥拉西坦注射剂量为3-30mg / kg的小鼠中提到的，以防止遗忘诱导的谷氨酰胺 - 拮抗剂MK-801，AP-7和AP-5。 在体外，当接受奥拉西坦1mkM剂量（具有接近于阿拉西坦的电位）时，抑制去甲肾上腺素释放导致NDMA拮抗剂。 奥拉西坦预防遗忘谷氨酸能拮抗剂的作用。
亚临床神经传递
注意到，奥拉西坦防止大鼠中通过电休克疗法诱导的乙酰胆碱浓度的降低，其伴随着预防遗忘。 由于毒扁豆碱（乙酰胆碱酯酶抑制剂为石杉碱甲醚）防止遗忘，由于乙酰胆碱浓度的保守，所以假定对抗胆碱能拮抗剂（例如东莨菪碱）的抗amneziynye性质oksiratsetama涉及维持对东莨菪碱诱导的乙酰胆碱浓度健忘，剂量为50-100mg / kg（部分保留大脑皮层和海马，但不在纹状体中）。 注意到稍微更多的阿尼西坦在下丘脑中表现出保护性质，但在大脑皮质中无活性。 如上所述，这不能解释抗遗忘的奥拉西坦作为儿茶酚胺的消耗（尽管乙酰胆碱的持久性）的作用消除了对东莨菪碱的奥拉西坦的保护作用。 降低乙酰胆碱在胆碱能拮抗剂和接受健忘应激物的浓度可以防止应用显示抗遗忘性质的奥拉西坦。 在没有给予抗胆碱能药或奥拉西坦或阿拉西坦（100mg / kg）的大鼠中，没有改变脑的任何测试部分中乙酰胆碱和胆碱的浓度。 无论增加乙酰胆碱的浓度，增加利用率当以100-300mg / kg的剂量注射时，奥拉西坦在大脑皮层和神经胶质瘤中显示乙酰胆碱。 注意到随后剂量的奥拉西坦增加乙酰胆碱再循环31％的对照，并且比吡拉西坦更有效。 此外，尽管体内乙酰胆碱的基础水平的明显变化，似乎在海马切片中浓度为0.1-1uM的奥拉西坦增加了乙酰胆碱的释放。 来自这些神经元的基础流出乙酰胆碱如果没有被改变，则不被激活。 据认为，延长释放解释了最初用奥拉西坦标记的乙酰胆碱摄取的增加，其导致乙酰胆碱的细胞内水平的相对消耗，当被封闭时的胆碱吸收（其可以通过增加的释放来解释）。 尽管缺乏对休息时脑中乙酰胆碱浓度的影响，但似乎提高了活性神经元的奥拉西坦乙酰胆碱信号传导和乙酰胆碱释放的效率。
注意和唤醒
显然，奥拉西坦表现出精神兴奋剂性质以睡眠障碍的形式表现。 据认为，它们与作为脑干/基底电位有助于激发的全能系统的充电特性相关。 据认为，这种效应部分解释了令人兴奋的奥拉西坦对记忆改善的影响。 测量运动（安非他明和咖啡因测试）的研究没有显示对奥拉西坦的反应，并且有时显示以100mg / kg剂量的运动的轻微增加，这表明精神兴奋剂性质奥拉西坦比其他制剂的少。 显然它有一些未表达的奥拉西坦精神兴奋剂性质。
催眠药和镇静剂的性质
奥拉西坦的刺激作用不影响睡眠期间EEG的读数（据信它们反映睡眠质量），并且显然，其延长睡眠（所需的睡眠时间），这取决于实现的剂量（延长30％，50mg / kg和37.9％，100mg / kg）。 显然，药物不降低睡眠质量，但增加入睡所需的时间，因为其精神活性性质。
儿茶酚胺
在海马切片中孵育0.01-1μM奥拉西坦在激活时不改变去甲肾上腺素神经元的释放。 吡拉西坦也对这三种神经递质和缺失效应没有影响，去甲肾上腺素甚至在10μM下复制。 抑制去甲肾上腺素从NMDA中释放，消除了奥拉西坦（1μM），这与减少谷氨酸对奥拉西坦拮抗作用的能力有关。 尽管如此，奥拉西坦不增加NMDA诱导的去甲肾上腺素释放。
多巴胺能神经传递
奥拉西坦显然不影响在标准浓度下活化的多巴胺神经元的释放，但0.1-1mkM多巴胺（儿茶酚胺和其他）似乎影响抗遗忘的奥拉西坦效应，因为其对抗胆碱能药物东莨菪碱的保护作用不发生低水平的多巴胺和去甲肾上腺素。 多巴胺拮抗剂氟哌啶醇可引起遗忘（尤其是摆动厌恶学习，其被认为是在多巴胺的帮助下调节的）。 在预接受50mg / kg的奥拉西坦中可以防止该性质。 运动活性的降低（其通常在服用多巴胺能拮抗剂时看到）不能防止奥拉西坦。 显然，抗惊厥的奥拉西坦性质可以预防与多巴胺拮抗剂相关的遗忘症。
GABA能神经传递
海马切片中的奥拉西坦（0.01-1mkM）在神经元活化或静止时不改变GABA的释放。 地西泮（苯并二氮杂）诱导神经元细胞死亡，其是在50-100mg / kg（1500mg / kg减少损伤）的剂量的减毒的奥拉西坦。 显然无明显变化的奥拉西坦动力学GABA。 有趣的是，尽管表现出抗多巴胺能抗谷氨酸胆碱能拮抗剂的抗奥拉西坦遗忘性质，并且它不能防止以3-30mg / kg由地西泮（健忘引起苯二氮卓）诱发的遗忘。 这不同于吡拉西坦的效果，并且由于目前没有解释这一点，其保护免于遗忘的性质需要进一步研究。 奥拉西坦可以预防由苯二氮卓类物质引起的遗忘症，但是目前还没有足够的研究来证实这种性质。
血清素能神经传递
奥拉西坦不改变在0.01-1mkM浓度的5-羟色胺激活的神经元的释放。 违反血清素能信号传导也不影响对东莨菪碱的抗遗忘的奥拉西坦效应。 奥拉西坦显示对5-羟色胺没有可检测的作用。
神经保护
有机锡trimetiltin神经毒素损害记忆形成的一段时间长达四年，导致海马（和脑的其他区域与较少）的神经元的过度死亡。 其毒性在预先接受3-30mg / kg的奥拉西坦中在7天内减少。
生物能
至少有一项研究指出，奥拉西坦，astrocidam与周期孵育两周，增加细胞中ATP的浓度。
营养相互作用
安非他明
联合使用安非他明奥拉西坦未连接的小鼠对运动反应（当接受安非他明本身时增加，但不是奥拉西坦，其中当分离接受安非他明时组合不超过指示），但是对于技能获得避免（训练）。当在另一项研究中重复使用吡拉西坦与安非他明时，也观察到这种协同作用。 显然，它奥拉西坦与安非他明化合物，提高认知能力和不影响运动。
尼古丁
尼古丁是胆碱能激动剂。 奥拉西坦（50mg / kg）与尼古丁（0.25-1mg / kg）的组合将尼古丁诱导的小鼠被动回避改善提高约34-74％，而运动没有显着变化。
毒扁豆碱
毒扁豆碱是乙酰胆碱酯酶抑制剂，其可以单独改善记忆形成，但与奥拉西坦组合在小鼠中不显示任何可见的优势添加剂。 尽管乙酰胆碱浓度增加，乙酰胆碱酯酶抑制剂与奥拉西坦没有惊人的协同作用。
临床研究
已经尝试使用奥拉西坦研究作为减轻痴呆症状的方法。 然而，研究的结论性结果，其中患有阿尔茨海默氏痴呆或有机物质滥用的患者，口服800mg每天两次，已被接受的药物。 证明了在逻辑思维，注意力，集中，记忆和空间取向的测试中更好结果的药物效应的有限的有益效果。 这些测试在轻度至中度痴呆和ADHD的患者上进行，并且800-2400mg剂量每天两次口服给药一至六个月。 在外源性交感综合征，器质性脑综合征和其他类型的痴呆患者中也观察到改善。 根据V.Gallai等人，Oxiracetam与吡拉西坦相比更有效。 研究表明，海马介导的奥拉西坦通过增加膜结合蛋白激酶C（PKC）改善训练性能。 当与给予奥拉西坦的小鼠 - 金刚石性贫血Blekfana的对照组相比时，显示出空间莫里斯性能测试的显着增加。 这种性能的提高与膜结合PKC的增加相关。
药代动力学
根据一个来源，奥拉西坦从胃肠道生物利用度良好地吸收68-82％（Perucca E.等人）或56％（根据另一个来源）。 在800mg或2000mg的单剂量后1-3小时内达到峰值血清水平，在这些剂量下血清中的最大浓度为19-31mg / ml。 奥拉西坦主要由肾清除，84％的药物在尿中不变地排泄。 健康个体中的半衰期奥西那坦在肾功能不全的患者中为约8小时和10至68小时。药物可以穿透血脑屏障，脑中脑浓度达到血液中浓度的5.3％（在接受单次静脉内剂量2000mg后1小时后测量）。 释放范围为9至95ml / min，并且在800mg每天两次获得稳定的浓度，范围为60uM至530uM。 最高的奥拉西坦浓度包含在透明分区中，在大鼠中在200mg / kg口服剂量后在海马，大脑皮质中较低 - 在纹状体中最低。
安全和毒理学
总体
当考虑人类研究时，与安慰剂相比，在奥昔拉坦中的口服补充剂对记忆受损的人中的1,600mg每日剂量不表现出任何副作用。
怀孕
怀孕小鼠被给予剂量的奥拉西坦50mg / kg的一项研究没有显示任何致畸作用，相反，已经记录在改善径向迷宫测试（选择准确性）中并且观察与对照小鼠相比的行为。
