使用说明：胸腺嘧啶

剂型：用于制备溶液的冻干物

活性物质：免疫球蛋白抗胸腺细胞

ATX

L04AA04免疫球蛋白抗体（兔）

药理组：

免疫抑制剂

鼻科分类（ICD-10）

D61.9再生障碍性贫血，未指明：骨髓增生性贫血; 贫血发育不良; 部分贫血 骨髓发育不全 再生障碍性贫血 先天性发育不良性贫血; 骨髓发育不全; 再生障碍性贫血; 造血障碍 遗传性发育不良性贫血; 正常色素 - 正常细胞性贫血

T86移植器官和组织的死亡和排斥：移植疾病与宿主; 器官和组织移植排斥危机; 器官移植免疫学不相容的危机; 组织不相容 移植排斥反应 移植排斥反应 器官移植期间的排斥反应; 组织移植期间的排斥反应; 移植物抗宿主反应; 拒绝移植排斥反应 移植物抗宿主综合征; 织物不相容

Z94存在移植器官和组织：同种异体移植; 异体移植; Autotransplantatio; Gomotransplant; Isotransplantation; 移植; 原位移植

组成

冻干液用于输液1 fl。

活性物质：免疫球蛋白抗体细胞（兔）25mg

辅助物质：甘氨酸 - 50 mg; 氯化钠 - 10mg; 甘露醇 - 50毫克

剂型说明

冷冻干燥剂用于制备输液溶液：乳白色粉末。

药理作用

作用方式 - 免疫抑制。

药效学

兔抗细胞性人Ig是影响T淋巴细胞的选择性免疫抑制药物。

行动机制

减少淋巴细胞的数量可能是由兔抗细胞Ig引起的免疫抑制的主要机制，其识别参与移植排斥反应如CD2，CD3，CD4，CD8，CD11a，CD18的T细胞活化级联的大多数分子，CD25，HLA-DR和HLA I类。

T淋巴细胞通过补体依赖性裂解从血液中消除，更可能是由于T淋巴细胞的调理作用，随后由单核细胞吞噬系统消除。

除了减少T淋巴细胞数之外，兔抗体细胞Ig引起与其免疫抑制活性相关的淋巴细胞的其他功能的活化。

在体外，以约0.1mg / ml的浓度，通过合成IL-2和干扰素-γ和CD25表达，Thymoglobuline®激活T淋巴细胞并刺激其增殖（以与CD4 +和CD8 +亚群体相同的方式）。 这种有丝分裂活性主要通过CD2介导的途径实现。 在较高的兔子浓度下，抗细胞Ig抑制对其他有丝分裂原的增殖性淋巴细胞反应，诱导干扰素-γ和CD25合成的转录后阻断，但不降低IL-2的分泌。 在体外，药物Thymoglobuline不会激活B淋巴细胞。

用Thymoglobuline®治疗的患者发生B细胞淋巴瘤的风险很低可以解释为以下原因：

- 缺乏B淋巴细胞的活化，结果是不分化成浆细胞;

- 抗B淋巴细胞和一些淋巴细胞系的抗增殖活性。

在接受Thymoglobuline®治疗的患者移植后的免疫抑制过程中，早期治疗开始后1天发生深部淋巴细胞减少（与基线值相比，淋巴细胞数量减少了50％以上）。 治疗期间和治疗过程终止后，淋巴细胞减少症仍然存在。 平均而言，在第3个月末，大约40％的患者淋巴细胞数量减少了基线的50％以上，但CD4淋巴细胞数量的减少持续了很长时间，在6个月后仍然观察到，导致CD4比例/ CD8的反转。 淋巴细胞（CD2，CD3，CD4，CD8，CD14，CD9和CD25）亚群的监测证实了Tymoglobulin®与T淋巴细胞的制备的广泛的特异性结合。 在治疗的前2周，除B淋巴细胞和单核细胞外，所有淋巴细胞亚群的绝对数量明显减少（CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD56和CD57）超过85％。

药代动力学

在将0.75mg / kg剂量的肾脏移植物首次输注给肾移植受者后，血清中的IgI浓度范围为10至40μg/ ml，持续下降至下一次输注（T1 / 2- 2-3天）。 在11天的治疗过程结束时，兔Ig的Cmin逐渐增加，达到20-170μg/ ml。 治疗停止后，可以观察到血液中Ig的量的逐渐降低。 然而，即使在治疗结束后的2个月后，80％的兔Ig可以在血浆中检测到。

在用药物Thymoglobuline开始治疗后的头15天内，约40％的患者迅速形成了兔IgG抗体，导致血清中Cmin的快速降低。

指示药物胸腺嘧啶

器官移植免疫抑制：预防和治疗移植排斥反应;

造血干细胞移植后预防急性和慢性“移植物抗宿主”反应;

治疗急性“移植物抗宿主”反应，耐GCS治疗;

治疗再生障碍性贫血。

禁忌

对兔蛋白质或药物的任何成分的超敏反应;

存在急性或慢性感染;

对以前给药药物Timoglobuline®的过敏反应的发展。

谨慎：以前接受过兔Ig的患者，因为根据血清病的类型有发生反应的风险。

适用于怀孕和哺乳期

由于动物研究不充分，不可能得出结论，人类存在潜在的风险，所以只有在母亲的利益超过使用这种药物用于胎儿的风险的情况下，才应使用怀孕期间制备胸腺嘧啶。

不知道兔抗胸腺细胞Ig是否在母乳中排泄。 由于其他Ig被排泄到母乳中，在胸腺嘧啶制剂的持续时间内应停止母乳喂养。

副作用

在240例接受该药物的患者中研究了Thymoglobuline药物的安全性，以防止肾移植术后急性移植排斥反应。

下面列出的不良反应代表了本研究中注意到的所有不良行为的广泛数据，无论其与制备Thymoglobuline®的联系如何。

发生频率如下：常常（≥1/ 10），通常（从≥1/ 100到<1/10）。

血液和淋巴系统的侵犯：经常淋巴细胞减少，嗜中性白细胞减少症，血小板减少症。

呼吸系统，胸部和纵隔器官紊乱：经常呼吸困难。

消化道疾病：经常腹泻，吞咽障碍，恶心，呕吐。

皮肤和皮下组织紊乱：经常发痒，皮疹。

肌肉骨骼和结缔组织的紊乱和全身反应：经常 - 肌痛。

传染病和寄生虫病：经常感染。

良性，恶性和未指定的肿瘤（包括囊肿和息肉）：常常是恶性肿瘤。

血管疾病：常常是低血压。

注射部位的一般疾病和病症：经常发热; 经常发冷

免疫系统疾病：常常是血清病。

反应输注（RI）和免疫系统的紊乱：在单次治疗过程中输注1或2分钟后，可以在给予制剂Thymoglobuline®时发生RI。 RI的临床表现可以通过以下体征和症状表现：发烧，发冷，气短，恶心/呕吐，腹泻，低血压或高血压，不适，皮疹和/或严重头痛。 药物的RI通常容易表达并快速通过，并且可以通过降低输注速率和/或适当的药物治疗来矫正。 然而，有报告显示严重过敏反应的发展，在罕见的情况下（在没有急性治疗肾上腺素（肾上腺素）的患者）的情况下。已经报告了具有致命结果的过敏反应的发展，RI表现为关于细胞因子释放（SEC）的综合征与活化的单核细胞和淋巴细胞的释放细胞因子有关，严重和潜在危及生命的SEC很少报道。在上市后监测期间，注意到严重SEC的罕见病例，伴随vshegosya心肺功能障碍（包括低血压，急性呼吸窘迫综合征，肺水肿，心肌梗塞，心动过速和/或死亡）。

药物的上市后监测记录了发烧，皮疹，关节痛和/或肌痛等反应的报告，表明血清病可能发展。 在使用药物Thymoglobuline®开始治疗后5至15天，血清病可发生。 症状通常通过自己或通过引入GCS快速消除。

还报道了局部不良反应，如注射部位和周围血栓性静脉炎的疼痛。

在使用药物Thymoglobuline®与几种免疫抑制药物联合使用的情况下，注意到免疫抑制引起的不良反应：感染，感染复发和败血症。 在罕见的情况下，已经注意到恶性肿瘤的发展，包括但不限于移植后淋巴增殖性疾病以及其他淋巴瘤和实体瘤。

相互作用

当使用以下药物Thimoglobuline®的以下组合时，有必要考虑到不良反应。

- 环孢素，他克莫司，霉酚酸酯：具有淋巴增生风险的过度免疫抑制的风险;

- 减毒疫苗：发生严重形式的疫苗感染的风险可能导致致命的结果。 如果患者已经因基础疾病（骨髓发育不良）引起的免疫力下降，这种风险就会增加。

兔抗细胞Ig可以诱导与其他兔Ig反应的抗体的形成。 药物Thymoglobuline®可能不影响使用Ig的常规临床实验室研究结果。

然而，药物Thymoglobuline®的作用可以在基于兔抗体的使用，交叉相容性研究或用镶嵌抗体进行细胞毒性试验的免疫测试中表现出来。

配伍禁忌

基于对相容性的单一研究，注意到药物Thymoglobuline®，肝素和氢化可的松与葡萄糖输注液的组合导致沉淀物的形成，因此应该避免。 由于缺乏其他相容性研究，除了“给药方法”和“剂量”一节所述外，不应将Thymoglobuline®的制剂与其他药物混合在同一容器中。

给药和管理

四，以输液的形式。

注射液的制备

将温和摇动的小瓶的内容物溶于5ml注射用水中（所得浓度的Ig为5mg / ml）。 重构的溶液应该是清亮的或稍微乳白色的，不含有未溶解的颗粒。 如果存在不溶性颗粒，请继续轻轻摇动瓶子直到它们消失。 但是，溶解时间不应超过2分钟。 如果颗粒仍然存放，则不能使用小瓶的内容物。

建议在制备后立即使用重组溶液。 每个小瓶仅供单次使用。 根据所需的每日剂量，可能需要在几个小瓶的胸腺嘧啶制剂中重建冻干物质。

在每个小瓶中重构冻干液后，将所得溶液合并，将所得日常剂量稀释在一种输注溶液（氯化钠，注射用等渗溶液，0.9％或5％注射用溶液）直到最终输注体积为50至500ml（通常为50ml / ml）。

建议立即引入稀释药物。 如果稀释的产品不能立即使用，则允许其在2至8℃的温度下储存不超过24小时，条件是当进行药物溶液的重构和稀释时，受控无菌符合。

任何残留物和消耗品必须按照现行规定进行处理。

药物应通过全身过滤器（0.2μm）缓慢注入大静脉，以确保药物不溶性微粒的清除。

应调整给药速率，以使输注的总持续时间至少为4小时。

兔抗细胞Ig通常与几种免疫抑制药物组合使用。

在开始治疗之前，建议先行静脉注射GCS和抗组胺药。

给药方案

药物的剂量Thymoglobuline®取决于使用适应症，给药方案和可能与其他免疫抑制药物的组合。 以下是给药方案的标准建议。 治疗可以停止，而不减少剂量。

器官移植免疫抑制

预防急性移植排斥反应：肾脏，胰腺或肝移植后2-9天为1-1.5mg / kg /天，心脏移植后2-5天，对应于2-7.5Mg / kg的累积剂量 - 心脏移植术后2〜13.5 mg / kg - 其他器官移植后。

治疗移植排斥反应的急性排斥反应：1.5mg / kg /天，持续3-14天，对应于4.5-21mg / kg的累积剂量。

预防急性和慢性“移植物抗宿主”

在相关HLA不相同的供体或来自不相关的HLA相同的供体的骨髓移植或造血干细胞移植后，建议在成人中，Thymoglobuline®制剂应以2.5mg / kg /天的剂量施用移植前-4天，相当于7.5-10 mg / kg的累积剂量。

治疗急性“移植物抗宿主”反应，耐GCS治疗

剂量单独选择，通常范围为2至5mg / kg /天，持续5天。

再生障碍性贫血的治疗

2.5-3.5mg / kg /天，持续5天，其对应于12.5-17.5mg / kg的累积剂量。

修正剂量

当发生血小板减少症和/或白细胞减少症（包括淋巴细胞减少症和嗜中性白细胞减少症）时，需要进行剂量调整。 在血小板减少症和/或白细胞减少症不是潜在疾病的表现或与使用药物Thymoglobuline®的病理学无关的那些情况下，建议：

- 如果血小板数目为50,000至75,000个细胞/ mm 3或白细胞数量为2000至3000个细胞/ mm 3，则剂量减少;

在持续性严重血小板减少症（<50000 cells / mm3）或白细胞减少症（<2000 cells / mm3）的情况下，用Thymoglobuline®治疗的中止。

过量

症状：偶然过量，可能会发生白细胞减少（包括淋巴细胞减少和中性粒细胞减少）和血小板减少症。

治疗：这些表现是可逆的，并通过剂量调整或停止治疗消除。 抗胸腺细胞Ig的解毒剂不存在。

特别说明

药物Thymoglobuline®只能在医院严格的医疗监督下使用。

如果发生过敏反应，应立即停止输液并开始适当的治疗。 任何随后的药物治疗Thymoglobuline®只能在对可能的风险与潜在益处之间的关系进行彻底评估后进行。

用于制备含有兔抗胸腺细胞Ig的胸腺嘧啶的剂量选择与其他抗细胞Ig（ATG）的tk不同。 蛋白质组成和浓度因使用的ATG类型而异。 因此，应确保规定的剂量适用于所施用的药物。

准确符合推荐剂量和输注持续时间可以降低RI的可能性和严重程度。 此外，输注速率的降低也可以将许多列出的RI最小化。 解热药，GCS和/或抗组胺药的初步给药可以降低这些不良反应的发生率和严重程度。

在使用药物Thymoglobuline®治疗期间，之后，必须监测淋巴细胞和血小板的数量。 淋巴细胞减少和血小板减少症的严重程度可能随着药物剂量的减少而降低。

建议仔细监测病人以及用其他免疫抑制药物同时施用药物Thymoglobuline®的抗感染预防。

在兔Ig的生产过程中，使用人源的成分（甲醛处理的红细胞和胸腺细胞）。

使用人类生物材料获得的医疗产品的传染性物质转移的标准措施包括仔细选择生物材料，以及在生产过程中使用有效的去除/消除病毒的措施。 但传染媒介传播的可能性不能完全排除。这种风险也适用于未知病毒或其他类型的感染因子。 所采取的措施已经被认定为对抗包膜病毒有效，如：艾滋病毒，乙型肝炎和丙型肝炎病毒，以及非包膜甲型肝炎病毒。

然而，所采取的措施对于非包膜病毒（例如细小病毒B19）的效力可能有限。 使用细小病毒B19感染对于胎儿和某些类型的免疫缺陷病毒和贫血的个体来说可能是危险的。 在用药物Thymoglobuline®治疗期间使用减毒活疫苗的安全性尚未得到研究; 因此，对于最近接受药物Thymoglobuline®的患者，不推荐用活减毒疫苗进行免疫。

输注药物Thymoglobuline®的特别建议

与任何输液一样，药物Thymoglobuline®的给药可引起注射部位的疼痛，肿胀和发红。 推荐的药物施用方法Thymoglobuline®输注到主脉中; 同时，可以引入外周静脉。

影响驾驶汽车或执行需要增加身体和精神反应速度的工作的能力。 基于可能在药物输注期间可能发生的可能的不必要的反应Thymoglobuline（特别是SIC）患者不推荐驾驶车辆或从事其他潜在的危险活动。

发行表格

冻干液用于制备输液溶液，25 mg。 在具有含氟聚合物涂层的氯丁基阻塞物密封的I型玻璃玻璃中的相当于25mg活性成分的冻干物和具有“翻转”型塑料盖的铝盖。 在1 fl。 在纸箱中。

生产厂家

Genzyme Poliklonals SA 1541，Avenue MarcelMérieux，69280，Marci-l'Etoile，France。

注册证所有者：Genzyme Europe BV。 Guimiyr 10，1411，DD Naarden，荷兰。

消费者对药物质量的要求以及在使用过程中发生的不良现象的信息应发送给卫生和社会发展部健康和社会发展领域的联邦监督局俄罗斯联邦：109074，莫斯科

以及俄罗斯赛诺菲安万特集团的代表处

药房供应条件

处方。

药物的储存条件胸腺嘧啶

在2-8°C（不要冻结）。 运输 - 在相同的温度。 允许在9-25℃的温度下运输72小时。

放在儿童接触不到的地方。

保质期的药物胸腺嘧啶

3年。

在包装上打印有效期后不要使用。