使用说明：Soliris

剂量形式：浓缩液用于输液

活性物质： Eculizumabum

ATX

L04AA25 Eculisumab

药理组：

免疫抑制剂

鼻科分类（ICD-10）

D59.3溶血性尿毒综合征：溶血性尿毒综合征; 加西氏病 加西氏综合征 加西卡雷拉病

D59.5阵发性夜间血红蛋白尿[Marietaafy-Micheli]： Marietaafy-Micheli综合征; 阵发性血红蛋白尿（夜间和寒冷）

组成

浓缩溶液用于输液 - 1 ml

活性物质：Ekulizumab 10 mg

辅助物质：磷酸二氢钠一水合物0.46mg; 七水合磷酸氢钠 - 1.78mg; 氯化钠 - 8.77mg; 聚山梨酯80 - 0.22 mg; 注射用水 - 高达1毫升

剂型说明

透明无色溶液。

特性

Ekulizumab是一种重组人源化单克隆抗体-κ-免疫球蛋白（IgG2 / 4k），其结合人补体C5蛋白并抑制补体介导的细胞裂解的活化。 抗体由人Ig恒定区和嵌入人抗体轻链和重链可变区的互补确定性小鼠免疫球蛋白组成。 ekulizumab的组合物包括两条重链，各448个氨基酸，和两条轻链，每条具有214个氨基酸。 分子量为147870Da。

Ekulizumab在小鼠骨髓瘤细胞系NS0细胞培养物中产生并通过亲和和离子交换层析纯化。 该物质的生产过程还包括特定灭活和除去病毒的过程。

药理作用

作用方式 - 免疫抑制。

药效学

Ekulizumab抑制人补体末端复合物对其C5-成分具有高亲和力的活性。 因此，将C5成分分解成C5a和C5b以及补体C5b-9的末端复合物的形成被完全阻断。 因此，ekulizumab恢复血液中补体活性的调节，并预防阵发性夜间血红蛋白尿（APG）患者的血管内溶血，并且还可以防止非典型溶血性尿毒症综合征（AGU）患者末端补体复合物的过度活化，其中疾病的原因是遗传决定的失调补体系统。 另一方面，末端补体复合物的缺乏伴随着包囊微生物感染的发病率增加，主要是脑膜炎球菌感染。 在这种情况下，ekulizumab维持微生物调理和消除免疫复合物所必需的早期补体活化产物的含量。

任命制备Soliris®的患者伴随着末端补体复合物的活性的快速和稳定的降低。 在大多数APG患者中，血浆中euculizumab的浓度约为35μg/ ml，足以完全抑制由末端补体复合物激活引起的血管内溶血。

在AGU的慢性不受控制的补体激活的患者中，其又引起血栓性微血管病变（TMA）的发展，也被阻止用Soliris®治疗的背景。 以推荐剂量接受Soliris®制剂的所有患者，终端补体复合物的活性均快速而稳定地下降。 在所有AChS患者中，血浆中euculizumab的浓度约为50-100μg/ ml，足以实现完全抑制末端补体复合物的活性。

实验研究结果未显示交叉反应性的存在以及生殖毒性的迹象。 ekulizumab的遗传毒性及其致癌潜力及其对生殖力的影响尚未得到研究。

临床疗效及安全性

APG。 在双盲，安慰剂对照的26周研究（Triumph，87例），52周开放非随机研究（Sheperd，97例患者）中评估了Soliris®在APG患者和溶血中的疗效和安全性）和一项开放性扩大研究，其中包括前两项研究的患者和第二阶段研究的11名患者。

接受Soliris®制剂的患者通过LDH活性测量显示血管内溶血的显着稳定降低（86％，p <0.001）。 结果，贫血的严重程度降低，这通过血红蛋白的稳定和输血需求的减少而得到证实。患者注意到身体疲软减少，生活质量提高。 血栓并发症发生频率有所下降。

国际观察研究“APG患者登记册”（M07-001）评估了药物在无输血的患者中的疗效，但具有活性溶血作用，LDH水平升高了1.5倍IGN存在并发临床症状：疲劳，血红蛋白尿，腹痛，呼吸困难，贫血（血红蛋白<100 g / l），严重的血管并发症（包括血栓形成），吞咽困难或勃起功能障碍。

研究发现，这种患者的Soliris®药物的任命伴随着溶血性降低（进行降低LDH的评估）和伴随的临床症状（包括疲劳）的显着性（p <0.001）。

在APG患者的儿科人群中评估了Soliris®的疗效和安全性（M07-005研究）。 7名11至17岁的患者接受Soliris®治疗12周。 根据推荐的给药方案用Soliris®治疗伴随着LDH测量的血管内溶血性降低。 输血次数或总体消除量也明显减少，患者总体状况有所改善。 eculizumab在本研究中的疗效与成人患者echulizumab（凯旋C04-001和Shepherd C04-002）研究结果相当。

AGU

在成人和儿科人群的前瞻性临床试验中研究了Soliris®的疗效和安全性，共有100例患者。 在研究中，以下组参与：新诊断为华硕患者和TMA征象（血小板减少低于150,000 /μL，LDH和肌酐高于UGN），以及长期AGU患者，TMA无明显血液学表现。

在开始使用Soliris®治疗后，所有患者的末端补体复合物的活性均降低。 还观察到血小板计数的正常化（根据两项研究 - 分别为82％和90％的患者），持续两年（分别为88％和90％的患者）。 进行治疗导致抑制补体介导的TMA和不存在持续2年的TMA症状（分别为80和88％的患者）：分别在88％和95％的患者中。

在使用Soliris®治疗期间，肾功能有显着改善，通过计算的肾小球滤过率（rSCF）水平进行评估：在4和53的两项研究中观察到rSCP> 15 mL / min / 1.73 m2的改善％患者分别持续2年，分别为59％和40％。 在88例和90％的患者中，血液学参数归一化分别达到76％和90％。

药代动力学

代谢。 在网状内皮系统细胞中溶酶体酶作用下的人抗体被切割成小肽和氨基酸。

排泄。 没有进行任何特别研究来评估排泄ekulizumab的方法。 由于分子量大（148 kDa），ekulizumab尿不排泄。 平均值为（0.31±0.12）ml / h / kg，平均值Vd为（110.3±17.9）ml / kg，平均T1 / 2为（11.3±3.4）天。 基于这些数据，在49-56天之后达到平衡状态。

ekulizumab的药效学活性与血浆中的浓度成正比。 在维持血浆中ekulizumab浓度≥35μg/ ml的同时，大多数患者几乎完全阻断了溶血活性。

在研究M07-005中，评估了ekulizumab在APG患儿儿科人群中的药代动力学参数。 在7〜11岁的7例患者中，推荐的剂量方案取决于体重，euculizumab的最低清除率为0.0105 l / h。

Soliris®对肝脏或肾脏的性别，种族，功能活性的药代动力学的依赖性尚未被研究。

药物Soliris的指示

阵发性夜间血红蛋白尿（药物Soliris®的功效在溶血和伴随临床症状的患者中得到证实，表明该疾病的活动性很高，无论输注在输卵管中是否需要输血）。

非典型溶血性尿毒综合征。

禁忌

对ekulizumab，小鼠来源的蛋白质或药物的其他成分的敏感性增加;

母乳喂养期

阵发性夜间血红蛋白尿患者

主动感染脑膜炎奈瑟菌;

缺乏疫苗接种脑膜炎奈瑟氏球菌。

对于非典型溶血性尿毒症综合征患者

主动感染脑膜炎奈瑟菌;

疫苗接种后2周内缺乏针对脑膜炎奈瑟菌疫苗接种或未能接受适当的抗生素治疗预防疗程。

谨慎：考虑到Soliris®制剂的作用机制，必须谨慎地处方给患有活动性全身感染的患者; 以及肝肾功能受损的患者（由于缺乏临床经验）。

适用于怀孕和哺乳

怀孕期间没有药物的对照研究。

已知人IgG通过胎盘屏障，因此，ekulizumab潜在地能够抑制胎儿血液中补体的末端活性。 不要在怀孕期间使用Soliris®，除非母亲的利益超过胎儿的可能风险。

不管echulizumab是否穿透母乳，但考虑到药物的潜在不良影响，建议在药物治疗期间和完成后5个月内取消母乳喂养（参见“禁忌症”）。

副作用

治疗厄库珠单抗最常见的不良事件是头痛（主要表现在治疗的初始周期）。 最严重的不良现象是脑膜炎球菌败血症。

以下是根据器官和器官系统（MedDRA）病变和世卫组织频率分类的临床试验和APG或AGU接受依替珠单抗的患者的上市后期的不良反应的总结数据：经常（≥1/ 10）; 经常（≥1/ 100，<1/10）; 不频繁（≥1/ 1000，<1/100）; 很少（≥1/ 10000，<1/1000），很少（<1/10000）。

部分血液和淋巴系统：经常 - 白细胞减少，血小板减少症，溶血*; 罕见 - 凝血病，红细胞凝集，凝血障碍，贫血，淋巴细胞减少。

良性，恶性和未指定的肿瘤：罕见 - 骨髓增生异常综合征，黑素瘤。

从心脏：很少 - 心悸的感觉。

从血管侧面：经常 - 血压下降; 不常血肿，血压升高，恶性高血压，热潮红，静脉疾病。

从听觉器官和迷路神经障碍的一边：不频繁 - 耳朵响起; 眩晕（前庭头晕）。

从内分泌系统：罕见 - 甲状腺机能亢进。

从视觉器官一侧：偶尔 - 结膜刺激，视力模糊。

从消化道：经常腹痛，便秘，腹泻，消化不良，恶心，呕吐; 不经常腹胀，胃食管反流，牙龈疼痛，腹膜炎。

从代谢和营养方面：经常 - 食欲下降; 不经常 - 厌食症

从肝和胆道：罕见 - 黄疸。

从神经系统：很经常 - 头痛; 常常头晕，晕眩; 偶尔 - 晕厥，震颤，感觉异常。

从呼吸系统，胸部和纵隔：经常咳嗽，鼻粘膜肿胀，咽喉疼痛，呼吸困难，鼻漏; 不经常 - 咯血，咽喉窒息。

心理障碍：不频繁 - 不寻常的梦想，焦虑，抑郁，失眠，情绪波动，睡眠障碍。

从肾脏和尿道侧：不常见 - 血尿，排尿困难，肾排尿困难。

皮肤和皮下组织：经常脱发，瘙痒，皮疹; 偶尔 - 荨麻疹，皮炎，红斑，瘀斑，皮肤色素沉着，多汗症，皮肤干燥。

肌肉骨骼和结缔组织：常伴有关节痛，背痛，肌痛，颈部疼痛，四肢疼痛，骨痛，肌肉痉挛; 不常见 - 关节肿胀，骨质疏松。

传染病和寄生虫病：常常是上呼吸道感染，尿路，包括。 病毒，鼻咽炎，支气管炎，口腔疱疹粘膜，脑膜炎球菌败血症，细菌性关节炎，曲霉病; 不常见的呼吸道感染，胃肠道，膀胱炎，鼻窦炎，牙齿和牙龈组织感染，皮下组织的脓肿和炎症，真菌感染，流感，奈瑟氏球菌和嗜血杆菌感染，脓疱病，脑膜炎球菌性脑膜炎，败血症，脓毒性休克，肺炎。

免疫系统：经常 - 过敏反应; 偶尔 - 超敏反应。

从生殖器和乳房：很少 - 违反月经周期，自发勃起。

注射部位的一般性疾病和失调：常常是胸部不适感，发冷，虚弱，肿胀，发烧，乏力，流感样综合征; 不时 - 胸部疼痛，感觉异常，注射部位的瘀伤和疼痛，感觉热。

实验室和仪器数据：经常 - 库姆斯*的积极考验; 偶尔，AST活性增加，ALT活性增加，GGT活性增加，血红蛋白和血细胞比容浓度降低。

受伤，中毒和手术并发症：很少发生在给药部位的非特异性反应。

*有关详细信息，请参阅附加信息。

附加信息

在APG或AGU患者的所有临床研究中记录的副作用中，最严重的是脑膜炎球菌败血症。 在2％的APG患者和3％的用AGU治疗的患者中测定了制剂Soliris®的抗体。 身体的免疫原性的增加是所有蛋白质制剂的特征。

在APG患者中引入正常剂量的Soliris®时，注意到溶血病例。

在ASUS患者漏出或延迟剂量时，注意到血栓性微血管病变的临床表现。

儿童。 对安全数据的一般分析没有显示11-18岁儿童和成人APG患者的安全性差异。 儿童最常见头痛。 根据研究，在2个月至18岁的儿童中，安全性与华硕成人患者的安全性没有差异。

患有其他疾病的患者

其他临床试验的安全数据。 所有临床研究使用Soliris®（11项研究，716例患者）的数据进行了广泛的分析，其中6例其他病理学形式比APG和AGU在特发性膜性肾小球肾病的未接种疫苗的患者中发现1例脑膜炎球菌性脑膜炎。

对于其他不良事件，对无APG患者（526例接受Soliris®，221例接受安慰剂的患者）进行的所有双盲，安慰剂对照研究的分析显示，频率比安慰剂组高2％或更高以下不利事件：上呼吸道感染，皮疹和病变。

相互作用

制药。 Soliris®只能与0.9％氯化钠溶液，0.45％氯化钠溶液或5％葡萄糖（葡萄糖）溶液混合注射。

给药和管理

IV，下降25-45分钟 - 成人和1-4小时 - 儿童。

APG。 成人患者（超过≥18岁）的治疗过程包括4周初始循环，随后进行维持治疗循环。 初始循环为600mgSoliris®，每周一次，持续4周。 支持治疗 - 第5周为900 mgSoliris®，每14（±2）天为900 mgSoliris®。

对于年龄小于18岁的APG患者，Soliris®的剂量根据儿童的体重来确定（表1）：

表 1

治疗过程中的控制

在华硕患者治疗期间，应监测TMA症状。 推荐使用Soliris®终身治疗，除非有医疗指示停止治疗。

对于Soliris®制剂的稀释溶液的IV施用，应使用具有受控递送的特殊输注系统。 在给药期间不需要保护稀释的药物溶液。

给药结束后，应监测患者1小时。 如果药物给药期间发生不良事件，输注速度可能会下降，直到注射完全停止，医生酌情决定。 随着Soliris®给药率的降低，12岁至18岁的成人和儿童的总输液时间不得超过2小时，12岁以下儿童的输注时间不应超过4小时。

个别患者群应用特点

老年病人。 该药可以服用于65岁以上的患者。 老年患者不需要特殊的给药方案，并遵守特殊预防措施，尽管治疗这一年龄组患者的临床经验有限。

肾功能受损的患者 不需要在肾功能受损的患者中更正Soliris®的剂量。

肝功能受损的患者 没有进行Soliris®在肝功能受损患者中的疗效和安全性的特殊研究（见“谨慎”）。

溶液制备和输液的建议

在一个注射器或小瓶中不要将Soliris®与另一种药物混合静脉内施用！

使用带有针头的无菌注射器，用Soliris®制剂收集小瓶/烧瓶的全部内容物，并将推荐剂量用输注溶液转移到小瓶中。

用0.9％氯化钠溶液，0.45％氯化钠溶液或5％葡萄糖（葡萄糖）注射液稀释Soliris®至终浓度为5 mg / ml。

稀释的Soliris®制剂的终体积为5mg / ml的终浓度为60ml（剂量为300mg），120ml（600mg剂量），180ml（剂量为900mg）和240ml（剂量为1200mg）。

成品溶液应澄清无色。 如果溶液被染色或检测到可见的夹杂物，则不允许其使用。 成品溶液不应在2至8°C的温度下储存超过24小时。立即在给药前，必须轻轻摇动输液瓶的内容物，以确保制剂和溶剂混合。 注射时的溶液温度应为20-25℃

过量

ekulizumab过量的病例是未知数。

特别说明

使用Soliris®应在医生的监督下进行。

不要静脉注射药物！

Soliris®不影响APG患者贫血的再生障碍成分。

育龄妇女 在Soliris®治疗期间及其完成后5个月内，育龄妇女应使用可靠的避孕方法。

脑膜炎球菌感染：药物Soliris®的作用机制涉及脑膜炎球菌感染（脑膜炎奈瑟氏球菌）背景下增加的风险。 作为病原体，可以考虑任何血清型，包括非典型的，例如Y，W135和X。 为了减少感染的可能性，所有患者应在使用Soliris®前接种脑膜炎球菌2周。

在接种针对脑膜炎球菌感染的2周后接受Soliris®治疗的华硕患者在接种后2周内应接受适当的预防性抗生素治疗。 所有患者也应按俄罗斯联邦现行标准再次接种。 针对血清型A，C，Y和W135的共轭四价疫苗是最优选的。 在某些情况下，疫苗接种没有足够的保护作用。

当选择抗菌药物治疗这种并发症时，有必要严格按照官方建议。

应通知所有患者脑膜炎球菌感染的早期症状，并立即求医。

其他全身感染。 Soliris®药物的作用机制也表明潜在感染活化的可能性，尽管临床研究尚未显示接受Soliris®和安慰剂的患者感染发生率，严重程度或定位的差异。

然而，应该警告患者有可能使用Soliris®治疗的背景及其可能的症状来激活感染。

输液反应。 IV引入制剂Soliris®以及其他蛋白质制剂的引入可伴有超敏反应，包括过敏反应。 尽管在使用Soliris®治疗的这些反应发展方面缺乏临床资料，但是在严重输液反应的情况下，药物应停药，并进行症状治疗。

免疫原性。 在用Soliris®（3.4％）和安慰剂（4.8％）治疗的患者中测定低抗体滴度。 在接受Soliris®的华硕患者中，100例（3％）中出现了Soliris®的抗体出现3例。 在1例患者中，华硕患者中有100例（1％）出现中和抗体。 抗体效价与药物临床疗效或其副作用无相关性。

免疫。 在使用Soliris®开始治疗之前，所有APG和AGU患者应按照国家预防性疫苗日历进行全面接种。 此外，在用Soliris®治疗开始至少2周之前，所有患者必须被给予脑膜炎球菌疫苗，优选为四价结合物。

在接种脑膜炎球菌感染后2周内接受Soliris®治疗的患者应在接种疫苗后2周内接受适当的预防性抗生素治疗。

18岁以下的患者也必须严格按照国家免疫计划接种针对嗜血杆菌和肺炎球菌疫苗。

抗凝治疗。 关于抗凝治疗的建议不应该随着Soliris®的任命而改变。

实验室控制治疗APG。 在用Soliris®治疗背景的APG患者中，用于控制血管内溶血的表达，血清中LDH的活性是必需的。 如果有必要在维持治疗期间纠正剂量，则由框架（14±2）天确定的药物施用频率可以每12天增加1次。

实验室控制在华硕治疗。 在使用Soliris®治疗背景的AGU患者中，应通过定期监测血小板计数，乳酸脱氢酶活性和血清肌酐来监测TMA。 如果有必要在维持治疗期间纠正剂量，则由框架（14±2）天确定的药物施用频率可以每12天增加1次。

终止APG患者的治疗。 治疗Soliris®治疗的患者应在医疗监督下监测血管内溶血。 严重溶血迹象是：血清中的LDH活性高于开始使用Soliris®治疗之前，与以下指标之一相结合：APG细胞群体减少超过25％（在没有在输血的情况下的稀释效果）1周或以上; 血红蛋白浓度小于50g / l，或者在1周或更早时间内减少40g / l以上; 心绞痛的出现或其严重程度的增加; 精神错乱;血液中肌酐浓度增加50％或血栓形成。 停止Soliris®后的随访时间应至少为8周。

如果使用Soliris®停止治疗后出现严重溶血迹象，建议根据流式细胞仪测定APG细胞群>红细胞总数的50％，输血（红细胞量）或输血。 还可以开出抗凝剂，皮质类固醇或用Soliris®恢复治疗。 来自16位APG患者观察结果的数据显示血管内溶血强度没有显着升高。

终止华硕患者治疗。 在使用Soliris®取消治疗后，一些华硕患者在停止治疗后4至127周期间恢复了TMA症状。 在AGU的临床试验中，共61例（其中21例）停止服用Soliris®，平均随访期为24周。 12例患者停止治疗后，恢复TMA有15例严重并发症。 在接受准许剂量方案之外的较低剂量的2名接受Soliris®制剂的患者中，另有两例TMA发生严重表现。 在患者中观察到TMA的严重表现，无论它们是否具有遗传突变，多态性或自身抗体的高风险。 这些患者还有其他严重的并发症，包括。 肾功能急剧恶化 需要住院的疾病 并将CKD进展到需要肾脏替代治疗的肾衰竭终末期。 尽管在治疗停止后恢复了Soliris®，但一名患者发展为肾衰竭的终末期。 患有Soliris®的华硕患者应接受医疗监督，以监测TMA严重并发症的体征和症状。 在停止Soliris®后，监测可能不足以预测或预防华硕患者TMA的严重表现。

停止Soliris®后TMA表现的症状是：（1）以下任一项中的任何两个或重新显示的变化：血小板数量减少25％，低于基线值或血小板计数最大值用Soliris®处理; 与Soliris®治疗期间的基线或最低水平相比，血清肌酐浓度增加25％以上; 或者与Soliris®治疗期间的基线或最小值相比，血清LDH活性增加25％或更多; 或（2）任何以下症状：心理变化，癫痫发作，心绞痛，气短，血栓形成。

在TMA严重并发症的情况下，建议在停止使用Soliris®治疗后，建议使用Soliris®恢复治疗，规定用血浆置换术或交换血浆输注进行维护治疗，或进行适当的特异性维持治疗，包括血液透析，人造肺通气或抗凝治疗。

教材 所有计划开出Soliris®的医生都应阅读“使用Soliris®药物的医生指南”。 应指示患者如果体温超过39°C，头痛伴发热和/或颈部或畏光感僵硬，应立即求医。 可能是脑膜炎球菌感染的迹象。

辅料。 严格无盐饮食的患者应记住，每一瓶药物含有5毫摩尔钠。

注射器中残留的未使用药物应立即处理，因为它不包括防腐剂。

不要重复使用注射器或针头。

任何未使用或可消耗材料必须按照当地要求进行处理。

对机械驱动和使用能力的影响。 对驾驶车辆的能力的影响和使用机制的研究没有显示出Soliris®的制备的负面影响，但是考虑到可能会发生药物治疗背景下的不必要的反应（例如，头痛，眩晕，弱点），必须注意管理汽车和工作机制。

发行表格

浓缩溶液用于输液，10mg / ml。 30毫升准备在一瓶透明无色玻璃（1型）中，容量为30毫升，用橡胶塞密封，顶部用可拆卸塑料盖的铝盖密封。 1ôë。 放在纸箱中。

生产厂家

生产现成的剂型和包装：

1. Pateon Manufakchuring Service，LLS，5900 Martin Luther King J. Highway，Greenville，North Carolina，27834，USA。

意大利国脚SpA：

A）Viale GB Stukki，110 - 20900 Monza（MB），意大利;

B）2草药。 SX Via Morolense，5 - 03013 Ferentino（FR），意大利。

发布质量控制：

1. Almac Pharma Services Ltd.，22 Siago Industrial Estate，Craigavon，Co. Armah VT63 5UA，United Kingdom。

2.意大利意大利SpA，Viale GB Stukki，意大利，Monza（MB）110 - 20900。

发行注册证的法人单位的名称和地址（RU所有者）：瑞士洛桑的法国联邦法庭联盟34号联合国药剂国际公司。

要获得有关准备的其他信息，以及发送您的投诉和有关不良现象的信息，您可以在俄罗斯的以下地址：Alexon Pharma LLC，143421，Moscow Region

药房供应条件

处方。

药物Soliris的储存条件

在黑暗的地方，温度为2-8°C（不要冻结）。

放在儿童接触不到的地方。

药物Soliris的保质期

浓缩溶液用于输注10 mg / ml - 2年6个月。

浓缩溶液用于输注10 mg / ml - 2.5年。

在包装上打印有效期后不要使用。