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说明

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使用说明:索利那新+坦索罗辛(索非那新+坦索罗辛)

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药理组

M胆碱能药

α-阻断剂组合

菌学分类(ICD-10)

N31.1反射性神经性膀胱,未分类

反射过度膀胱,逼尿肌反射亢进,逼尿肌反射亢进

N31.2神经源性膀胱无力,未列入其他分类

在紧张情况下的尿失禁,膀胱原发性,膀胱原发性(括约肌)(神经源性),膀胱括约肌受损功能,神经性膀胱疾病,神经源性膀胱疾病,神经源性膀胱,括约肌功能不全膀胱,紧急性失禁

N39.3非自愿排尿

尿失禁在妇女,Anishuriya,尿失禁

N40前列腺增生

前列腺腺瘤,BPH,前列腺肥大,前列腺肥大,由于良性前列腺增生引起的脱发障碍,具有前列腺腺瘤的Dysuria,良性前列腺增生,阶段1和2的良性前列腺增生,第一级的良性前列腺增生,良性II度的前列腺增生,良性前列腺肥大,前列腺疾病,与良性前列腺增生相关的急性尿潴留,与前列腺炎组合的良性前列腺增生1和2期,矛盾的麻醉

特性

联合用药治疗BPH症状。

药理

药理作用 - 抗胆碱能药,阿尔法 - 肾上腺素能药

药效学

行动机制。 联合药物,含有两种活性物质 - 索非那新和坦洛新。 这些活性物质在治疗与BPH相关的下尿路症状时具有独立和互补的作用机制,具有充盈症状。

索利那新是膀胱,主要是m3亚型的毒蕈碱受体的选择性竞争性抑制剂,对其他受体,酶和离子通道具有低亲和力或缺乏亲和力。

坦洛新是一种α1-肾上腺素能阻滞剂。 它是突触后α1-肾上腺素能受体,特别是α1A和α1D亚型的选择性竞争性阻断剂,负责松弛下泌尿道的平滑肌。

药效学效应。 索利那新减轻与乙酰胆碱的作用相关的膀胱充盈(刺激性症状)的症状,其激活膀胱中的m3-胆碱能受体。 乙酰胆碱活化膀胱壁的收缩功能,其表现为紧急排尿或排尿失禁的形式。

坦洛新通过松弛前列腺的平滑肌,膀胱颈和尿道的前列腺部分来促进排空(阻塞性症状)的症状。 也减少充盈症状。

临床疗效和安全性。 在BPH患者的下尿路症状的患者的III期临床试验中已经证明了索非那新+坦洛新组合的疗效。 使用这种组合,在紧急推进和排尿频率的评估的规模上,以及排尿的总频率,分配给一次排尿的平均尿量和国际标准的子量表评分在统计学上显着减少前列腺症状评分(IPSS)与坦洛新比较以控制释放的形式。 这些改进伴随着在IPSS量表上的生活质量的显着增加和在评价膀胱活动过度症状的严重性的问卷上的生活质量指标。 此外,当评估IPSS量表上的总得分时,索利那新+坦索罗辛的组合在还原症状中的控制释放形式方面不逊于坦索罗辛(p <0.001)。

药代动力学

多次进入的生物利用度研究表明,当服用索非那新+坦洛新的组合时的药代动力学与药代动力学相当,同时以类似剂量以控释形式服用索非那新和坦洛新。

吸收。 在重复使用索非那新+坦洛新组合后,索非那新的Tmax值在不同研究中在4.27和4.76小时之间变化,坦索罗辛分别在3.47和5.65小时之间。 Cmax索非那新在26.5和32ng / ml之间变化,坦索罗辛在6.56和13.3ng / ml之间变化。 AUC索利那新在528和601ng·h / ml之间变化,坦索罗辛在97.1和222ng·h / ml之间。 索非那新的绝对生物利用度为约90%,而坦索罗辛被吸收70-79%。

排泄。 单次剂量的索非那新+坦洛新T1 / 2索利那新从49.5变化到53.0小时后,坦索罗辛从12.8到14.0小时。

此外,对于索非那新和坦洛新的组合:

索利那新

吸收。 在3-8小时后达到C max。 T max是剂量无关的。 C max和AUC随着剂量从5至40mg的增加而成比例增加。 绝对生物利用度为90%。

分配。 静脉内给药后的Vd索非那新约为600升。 索非那新主要(约98%)与血浆蛋白结合,主要与α1-酸糖蛋白结合。

代谢。 索利那新由肝脏主要代谢,主要是细胞色素P450系统的CYP3A4同工酶。 然而,存在可实现索利那新代谢的替代性代谢途径。 索非那新的系统清除率为约9.5l / h,最终T1 / 2为45-68小时。 在血浆中摄入后,除了索非那新以外,鉴定了以下代谢物:一种药理学活性(4R-羟基溶纤素)和三种无活性(N-葡糖苷酸,N-氧化物和4R-羟基-N-索利那新)。

排泄。 在单次施用10mg 14 C标记的索利那新后26天,在尿中检测到约70%的放射性,在粪便中检测到约23%的放射性。 在尿中,约11%的放射性被检测为未改变的活性物质,约18%作为N-氧化物代谢物,9%作为4R-羟基-N-氧化物代谢物,8%作为4R-羟基代谢物(活性代谢物)。

坦洛新

吸收。 对于控释的形式的坦洛新,估计吸收为给药剂量的57%。 坦索罗辛的特征在于线性药代动力学。 血浆中的坦索罗辛在4-6小时后达到峰值。

分配。 与血浆蛋白质的连接为约99%,Vd小(约0.2l / kg)。

代谢。 坦洛新在肝脏中慢性代谢,形成活性较低的代谢物。 大多数坦索罗辛存在于血浆中不变。 坦索罗辛主要在肝脏中代谢,主要与CYP3A4和CYP2D6同工酶的参与。

排泄。 在单剂量0.2mg的14C-标记的坦索罗辛之后1周后,在尿中检测到约76%的放射性,在粪便中检测到约21%的放射性。 在尿中,约9%的放射性被检测为未改变的活性物质; 约16%的O-脱乙基化坦索罗辛的硫酸盐形式和8%的O-乙氧基苯氧基乙酸的形式。

某些类别患者的药代动力学特性

老年人。 在临床药理学和生物利用度的研究中,患者的年龄范围为19至79岁。 在使用索非那新+坦洛新组合后,在老年患者中发现最高浓度,尽管与年轻患者的个体指标几乎完全重叠。 索非那新+坦洛新的组合可用于老年患者。

肾功能不全。 尚未在肾功能不全患者中研究索非那新+坦洛新组合的药代动力学。 以下数据反映了对于具有肾功能不全的患者的组合的每个组分可获得的信息。

- 索利那新。 AUC和Cmax索非那新在轻度和中度肾功能不全的患者中与健康志愿者中的那些略有不同。 在严重肾功能不全的患者(Cl肌酐<30ml / min)中,索利那新暴露明显更高 - Cmax的增加为约30%,AUC大于100%,T1 / 2大于60%。 肌酐清除率和索利那新清除率之间存在统计学显着的相关性。 未进行血液透析患者的药代动力学研究。

- 坦洛新。 在具有轻度和中度形式(C1肌酸酐大于或等于30但<70mL / min / 1.73m 2)或中度严重(肌酸酐C1小于或等于30mL / min)的6名患者中进行坦索罗辛的药代动力学比较, min / 1.732)肾衰竭和6名健康患者(Cl肌酐大于或等于90 mL / min / 1.73 m2)。 尽管由于与α1-酸性糖蛋白的键的变化,血浆中坦索罗辛的总浓度发生变化,盐酸坦洛新的活性浓度以及其自身的清除率保持相对稳定。 还没有研究过终末期肾衰竭患者中坦索罗辛的药代动力学(Cl肌酐<10 mL / min / 1.73 m2)。

肝衰竭。 在肝功能不全患者中没有研究索非那新+坦洛新组合的药代动力学。 以下数据反映了对于肝功能不全患者的组合的每个组分可用的信息。

- 索利那新。 在中度肝功能不全的患者(Child-Pugh量表上为7-9点),Cmax的值不变,AUC增加60%,T1 / 2增加一半。 没有确定严重肝功能不全的患者的药代动力学。

- 坦洛新。 在8例中度肝功能不全(Child-Pugh量表为7-9)和8位健康患者中进行坦索罗辛的药代动力学比较。 虽然由于与α1-酸性糖蛋白的缔合变化,血浆中坦索罗辛的总浓度发生变化,但是盐酸坦洛新的活性浓度没有显着变化,并且无活性的他克洛星的内在清除率中度改变(32%)。 尚未研究坦索罗辛在患有严重肝功能不全的患者中的药代动力学。

适应症

填充症状(刺激性症状),中度至重度(紧急排尿,频繁排尿)和与良性前列腺增生相关的排空症状(阻塞性症状)的治疗。

禁忌症

在用同位素CYP3A4的强抑制剂(例如酮康唑),严重的胃肠道疾病(包括毒性巨结肠),重症肌无力,眼角型青光眼的治疗时,对索非那新或坦索罗辛的超敏反应,血液透析,严重的肝功能不全,严重的肾功能衰竭或中度的肝功能不全,直立性低血压,18岁以下儿童(缺乏有效性和安全性的数据)。

使用限制

严重的肾功能不全,延迟排尿的风险,胃肠道阻塞性疾病,胃肠道运动性降低的风险,隔膜食管开口疝气,胃食管反流,同时施用可引起或恶化的药物(例如二膦酸盐)食管炎,自主神经病变,这样的风险因子的存在,作为QT间期和低钾血症的延长的综合征,先前延长的QT间期和“pirouette”型的心动过速。

在一些接受索利那新的患者中,观察到过敏反应。 随着过敏反应的发展,应当停止用索非那新+坦洛新的组合进行治疗,并且需要适当的治疗。

与使用其它α1-阻断剂一样,坦索罗辛治疗在一些情况下可具有血压降低,在极少情况下,其可导致昏厥病症。 在直立性低血压(头晕,虚弱)的第一迹象,患者必须坐或躺下,并保持在这个位置,直到迹象消失。

一些在白内障和青光眼的手术中服用盐酸坦洛新或先前服用过盐酸盐的患者注意到术中的虹膜综合征(狭窄的瞳孔综合征)的发展,这可导致手术期间或术后期间的并发症。 不推荐在安排手术治疗白内障或青光眼的患者中使用索非那新+坦洛新的组合开始治疗。 在手术前用白内障或青光眼取消用索利那新+坦洛新联合治疗1-2周的可行性迄今为止还没有被证实。 在术前检查患者时,外科医生和眼科医生必须考虑患者是否服用或服用索非那新+坦洛新的组合。 这是必要的,以准备在手术期间眼睛的虹膜的操作期间发展的可能性。

solifenacin +坦索罗辛的组合应谨慎使用与强和中度的CYP3A4抑制剂(例如维拉帕米,酮康唑,利托那韦,奈非那韦,伊曲康唑)联合使用。 索非那新+坦索罗辛的组合不应用于具有CYP2D6同工酶的代谢性疾病的患者中,与CYP3A4的强抑制剂或CYP2D6的强抑制剂(例如帕罗西汀)组合。

肾功能不全。 索非那新+坦洛新的组合可用于轻度至中度肾衰竭的患者,但应谨慎用于患有严重肾衰竭的患者。

肝衰竭。 索非那新+坦洛新的组合可用于轻度肝功能不全的患者(Child-Pugh量级小于或等于7)。 在中度肝功能不全的患者(Child-Pugh量表上为7-9点),应谨慎使用索非那新+坦洛新的组合。 在严重肝功能不全的患者(Child-Pugh量表> 9)中,索非那新+坦洛新的组合是禁忌的。

怀孕和哺乳

索非那新+坦索罗辛的组合仅用于男性。

组合solifenacin +坦洛新对生殖功能的影响尚未研究。 动物研究表明,索非那新或坦索罗辛对生育力或胚胎/胎儿发育没有直接的不良影响。

副作用

索非那新+坦洛新的组合可引起与索利那新的间氯苯胺阻断作用相关的副作用,通常为轻度或中度严重性。 最常见的是,使用这种组合的临床试验报告了副作用,例如口干(9.5%),便秘(3.2%)和消化不良(包括腹部疼痛 - 2.4%)。 其他常见不良反应包括头晕(1.4%),视力模糊(1.2%),疲劳(1.2%)和射精障碍(包括逆行性射精 - 1.5%)。 急性尿潴留(0.3%,很少)是在临床试验中使用甲氧萘菌素+坦洛新联合治疗期间观察到的最严重的副作用。

以下是在临床试验期间记录的与索非那新+坦索罗辛的组合相关的不良反应的发生率的数据,以及分别针对索非那新(5和10mg)和坦洛新(0.4mg)的数据,其取自用于并且当服用索非那新+坦洛新的组合时可发生。

不良反应的频率确定如下:非常经常(大于或等于1/10); 通常(大于或等于1/100至<1/10); 偶尔(大于或等于1/1000至<1/100); 很少(大于或等于1/10000至<1/1000); 很少(<1 / 10,000); 未知(无法根据可用数据估算)。

组合solifenacin +坦洛新

从神经系统:经常 - 头晕。

从视觉器官的侧面:经常模糊的视力。

从胃肠道:经常口干,消化不良,便秘。

从皮肤和皮下组织:不常发痒。

从肾的一侧和尿道:未知 - 延迟排尿。

从生殖系统的一面:经常 - 违反射精。

一般状况的疾病:经常 - 疲劳。

索利那新

感染和侵入:罕见 - 尿路感染,膀胱炎。

从免疫系统的一侧:未知* - 过敏反应。

从代谢和营养一方:未知* - 食欲减退,高钾血症。

精神障碍:非常罕见* - 幻觉,精神病; 未知* - del妄。

从神经系统:很少* - 头晕,头痛; 偶尔 - 嗜睡,dysgeusia。

从视觉器官的侧面:经常模糊的视力; 偶尔 - 干眼; 未知* - 青光眼。

在CCC的部分:未知* - “pirouette”型的心动过速,ECG上的QT间期的延长。

从呼吸,胸部和纵隔器官:在鼻子里不常干; 未知* - 发音困难。

从消化道:非常经常口干; 通常 - 消化不良,便秘,恶心,腹痛; 偶尔 - GERD,喉咙干燥; 极少呕吐*,结肠阻塞,coprostasis; 未知* - 肠梗阻,腹部不适。

肝胆疾病:未知* - 肝功能受损,肝酶活性增加。

从皮肤和皮下组织:不频繁干燥的皮肤; 很少* - 瘙痒,皮疹; 非常罕见* - 过敏性皮疹,Quincke的水肿,多形性红斑。

从肌肉骨骼系统:未知* - 肌肉无力。

从肾和尿道侧:不经常 - 难排尿; 罕见 - 尿潴留; 未知* - 肾衰竭。

一般状况的病症:罕见 - 疲劳,外周水肿。

坦洛新

从神经系统:经常 - 头晕; 偶尔 - 头痛; 很少 - 微弱。

从视觉器官一侧:未知* - 术中虹膜的不稳定性。

从CCC:罕见 - 心悸的感觉,直立性低血压; 未知* - 心房颤动,心律失常,心动过速。

在呼吸,胸部和纵隔器官部分:很少,鼻炎; 未知* - 呼吸短促。

从消化道:罕见 - 便秘,恶心,腹泻,呕吐。

从皮肤和皮下组织:罕见 - 瘙痒,皮疹,过敏性皮疹; 很少 - Quincke的水肿; 很少 - 史蒂文斯 - 约翰逊综合征。

关于生殖系统:经常 - 违反射精; 很少 - 阴茎异常勃起。

一般状况的疾病:偶尔,无力。

*注册药物后观察到副作用。 由于数据是在登记后期间通过自发交流获得的,所以难以确定与服用坦洛新和索非那新的频率和因果关系。

组合solifenacin +坦洛新的长期安全性数据

用索非那新+坦索罗辛的组合在1年治疗期间观察到的不良反应的类型和频率与在12周研究期间观察到的不良反应的类型和频率一致。 该组合是良好耐受的,并且没有与其长期施用相关的特定的不期望的反应。

相互作用

与CYP3A4和CYP2D6的抑制剂的相互作用

同时使用索利那新和酮康唑(每天200mg)是CYP3A4同工酶的有效抑制剂,引起溶解素AUC的双重增加,并且每天400mg的剂量增加三倍。

坦索罗辛与酮康唑以400mg /天的剂量同时使用导致坦索罗辛的C max和AUC分别增加2.2和2.8倍。

同时接受索非那新+坦洛新与维拉帕米(中度抑制剂CYP3A4)的组合导致坦索罗辛的C max和AUC增加2.2倍,索利那新增加约1.6倍。

同时给予坦洛新与强的CYP2D6帕罗西汀抑制剂(20mg /天)导致坦索罗辛的C max和AUC分别增加1.3倍和1.6倍。

由于索利那新和坦索罗辛通过CYP3A4同工酶代谢,与CYP3A4同工酶诱导剂(例如利福平)的药代动力学相互作用是可能的。

其他互动

索利那新:

- 可以降低刺激胃肠道运动的药物(例如甲氧氯普胺,西沙必利)的作用;

- 体外研究显示,在治疗浓度下,索利那新不抑制同工酶CYP1A1 / 2,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1或3A4。 因此,索非那新不太可能改变由这些同工酶代谢的药物的清除率;

- 服用索非那新不会引起R-或S-华法林的药代动力学变化或其对PV的影响;

- 服用索非那新不影响地高辛的药代动力学。

坦洛新:

- 伴随施用其它α1-肾上腺素能阻滞剂可导致抗高血压效应;

- 地西泮,普萘洛尔,三氯甲噻嗪,氯米松,阿米替林,双氯芬酸,格列本脲,辛伐他汀和华法林在体外不改变人血浆中的游离坦洛新级分。 反过来,坦洛新也不改变地西泮,普萘洛尔,三氯甲噻嗪和氯美丁酮的游离部分。 双氯芬酸和华法林可以增加坦洛新的排泄率;

- 与呋塞米同时应用,浓度有轻微降低,但这不需要剂量变化,因为药物浓度保持在正常范围内;

- 体外研究显示,在治疗浓度下,坦洛新不抑制同工酶CYP1A1 / 2,2C9,2C19,2D6,2E1或3A4。 因此,坦洛新不太可能改变由这些同工酶代谢的药物的清除;

- 任命坦洛新,与阿替洛尔,依那普利或茶碱一起,没有发现相互作用。

过量

症状。 过量服用索非那新和坦洛新的组合可伴随严重的血清白细胞减少症和急性低血压。 在临床试验中意外采用的最高剂量是126mg索非那新和5.6mg坦洛新。 该剂量耐受性良好,存在单一不良现象 - 轻度口干16天。

治疗。 在过量的情况下,有必要开处方活性炭,洗胃,但不要诱发呕吐。 如在其他m-holinoblokatorov过量的情况下,症状应该如下处理:

- 具有中枢性起源的严重m-胆碱阻滞作用(幻觉,明显的兴奋性) - 毒扁豆碱或活性炭;

- 具有惊厥或严重兴奋性 - 苯二氮卓类;

- 呼吸衰竭 - 人工呼吸;

- 心动过速 - 根据需要进行症状治疗。 应谨慎使用β受体阻滞剂,因为同时过量服用坦洛新可能导致严重的低血压;

- 急性尿潴留 - 导尿。

与其他m-holinoblokatorov过量的情况一样,应特别注意具有延长QT间期的确定风险的患者(即低钾血症,心动过缓和同时施用延长QT间期的药物)和患有心脏的患者疾病(心肌缺血,心律失常,CHF)。

急性低血压,可能发生在过量的坦洛新后,应该对症治疗。 透析不太可能有效。 坦洛新强烈结合血浆蛋白。

行政管理

内。

注意事项

对驱动车辆和机制的能力的影响。 尚未进行对索非那新+坦洛新组合对驱动车辆和从事潜在危险活动的能力的影响的研究。 然而,应告知患者可能发生头晕,视力模糊,疲劳,以及较少见的困倦,这可能对驾驶和使用机械的能力产生不利影响。

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