使用说明：Pimecrolimus（Pimecrolimusum）

药理组

皮肤的意思

病理分类（ICD-10）

L20特应性皮炎

异位性湿疹，常见神经性皮炎，过敏性皮肤病，非感染性病因过敏性皮肤病，非微生物病因过敏性皮肤病，过敏性皮肤病，过敏性皮肤病，皮肤过敏表现，过敏性皮炎，过敏素质，过敏瘙痒性皮肤病，过敏性皮肤病，过敏性皮肤刺激，皮炎过敏，特应性皮炎，过敏性皮肤病，皮肤过敏症，皮肤过敏反应药物和化学制剂，皮肤对药物的反应，皮肤和过敏性疾病，急性湿疹，慢性特应性皮炎，渗出性素质，瘙痒过敏性皮肤病

CAS 137071-32-0

吡美莫司的特征

大分子内酯的万古霉素衍生物。 白色或近白色结晶粉末。 溶于甲醇和乙醇，不溶于水。

药理

药理作用 - 免疫抑制，抗炎局部，皮肤病。

Pimecrolimus与macrophylline-12 T淋巴细胞特异性结合细胞溶质受体，并抑制钙依赖性磷酸酶 - 钙调神经磷酸酶。 结果，它抑制T淋巴细胞的活化，阻断早期细胞因子的转录。 特别地，纳摩尔浓度抑制人T细胞中促炎细胞因子 - 白细胞介素-2和干扰素-γ（Th1-型）以及白细胞介素-4和白细胞介素-10（Th2-型）的合成。 Pimecrolimus在体外响应抗原/ IgE刺激时阻止促炎细胞因子以及肥大细胞炎症介质的释放。 吡美莫司不影响角质形成细胞，成纤维细胞和内皮细胞。

药代动力学

在成人特应性皮炎患者（体表的病变为13-62％）治疗长达1年的时间内，血液中记录的吡美莫司浓度等于或低于该方法的敏感性。定量（小于0.5 ng / ml）。 在血液中具有可检测水平的物质的患者中，其低于2ng / ml，随着时间的推移没有物质积累。 由于吡美莫司在其局部应用中的全身吸收较低，因此未确定诸如AUC，Cmax，T1 / 2等药代动力学参数。 体外研究表明，与血浆蛋白的结合率为74-87％。

在单剂量放射性标记后，检测到许多循环的O-去甲基化代谢物，其中大约81％的放射性主要在粪便中发现（78.4％）作为代谢物，在粪便中测定的放射性不到1％不变。 使用人肝微粒体的体外研究表明，吡美莫司在CYP3A酶亚家族的参与下代谢。 在小型猪的皮肤上进行体内实验（小型猪 - 用于实验室研究的一种猪）或体外皮肤上的物质在皮肤中的生物转化没有检测到。

在26名2-14岁患有特应性皮炎的儿童（体表的20-69％的病变）中研究了以1％乳膏形式全身暴露于吡美莫司。 在每天两次施用乳膏3周后，血液中的吡美莫司浓度低（小于3ng / ml），并且在大多数样品中它没有达到检测限（0.5ng / ml）。 在23周中观察到的20名儿童中，在3周期间观察到的25名成人中只有13名患者至少有一个具有可检测浓度的血液样本。由于血液中吡美莫司的水平低且可变，因此不可能确定病变程度，所用乳膏的量和血液中物质的浓度之间的相关性。 通常，在成人和患有特应性皮炎的儿童中测量的血浆浓度是相当的。

在另一组中，22名3-23个月患有特应性皮炎（病变体表面积为10-92％）的儿童血液样本比例很高，可检测浓度范围为0.1 ng / ml（检出限）至2.6 ng / ml，这可能是该年龄组体表/体重比值较大的结果。

临床研究

在许多研究中进行了吡美莫司（以1％乳膏形式）治疗特应性皮炎的功效的评估。

三项3期儿科研究（1114名2-17岁患者）包括两项为期6周的随机对照试验（盲期）和20周开放期以及一项对照长期研究（最长1年），另外使用外用皮质类固醇。 在这些患者中，542名（49％）年龄为2-6岁。 在短期研究中，11％使用该乳膏的患者未完成该研究，其中1.5％ - 由于不良反应的发展; 在一年的研究中 - 分别为32％和3％。 来自未完成研究的大多数患者因治疗无效而被排除在外。

在2-17岁儿童的短期研究中发现，最常见的局部并发症是在使用乳膏的部位燃烧 - 使用乳膏的患者中有10％（对照组为13％）; 在一项长期研究中 - 分别为9％和7％。 在短期研究中观察到的最常见的副作用是头痛 - 在一年的研究中为14％（在对照组中为9％） - 鼻咽炎26％（21％），流感13％（4％），咽炎8％（3％），病毒感染7％（1％），发热13％（5％），咳嗽16％（11％），头痛25％（16％）。 在使用该乳膏的843名年龄在2-17岁的患者中，9名患者（0.8％）患有疱疹性湿疹（5名患者仅使用乳膏，4名患者使用乳膏和皮质类固醇）。在对照组的211名儿童中，没有疱疹性湿疹病例。 大多数不良事件为轻度或中度。

两项相同的6周，随机，对照多中心3期试验包括403名2-17岁患有轻度至中度特应性皮炎的患者。 男/女性别比例约为50％，29％的患者为非裔美国人。 在研究开始时，59％的患者患有中度疾病，平均体表损伤评分为26％。 约75％患有特应性皮炎，面部和/或颈部区域有病变。 主要组患者（267名儿童）使用1％含有吡美莫司的乳膏，对照组患者（136名儿童） - 乳膏的基础，两种外用药物每天两次涂于整个患处（5％至96％）为期6周。

根据IGI（研究者全球评估），在研究结束时（6周后），35％的患者使用乳膏时没有出现疾病迹象或几乎没有出现疾病迹象，而对照组为18％组。 与对照组相比，主要组的更多患者（57％）完全或几乎完全消失瘙痒（34％）。 瘙痒的消失伴随着特应性皮炎患者病情的改善。

在使用乳膏治疗轻度和中度严重程度的特应性皮炎的儿童的2项独立研究中，在治疗的第15天观察到治疗中的显着效果。 在治疗第8天特应性皮炎（红斑，渗透/丘疹形成，苔藓化，脱落）的主要症状中，红斑，渗透/丘疹形成等表现减少（与对照相比）。

在一项为期6周的随机对照试验中，对于3-23个月的儿童进行了为期20周的开放阶段，使用该乳膏的儿童中有11％和对照组儿童（使用乳膏基质）的48％没有完成这项研究; 排除的原因不是副作用的发生。 在这项为期6周的研究中，使用该乳膏的儿童的副作用发生率高于对照组：发热32％（对照组13％），上呼吸道感染24％（14％），鼻咽炎15％（8％），胃肠炎7％（3％），中耳炎4％（0％）和腹泻8％（0％）。 在研究的开放阶段，上面列出的副作用的发生率与对照相当。

在一项为期6个月的3-23个月儿童乳膏安全性研究中，16％的使用乳膏的儿童和35％的对照组儿童被排除在研究之外，并且与副作用发生率为1.5％（对照组为0％）。 在乳膏治疗的背景下，发热30％（对照组20％），上呼吸道感染21％（17％），咳嗽15％（9％），超敏8％（2％）等不良反应的发生率％），出牙27％（22％），呕吐9％（4％），鼻炎13％（9％），病毒性皮肤损伤4％（0％），鼻漏4％（0％）和喘鸣4％（0％） ％）。

吡美莫司（以乳膏形式）对儿童免疫系统发育的影响尚不清楚。

由于观察次数不足，吡美莫司在65岁或65岁以上患者中的疗效和安全性尚未确定（该年龄组仅有9名患者被纳入3期研究）。

致癌性，致突变性，对生育能力的影响

摄入吡美莫司对小鼠的致癌性（通过鼻腔插入的胃探针喂养）的研究显示，高剂量的男性和女性淋巴瘤发病率有统计学意义的显着增加（与给予乳膏基质相比）单独使用，剂量为约45mg / kg /天（基于AUC比较，258-340MPDR）。 在约15mg / kg /天（基于AUC比较，60-133MPDH）的剂量下服用吡美莫司的背景下没有肿瘤的证据。

在口服给药的大鼠中，用10mg / kg /天的剂量（与单独给予乳膏的基质相比）检测到男性和女性中良性胸腺瘤发生率的统计学显着增加。 在另一项类似的研究中，获得了雄性大鼠胸腺瘤发生的数据，剂量为5mg / kg /天（与对照相比 - 引入乳膏基质）。 在1 mg / kg /天治疗的雄性大鼠（基于AUC比较的1.1 MPDC）和用5 mg / kg /天治疗的雌性大鼠（基于AUC比较的21 MPDC）中没有证据表明存在吡美莫司的肿瘤）。

在一项为期52周的光致癌性研究中，使用乳膏基质后，在永久性局部暴露于紫外线照射（治疗40周和随访12周）后无毛小鼠开始皮肤肿瘤形成的平均时间较少。 没有注意到向乳膏基质中加入活性成分吡美莫司对肿瘤形成的额外影响。

在体外试验中未检测到吡美莫司的致突变或致裂活性，包括Ames试验，小鼠淋巴瘤细胞试验（L5178Y），中国仓鼠细胞的染色体畸变试验（V79），以及小鼠微核试验中的体内试验。

在吡美莫司（摄取）对大鼠生育和胚胎 - 胎儿发育的影响的研究中，发生了发情周期性，胎儿植入后死亡，45毫克/千克/天剂量的凋落物数量的减少（38 MPHC）基于AUC比较）。 未观察到剂量为10mg / kg /天的雌性大鼠对生育力的影响（基于AUC比较为12MPDC）。 还没有观察到剂量为45mg / kg /天的雄性大鼠对生育力的影响（基于AUC比较的23MPDC）。

吡美莫司的应用

根据Physicians Desk Reference（2005），1％乳膏形式的吡美莫司适用于2岁及以上免疫状态正常的患者的轻度至中度特应性皮炎的短期和间歇性长期治疗在其中，使用替代性常规疗法被认为是不希望有潜在风险的，或者对抗常规治疗的患者的治疗。

禁忌

过敏者禁用。

怀孕和哺乳期

在以1％乳膏形式皮肤应用吡美莫司的动物胚胎 - 胎儿发育研究中，当以10mg / kg /天的剂量施用于大鼠时，观察到对雌性和胎儿生物体的毒性作用（0.14MPDT）计算为体的表面积，在兔中为10mg / kg /天（基于AUC比较为0.65MPHP）。 在器官发生期间（大鼠妊娠6-21天和兔子妊娠6-20天）每天施用霜剂6小时。

当吡美莫司口服给药（交配前2周，大鼠妊娠16天或兔子6-18天），剂量高达45 mg / kg /天（基于AUC比较38 MPDC）给大鼠20 mg / kg /天（基于AUC比较的3.9 MPHC）兔对雌性大鼠没有任何毒性，但注意到胚胎 - 胎儿毒性（胎儿的植入后死亡和大鼠窝中的定量减少，胎儿没有发育缺陷。 ）兔子对雌性体，胚胎ksichnosti和致畸性没有显示毒性作用物质。

从妊娠第6天到哺乳期21天给予吡美莫司大鼠围产期和产后发育的研究表明，当服用40mg / kg /天的最高剂量时，22只雌性中只有2只生下活后代。 在10mg / kg /天的剂量（基于AUC比较的12MPDC）下，对F1生成和随后的成熟和生育力的出生后存活和发育没有影响。

在对大鼠和兔子的胚胎 - 胎儿发育的研究中，显示当向内施用吡美莫司时，它通过胎盘。

FDA对胎儿的行动类别为C.

只有在必要时才能怀孕（尚未对孕妇使用安全性进行充分和严格控制的研究），怀孕期间的使用经验有限，无法评估使用的安全性。

母乳喂养的妇女应该停止母乳喂养或使用奶油（没有进行局部应用后用母乳分离药物的研究，目前尚不清楚吡美莫司是否进入母乳）。

副作用

在以1％乳膏形式的吡美莫司的安全性研究中，没有报道接触致敏，光毒性，光过敏或累积炎症反应的病例。

在一项长期（1年）研究中，对于2-17岁患者使用外用皮质类固醇的乳膏，43％使用乳膏的患者需要使用皮质类固醇（而对照组为68％）。 34％的主要患者和54％的对照组使用皮质类固醇超过7天。 在研究中使用乳膏和外用皮质类固醇的患者中，脓疱病，皮肤感染，重复感染（传染性特应性皮炎），鼻炎，荨麻疹等副作用更常出现（与仅使用乳膏的患者相比）。

在3项随机，双盲，对照儿科研究中（主要组中有843名患者）和一项成人对照研究（主要组中有328名患者），由于48名患者（4％）的副作用，停止使用乳膏治疗共有1171名患者与对照组的408名患者中的13名患者（3％）相比。 停止治疗的原因主要是在应用部位和皮肤感染的反应。 在研究期间观察到的最常见的局部反应是在施用乳膏的部位燃烧（在8-26％的患者中）。

相互作用

尚未系统研究与其他药物（包括免疫接种）的可能相互作用。 由于局部应用血液中吡美莫司的水平非常低，因此相互作用的全身效应不太可能，但不排除。 同时使用CYP3A酶亚家族的抑制剂，如红霉素，伊曲康唑，酮康唑，氟康唑，钙通道阻滞剂，西咪替丁等，应谨慎使用。

过量

没有注意到使用霜剂过量的情况以及意外摄入。

管理途径

向外。

吡美莫司的注意事项

不建议在2岁以下的儿童使用乳霜。

不要将乳霜涂抹在受急性病毒感染影响的区域。 由于尚未进行乳膏在治疗感染性特应性皮炎中的功效和安全性的评估，因此有必要在使用前治疗皮肤感染或评估其使用的风险和预期益处。

患有特应性皮炎的患者易患皮肤感染，持续治疗可能会增加水痘带状疱疹病毒（水痘带状疱疹或单纯疱疹）和单纯疱疹感染的风险，或者出现Keposi疱疹性湿疹。

在施用奶油的前几天（通常消失不超过5天）发生的局部反应（在施用部位燃烧）具有容易或中等程度的严重性并且随着病症的改善而降低。

在使用该乳膏的临床试验中，报告了14例淋巴结病（0.9％），主要与感染和抗生素敏感相关，其中大多数病因病因明显或趋于正常化。 随着乳膏应用期间淋巴结病的发展，有必要确定病因; 在没有明确的淋巴结病的病因或存在急性传染性单核细胞增多症的情况下，应停止使用乳膏，并在病情正常化之前监测患者。

在临床试验中，使用乳膏的患者中发现了15例（1％）皮肤乳头状瘤发展（最年轻的患者为2岁，最老的患者为12岁）。 在皮肤形成乳头状瘤的过程恶化或对标准治疗有抵抗力的情况下，必须停止使用乳膏直至完全消除疣。

尽管在使用乳膏时缺乏光毒性，患者应避免在治疗期间暴露于直射阳光和紫外线照射。 在动物致癌性的研究中，在施用乳膏的背景下观察到在紫外线照射的影响下皮肤肿瘤形成的开始时间的减少。

没有关于在免疫缺陷患者中使用乳膏的数据。

有必要避免在眼睛里涂上乳霜。