使用说明：奥托特罗+噻托溴铵（Olodaterolum + Tiotropii bromidum）

药理组

M胆碱能药

β-肾上腺素模拟物的组合

菌学分类（ICD-10）

J42慢性支气管炎，未指定

复发性支气管炎，支气管炎哮喘，喘鸣支气管炎，慢性支气管炎，炎性气道疾病，支气管疾病，卡塔尔吸烟者，肺和支气管的炎性疾病中的咳嗽，慢性支气管炎的恶化，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，吸烟者，慢性痉挛性支气管炎，过敏性支气管炎

J43肺气肿

间质性肺气肿，肺气肿，慢性肺疾病，慢性阻塞性肺疾病，阻塞性肺气肿，慢性肺气肿，慢性阻塞性肺气肿

J44其他慢性阻塞性肺疾病

过敏性支气管炎，支气管哮喘，哮喘性支气管炎，喘鸣性支气管炎，支气管炎是一种阻塞性支气管疾病，急性和慢性呼吸道疾病中的痰液短路，肺和支气管的炎性疾病中的咳嗽，可逆气流阻塞，可逆阻塞性气道疾病，阻塞性气道疾病支气管炎疾病，阻塞性肺疾病，阻塞性支气管炎，痉挛性支气管炎，慢性肺疾病，慢性非特异性肺疾病，慢性阻塞性肺疾病，慢性阻塞性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，

J44.9慢性阻塞性肺疾病，未指明

阻塞性肺疾病，支气管阻塞，支气管阻塞，慢性阻塞性肺病的恶化，可逆气流阻塞，可逆性气道阻塞，全细支气管炎，Panbronhit，COPD，慢性肺部感染，下呼吸道慢性感染，慢性阻塞性肺病，慢性阻塞肺炎，慢性肺疾病，慢性阻塞性肺病，慢性支气管肺部疾病，慢性支气管肺部疾病，气道阻塞

特性

物质特性奥托特罗+噻托溴铵

联合支气管扩张剂用于吸入。

药理

药理作用 - 支气管扩张剂。

药效学

由于活性物质的不同作用机制和靶标受体在肺中的不同定位，奥曲特罗-β2-肾上腺素模拟物长效和噻托溴铵 - m-胆碱阻滞剂提供互补的支气管扩张。

奥达特罗对β2-肾上腺素能受体具有高亲和力和选择性。 气道中β2-肾上腺素能受体的激活导致细胞内腺苷酸环化酶的刺激，其参与cAMP的合成。 增加的cAMP水平引起支气管扩张，舒张呼吸道的平滑肌细胞。 奥达特罗是长效β2肾上腺素受体的选择性激动剂，具有快速起效和延长（不少于24小时）的作用。 β2-肾上腺素能受体不仅存在于平滑肌细胞中，而且存在于许多其它细胞中， 肺和心脏的上皮和内皮细胞。 心脏中β2受体的确切功能尚未完全理解，但它们的存在表明甚至高选择性β2-肾上腺素能激动剂影响心脏的可能性。

噻托溴铵是长效毒蕈碱受体的拮抗剂，在临床实践中通常称为m-holin阻断剂。 具有与m1-m5亚型毒蕈碱受体相同的亲和力。 气道中m3受体的抑制的结果是平滑肌的松弛。 支气管扩张剂效应是剂量依赖性的并且持续至少24小时。 显着的作用持续时间可能与噻托溴铵从m3受体的非常缓慢的解离相关：半解离期显着长于异丙托溴铵。 在吸入给药模式中，作为N-季铵衍生物的噻托溴铵在治疗剂量下发挥局部选择性作用（在支气管上），而不引起全身性m-胆碱阻滞副作用。 从m2受体的解离比m3受体发生更快，这表明受体m3亚型的选择性优于m2受体。 对受体的高亲和力和噻托溴铵从与受体的结合的缓慢解离在COPD患者中引起显着和持续的支气管扩张剂效应。

在吸入噻托溴铵后产生的支气管扩张首先通过局部作用（在呼吸道上）而不是由全身作用引起。

临床研究表明，在早晨每天一次应用的奥托特罗+噻托溴铵的组合导致肺功能的快速（在第一剂量后5分钟内）改善。 奥托特罗+噻托溴铵组合的效果优于5μg剂量的噻托溴铵和用作单一疗法的5μg剂量的奥达特罗的效果（第一秒中强制呼气的体积（FEV1）随着0.131升氯替多醇+噻托溴铵的组合单独给予噻托溴铵 - 通过0,058升，当仅服用奥托特罗时获得0.125升）。

使用奥托特罗+噻托溴铵的组合，与使用噻托溴铵和氯替醇作为单一疗法相比，获得了更显着的支气管扩张作用，并且早晨和晚间的峰值体积呼气流速增加。

使用奥托特罗+噻托溴铵的组合导致与安慰剂相比COPD恶化的风险降低。

与作为单一疗法使用的噻托溴铵，洛替普罗或安慰剂相比，奥托特罗+噻托溴铵的组合显着改善了吸气能力。

与安慰剂相比，奥托特罗+噻托溴铵的组合显着改善了运动耐量的时间。

药代动力学

洛特洛尔+噻托溴铵的组合的药代动力学等于单独使用的奥托特罗和噻托溴铵的药代动力学。

奥曲特罗和噻托溴铵的特征在于线性药代动力学。

在8天后，每天施用一次，达到氯曲尔的药代动力学的稳定状态，并且与使用单次剂量1.8倍相比，暴露程度增加。 噻托溴铵的药代动力学的稳定状态在7天后每天施用一次。

吸入。 奥多特罗被快速吸收，在吸入后，通常在10-20分钟内达到奥托特罗+噻托溴铵的C max的组合。 在健康志愿者中，吸入后，奥托特罗+噻托溴铵的组合，氯替醇的绝对生物利用度为约30％，而摄入后作为溶液的洛特罗醇的绝对生物利用度为<1％。

因此，吸入后的洛多特罗的全身效应主要通过在肺中的吸收来实现，并且剂量的吞咽部分对全身效应的贡献是可忽略的。

在吸入噻托溴铵溶液后，约33％的吸入剂量到达体循环中。 口服给药的绝对生物利用度为2-3％。 吸入后5-7分钟观察到Cmax。

分配。 洛泰特罗与血浆蛋白的结合为约60％，Vd-1100升。

噻托溴铵与血浆蛋白的结合为72％，Vd为32I / kg。 临床前研究表明，噻托溴铵不能透过BBB。

生物转化。 奥达特罗主要通过直接葡糖醛酸化和O-脱甲基化然后共轭来代谢。 在具有β2受体的六种鉴定的代谢物中，只有一种未缀合的脱甲基化衍生物（SOM1522）结合，但是在推荐的治疗剂量下或在超过治疗剂量的剂量下延长吸入4倍后，在血浆中没有检测到该代谢物。 在olodaterol的去甲基化中，涉及细胞色素P450（同工酶CYP2C9，CYP2C8和在很小程度上CYP3A4）。 在olodaterol的葡糖苷酸的形成中涉及尿苷二磷酸糖基转移酶UGT2B7的同种型; UGT1A1,1A7和1A9。

噻托溴铵的生物转化程度可忽略不计。 这通过以下事实证实：在向健康年轻志愿者静脉内施用噻托溴铵后，74％由肾脏不加改变地排泄。 噻托溴铵是分裂成乙醇-N-甲基蛋氨酸和二噻吩乙醇酸的酯; 这些化合物不结合毒蕈碱受体。

体外研究表明，药物的一部分（静脉内给药后<20％的剂量）通过细胞色素P450（CYP2D6和3A4）的氧化代谢，随后与谷胱甘肽缀合并形成各种代谢物。

排泄。 健康志愿者中洛替多醇的总清除率为872ml / min，肾清除率为173ml / min。 静脉内施用氯替醇后的最终T1 / 2为22小时，而吸入后的最终T1 / 2为约45小时。 因此，在后一种情况下，排泄更依赖于吸收。

通过肾脏（包括母体化合物和所有代谢物）排泄的氯替醇的总同位素标记剂量在静脉内施用后为38％，在口服施用后为9％。 静脉内给药后，通过肾脏排泄的未改变的olodaterol的总同位素标记剂量为19％。 通过肠分泌的总同位素标记剂量在静脉内给药后为53％，在口服给药后为84％。

在静脉内给药5天后和摄入后6天内，回收超过90％的剂量的洛特罗醇。 吸入后，在给药间隔期间肾脏未改变的olodaterol的排泄是在药代动力学稳定状态期间健康志愿者的剂量值的5-7％。

静脉给药后的噻托溴铵主要由肾脏排泄不变（74％）。 向年轻健康志愿者静脉内施用噻托溴铵后的总清除率为880ml / min。 在COPD患者吸入溶液后，肾脏排泄量为18.6％（0.93μg），剩余的未吸收部分通过肠道排泄。 噻托溴铵的肾清除率超过肌酐清除率，这表明其管状分泌。 终末T1 / 2噻托溴铵吸入后为27〜45小时。

老年患者的药代动力学。 临床研究表明，尽管年龄，性别和体重对全身暴露于olodaterol的影响，不需要剂量调整。

在老年人中，噻托铵的肾清除率降低（在65岁之前的COPD患者中为347ml / min，在65岁以上的COPD患者中为275ml / min）。 然而，自我没有导致AUC 0-6，ss和C max，ss值的增加。

种族。 比较在洛替沙尔的临床研究中获得的药代动力学数据显示，与来自欧洲种族的患者相比，来自日本和亚洲种族的其他患者的患者中的olodaterol有更高的全身暴露的趋势。 在洛特罗尔的临床研究中，以超过推荐治疗剂量的剂量使用2倍，在白种人和亚洲种族的患者中没有安全性问题。

肾功能受损的患者。 在患有严重肾功能不全（Cl肌酐<30ml / min）的患者中，与olodaterol的全身暴露增加平均1.4倍。 考虑到在临床试验中使用洛替多醇获得的经验，这种增加的暴露并不引起对安全性的担忧。

在COPD和轻度肾功能不全患者（Cl肌酐50-80ml / min）期间，在稳态药代动力学期间每天吸入噻托溴铵1次后，AUC0-6，ss小幅增加1.8-30％和Cmax，ss与肾功能正常的患者（Cl肌酐> 80 mL / min）相比。 在患有COPD和中度至重度肾功能不全（Cl肌酐<50mL / min）的患者中，噻托溴铵的静脉内给药导致噻托溴铵总暴露量的两倍增加（AUC 0-4增加82％，C max增加52％）与肾功能正常的患者相比。 在吸入干粉后观察到血浆浓度类似的增加。

肝功能受损的患者。 在轻度和中度严重性肝功能不全的患者中，洛替多醇的全身效应没有改变。 尚未研究洛特罗醇对严重严重的肝功能不全患者的系统效应。

假设肝衰竭不显着影响噻托溴铵的药代动力学，t。 噻托溴铵主要由肾排泄并通过酯键的非酶切割形成不具有药理活性的衍生物。

适应症

每天一次施用的奥托特罗+噻托溴铵的组合用于在患有慢性阻塞性肺病，慢性支气管炎和肺气肿的患者中的延长的维持治疗，以减少气道阻塞和伴随的呼吸困难，减少恶化的频率，改善运动耐受性和生活质量。

禁忌症

对olodaterol和噻托溴铵的过敏，先前对阿托品或其衍生物（例如异丙托溴铵和氧托溴铵），18岁以下的儿童（由于缺乏有效性和安全性的数据）的超敏反应。

使用限制

造瘘性青光眼，前列腺增生和膀胱颈阻塞; 心血管疾病，包括。 冠状动脉功能不全，心脏节律紊乱，QT间期延长，肥大性梗阻性心肌病，动脉高血压，甲状腺毒症，癫痫发作; 在心肌梗死或心力衰竭住院（在上一年期间），危及生命的心律失常，心律失常>心率> 100的阵发性心动过速等疾病的存在; 对拟交感神经胺的异常反应。

怀孕和哺乳

没有关于奥达特罗+噻托溴铵组合对妊娠的影响的临床数据。 使用高剂量的olodaterol（几倍治疗剂量）的临床前研究建立了β2-肾上腺素模拟物的典型效果。 应考虑耳lod素对子宫收缩力的抑制作用。 除非对母亲的潜在益处不超过对胎儿的潜在风险，否则不应将奥托特罗+噻托溴铵的组合用于孕妇。

关于在母乳喂养的妇女中使用环多特定+噻托溴铵的组合的临床数据不可用。 除非对母亲的潜在益处不超过儿童的潜在风险，否则不应在母乳喂养的妇女中使用洛特洛尔+噻托溴铵的组合。

对于应用奥托特罗+噻托溴铵组合的时期，应停止母乳喂养。

副作用

基于在洛托酚+噻托溴铵组合的临床试验期间获得的数据揭示不良反应。

感染和侵染：鼻咽炎。

从代谢和营养方面：脱水。

从神经系统：头晕，失眠。

从视觉器官的一侧：IOP增加，青光眼，视觉模糊。

从CCC：睫状心律失常，心悸，心动过速，室上性心动过速，血压升高。

在呼吸，胸部和纵膈器官部分：咳嗽，鼻出血，咽炎，发音困难，支气管痉挛，喉炎，鼻窦炎。

从胃肠道：口腔中无明显干燥，便秘，口腔念珠菌病，吞咽困难，胃食管反流，龈炎，舌炎，口腔炎，肠梗阻，包括麻痹性肠梗阻。

从皮肤：皮肤感染和皮肤溃疡，干燥皮肤。

过敏反应：皮疹，瘙痒，血管性水肿，荨麻疹，超敏反应，包括直接型反应。

从肌肉骨骼系统和结缔组织：关节痛，关节区肿胀，背痛（这种副作用归因于剂型，而不是组合的成分）。

从肾和泌尿系统：排尿困难，尿潴留（更常见于男性与易感因素），尿路感染。

这些不想要的效果中的许多是由于噻托溴铵的抗胆碱能作用或氯替醇的β2-肾上腺素模拟作用。 因此，有必要考虑整个类别的β-肾上腺素模拟物特征的不良作用的可能性，例如心律失常，心肌缺血，心绞痛，低血压，震颤，头痛，神经质，恶心，肌肉痉挛，疲劳，不适，低钾血症，高血糖症和代谢性酸中毒。

长效β2-肾上腺素能激动剂例如奥达特罗，其是奥达特罗+噻托溴铵组合的活性成分之一，增加致命性哮喘相关事故的风险。 奥托特罗+噻托溴铵的组合不用于治疗哮喘（参见“注意事项”）。

以下副反应在本说明书的其他部分中更详细地讨论：

- 立即型超敏反应（见“注意事项”）;

- 矛盾的支气管痉挛（见“注意事项”）;

- 闭角型青光眼视功能障碍（见“注意事项”）;

- 增加尿潴留（见“注意事项”）。

COPD临床试验结果

由于临床试验采用不同的条件，在这些研究中观察到的不良反应的发生频率可能与在其他研究中获得的和在临床实践中观察到的不一致。

洛多特罗+噻托溴铵组合的临床计划包括在两个52周活动对照试验中的7151名COPD患者，一个12周安慰剂对照试验，三个6周安慰剂对照交叉试验和四个额外的较短持续时间试验。 总共1988名患者接受至少1剂量的奥达特罗+噻托溴铵的组合。 在持续小于或等于12周的研究中观察到的不良反应与在其中形成主要安全性数据库的52周试验中观察到的不良反应一致。

主要安全性数据库包括从两个52周，双盲，确认试验获得的数据库，其具有主动控制和平行组。 在这些试验中，4162名40岁及以上的COPD成年患者（72.9％男性和27.1％女性）参与。 其中，1029名患者每天接受一次奥托特罗+噻托溴铵的组合1次。 该组主要包括高加索人种族（71.1％）的代表，平均年龄为63.8岁，平均计算的基线FEV1水平为43.2％。 在这两项研究中，使用5μg噻托溴铵和5μg洛多特罗作为活性对照，不使用安慰剂。

在上面列出的两个临床试验中，74％的接受洛托蒽醇+噻托溴铵组合的患者观察到不良反应，相比之下，在分别接受5μg奥托特罗和5μg噻托溴铵的组中为76.6和73.3％。 由于不良反应而停止治疗的患者的比例在接受洛多特罗+噻托溴铵组合的组中为7.4％，相比之下，接受5μg的奥托特罗和5μg的噻托溴铵的患者组为9.9和9％。 最常见的是，拒绝治疗的原因是COPD的恶化。

最常见的严重不良反应是COPD和肺炎的恶化。

在两个52周龄的40岁及以上COPD患者（> 2％）中发生的不良反应的数量和发生率的组合数据（以及在使用噻托溴铵和/或氯泰罗定的任何比较组中更常见）双盲确认试验与主动控制和平行组。 第一组图是接受洛多特罗+噻托溴铵组合的组的数据，每天1次（N = 1029，括号中为百分比），第二组为接受噻托溴铵的剂量为5μg的对照组一次一天（N = 1033，括号中为百分比），第三个对照组接受5μg剂量的寡核苷酸，每天一次（N = 1038，括号中为百分比）。

感染和侵袭：鼻咽炎128（12.4％）; 121（11.7％）和131（12.6％）。

呼吸，胸部和纵膈器官部分：咳嗽40（3.9％）; 45（4.4％）和31（3％）。

从肌肉骨骼系统和结缔组织：背痛37（3.6％）; 19（1.8％）和35（3.4％）。

在临床试验期间接受氯曲尔+噻托溴铵组合的患者中的其他不良药物反应列于下面，其发生频率小于或等于3％。

从代谢和营养方面：脱水。

从神经系统：头晕，失眠。

在视觉器官部分：青光眼，增加眼压，视力模糊。

从CCC：心房颤动，严重心悸，室上性心动过速，心动过速，高血压。

在呼吸，胸腔和纵隔器官部分：鼻is，咽炎，发音困难，支气管痉挛，喉炎，鼻窦炎。

从胃肠道：口干，便秘，口咽念珠菌病，吞咽困难，GERD，龈炎，舌炎，口腔炎，肠梗阻，包括麻痹性肠梗阻。

从皮下组织的皮肤：皮疹，瘙痒，血管性水肿，荨麻疹，皮肤感染，皮肤溃疡，皮肤干燥，超敏反应（包括立即反应）。

从肌肉骨骼系统和结缔组织：关节痛，关节肿胀。

从肾和泌尿系统：尿潴留，排尿困难，尿道感染。

相互作用

尽管没有进行药物相互作用的特殊研究，噻托溴铵与其他COPD药物联合使用，包括甲基黄嘌呤，用于口服和吸入的类固醇，没有药物相互作用的临床症状。

长期联合使用噻托溴铵与其他m-holinoblokatorami没有研究。 因此，不推荐长期联合使用奥托特罗+噻托溴铵与其他m-胆碱阻断药的联合用药。

同时使用其他肾上腺素能药物可能增加奥托特罗+噻托溴铵组合的不良作用。

同时使用黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂（不属于钾保护剂组）可以增强肾上腺素的低钾血症作用。

β-肾上腺素能减弱olodaterol的作用或抵消这种作用。 在这种情况下，优选使用β1-阻断剂，尽管应谨慎使用。

MAO抑制剂，三环抗抑郁药或能够延长QTc间期的其它药物可以增强奥托特罗+噻托溴铵对CCC的组合的作用。

联合使用奥托特罗与酮康唑使全身暴露于奥托特罗增加了1.7倍，这不影响安全性。 不需要剂量变化。

肾上腺素药物。 应当用任何施用途径额外施用肾上腺素能药物来进行注意。 可以增强洛特多醇的作用模式，洛多特罗是奥达特罗+噻托溴铵组合的成分之一（参见“注意事项”）。

拟交感神经药，黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂。 噻托溴铵与短效和长效，支气管扩张剂，甲基黄嘌呤和口服或吸入类固醇的拟交感神经药（β-激动剂）联合使用，而不增加不良反应。联合使用黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂可以增强奥曲他定的任何低钾血症作用（参见“注意事项”）。

非保钾利尿剂。 β激动剂可以极大地损害由使用非保钾利尿剂（例如环或噻嗪类利尿剂）引起的ECG变化和/或低钾血症，尤其是当超过推荐剂量的β-激动剂时。 这些作用的临床意义是未知的，但是当使用奥托特罗+噻托溴铵与非保钾利尿剂的组合时应当谨慎。

MAO抑制剂，三环抗抑郁药，延长QTc间期的药物。 特别注意，在接受MAO抑制剂或三环抗抑郁药或具有延长QTc间期的已知能力的其它药物的患者中应使用奥托特罗+噻托溴铵以及含有β2激动剂的其它药物的组合。 这些药物可以增强肾上腺素模拟物对CCC的作用。 具有延长QTc间期的已知能力的药物可能与发展室性心律失常的风险增加相关。

β-受体阻滞剂。 在联合应用中β-肾上腺素能受体（β-肾上腺素能受体）和olodaterol（olodaterol +噻托溴铵组合的组分）的拮抗剂可以相互不利地影响每种这些药物的作用。 β-肾上腺素阻滞剂不仅阻断β-激动剂的作用，而且还可以在COPD患者中引起严重的支气管痉挛。 在这方面，COPD患者通常不应该接受β受体阻滞剂的治疗。 然而，在某些条件下（例如在心肌梗死后预防），β-阻滞剂不具有用于COPD患者的可接受的替代方案。 在这种情况下，应该使用心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

抗胆碱能药物。 存在与联合使用的抗胆碱能药物的加成相互作用的可能性。 在这方面，应避免联合使用奥托特罗+噻托溴铵与含有抗胆碱能成分的其它药物的组合。 这可能导致抗胆碱能副作用增加（参见“注意事项”）。

细胞色素P450和转运蛋白P-gp的抑制剂。 在使用酮康唑（一种强的CYP和P-gp抑制剂）的药物相互作用的研究中，观察到了olodaterol的Cmax和AUC的1.7倍增加。 在超过推荐治疗剂量2倍的剂量下，在持续长达1年的临床试验中评价奥托特罗。 不需要校正奥达特罗+噻托溴铵组合的剂量。

过量

症状：过量的奥达特罗可导致典型的β2-肾上腺素模拟物的显着效应，例如心肌缺血，血压升高或降低，心动过速，心律失常，心悸，眩晕，神经质，失眠，焦虑，头痛，震颤，痉挛肌肉，恶心，疲劳，不适，低钾血症，高血糖症和代谢性酸中毒。

当使用高剂量的噻托溴铵时，m-胆碱阻滞作用的表现是可能的。 在以高达40μg的剂量吸入14天的噻托溴铵后，除了鼻粘膜和口咽的干燥之外，在健康个体中没有观察到显着的不利事件，其频率取决于剂量（10- 40μg/天）。 例外是从施用的第7天开始明显减少唾液分泌。

治疗：服用奥托特罗+噻托溴铵组合应停药。 指示支持和对症治疗。 在严重的情况下，住院是必要的。 可能推荐使用β1受体阻滞剂，但必须非常小心，因为这些药物的使用会引起支气管痉挛。

以下列出了与过量使用洛托酚+噻托溴铵组合的每种组分相关的风险。

噻托溴铵。 使用高剂量的噻托溴铵可引起抗胆碱能的体征和症状。 然而，在6名健康志愿者中单次剂量达282μg噻托溴铵后没有观察到全身性抗胆碱能副作用。 在涉及12名健康志愿者的研究中，在单次吸入141μg噻托溴铵后，观察到双侧结膜炎和口干。 在剂量依赖性研究（每日10-40μg）中，在40μg剂量的噻托溴铵溶液吸入14天后，在健康志愿者中观察到口腔/喉部的干燥和鼻粘膜的干燥。

奥洛特罗。 过量的β-肾上腺素能刺激的预期的体征和症状与过度的β-肾上腺素能刺激相同，包括心肌缺血，心绞痛，高血压或低血压，心动过速，心律失常，心跳加快，头晕，神经质，失眠，焦虑，头痛，震颤，干燥在口中，肌肉痉挛，恶心，疲劳，不适，低钾血症，高血糖症和代谢性酸中毒。 与其他拟交感神经药物一样，心脏骤停甚至死亡的病例可能与过量的奥达特罗有关。

过量的治疗包括取消使用奥托特罗+噻托溴铵的组合和指定适当的症状和维持治疗。 只有考虑到这些药物可引起支气管痉挛的事实，才可以考虑使用心脏选择性β-阻断剂。 没有足够的证据表明透析对过量给药奥托特罗+噻托溴铵的组合是有效的。 在过量的情况下，建议监测心脏功能。

行政管理

吸入。

注意事项

奥托特罗+噻托溴铵的组合不应用于支气管哮喘。 还没有研究洛多特罗+噻托溴铵组合在支气管哮喘中的功效和安全性。

急性支气管痉挛。 奥托特罗+噻托溴铵的组合不用于治疗支气管痉挛的急性发作，即作为救护车。

超敏性。 在应用奥托特罗+噻托溴铵的组合后，立即型超敏反应的发展是可能的。

矛盾的支气管痉挛。 使用奥托特罗+噻托溴铵以及其他吸入药物的组合可导致矛盾的支气管痉挛，有时威胁生命。 在矛盾的支气管痉挛的情况下，应当立即停止使用奥托特罗+噻托溴铵的组合，并且应该规定替代治疗。

肾功能受损的患者。 由于噻托溴铵主要由肾脏排泄，所以使用奥托特罗+噻托溴铵的组合的中度和重度肾功能不全患者（Cl肌酐<50ml / min）应由医师仔细监测。

从器官侧的障碍。 患者应该熟悉正确使用奥托特罗+噻托溴铵的组合。 不要让溶液或气溶胶进入眼睛。 眼睛中的疼痛或不适，模糊视觉，光源周围的视觉晕环以及由结膜和角膜水肿引起的眼睛发红，可以是急性闭角型青光眼的症状。 当发生这些症状的任何组合时，您应立即联系专家。 具有弥漫效果的眼药水不被认为是有效的治疗。

心血管效应。 奥达特罗与其他β2-肾上腺素模拟物一样，在一些患者中可对CCC具有临床显着&#