使用说明：来氟米特

药物的商品名称 - 阿拉瓦，Leflaid，来氟米特，来氟米特佳能，莱佛莫特，Ralef，Ehlafra

该物质的拉丁名称来氟米特

来氟米特（Leflunomidum）

化学名称

5-甲基-N- [4-（三氟甲基）苯基] -4-异恶唑甲酰胺

总配方

C12H9F3N2O2

药理组：

免疫抑制药物

鼻科分类（ICD-10）

M05血清型类风湿关节炎：类风湿性血清阳性关节炎

M06其他类风湿关节炎

CAS代码

75706-12-6

该物质的特点来氟米特

嘧啶合成抑制剂。 分子量为270.2。

药理

模式作用 - 抗炎，免疫抑制，抗风湿，抗增殖。

作用机制是由于二氢乳清酸脱氢酶（一种参与嘧啶合成的酶）的抑制。

药代动力学

摄入后，来氟米特被代谢为活性代谢物A77 1726（以下简称M1），其决定了药物在体内的作用。

检测血浆中的来氟米特，因此，在药代动力学研究中，确定了M1的浓度。

摄入后，6〜12小时达到Cmax。 血浆中的半衰期长（T1 / 2约2周）。 为了在血浆中快速达到M1的平衡浓度，在临床试验中使用了100mg的负荷剂量3天。 显示没有预加载剂量，血浆中的M1浓度在2个月内达到平衡值。 在服用负荷和随后的来氟米特治疗剂量后测定的血浆中产生的M1浓度显示M1的血浆水平是剂量依赖性的。 在类风湿性关节炎患者（n = 54）患者中，每日5,10和25 mg每日剂量（初步加载剂量分别为50,100和100mg）摄入来氟米特后，进行M1的药代动力学参数的测定。 载药后24小时，M1浓度为4.0±0.6; 分别为8.4±2.1和8.5±2.2μg/ ml; 给药治疗后24小时，处于平衡状态 - 8.8±2.9; 18±9.6和63±36μg/ ml。

来氟米特片剂的生物利用度为80％。 联合摄取片剂来氟米特和脂肪食物对血浆中M1的水平没有显着影响。

M1在健康患者中具有低体积分布（0.13l / kg）和高度结合血浆白蛋白（> 99.3％）。 结果表明，结合蛋白质在治疗浓度下是线性的。 类风湿关节炎患者的未结合M1分数水平略高，慢性肾功能衰竭患者约为双倍。 这些增强的机制和意义是未知的。

来氟米特被代谢为一种主要（M1）和几种次级代谢物。 在次要代谢物中，在低浓度的一些患者中仅定量测定4-三氟甲基丙氨酸（TFMA）。 相关化合物很少在血浆中检测到。 目前，没有特定的来氟米特代谢的地方。 基于体内和体外研究，可以假设胃肠壁和肝脏参与这一过程。 来氟米特代谢的特异性酶尚未被分离，但是，已经证明了肝细胞的细胞质和微粒体级分参与化合物的代谢。

活性代谢物M1通过随后的肾代谢和排泄而排泄，并通过直接用胆汁排泄。 在使用单剂量的放射性标记药物的化合物（n = 3）消除途径的28天研究中，显示约43％的放射性剂量在尿液中排泄，48％ - 与屎。 随后的样品分析显示，尿液中的主要代谢物是来氟米特葡糖苷酸和M1衍生物。 粪便中的主要代谢物为M1。 在这两种方式中，尿液排泄在前96小时更显着，之后以排泄的第二种方式为主。 在静脉注射M1注射的研究中，清除率为31 mL / h。

在使用活性炭（n = 1）和colostiramine（n = 3）的小型研究中，为了促进药物的去除，体外血浆中的T1 / 2 M1值从1周减少到约1天。 一组志愿者（n = 96）观察到T1 / 2类似的减少，他们参与了联合治疗负荷的研究。 这一事实表明，胆汁的再吸收有助于维持等离子体中延长的T1 / 2 M1。 使用血液透析和非卧床腹膜透析进行的研究表明，M1不能从血浆和腹膜液中透析。

药代动力学参数依赖于某些因素

M1体内药代动力学没有明显的性别和年龄差异。

III期研究中的群体药代动力学分析表明，与非吸烟者相比，吸烟者的清除率增加了38％; 然而，吸烟者和非吸烟者的临床疗效（来氟米特）没有差异。

在需要血液透析或实验室腹膜透析（n = 6）的慢性肾功能不全患者中，在单剂量药物后，对循环M1水平没有检测到显着影响。 未结合M1的比例几乎翻了一番，但这种增长的机制是未知的。 鉴于肾脏参与药物排泄的过程，在肾功能不全患者没有进行适当的研究的情况下，在使用这种药物进行处方时应注意。

尚未对肝功能不全对M1药代动力学的影响进行研究。 考虑到活性代谢物中来氟米特的代谢，肝脏在药物体内消除和再循环中的作用，肝脏毒性增加的可能风险，不推荐在肝功能不全患者中使用来氟米特。

致癌性，致突变性和对生殖力的影响

在大鼠的两年研究中，口服剂量未检测到来氟米特的致癌性，直到最大耐受剂量为6 mg / kg（约为人体基于AUC的M1的最大全身暴露量的1/40）。 然而，在男性小鼠的两年研究中，最大口服剂量为15mg / kg（基于AUC为1.7倍的人类M1暴露）的淋巴瘤形成增加。 在雌性小鼠的相同研究中，以1.5mg / kg（约为人体基于AUC的M1暴露量的1/10）开始，以增加的剂量观察到支气管肺泡腺瘤和癌的形成的组合，剂量依赖性增加， 。 这些资料对来氟米特临床使用的意义尚未确定。

来氟米特在Ames测试中不显示致突变性，不规则的DNA合成试验和/或中国仓鼠卵巢细胞的次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶试验。 此外，来氟米特在体内小鼠的微核试验和体内中国仓鼠骨髓细胞的细胞遗传学试验中未显示出破碎性。 然而，二氯代替氟米因代谢产物4-三氟甲基苯胺（TFMA）在Ames试验和中国仓鼠卵巢细胞的次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶试验中表现出诱变性质，并在体外对中国仓鼠细胞染色体畸变检测中发现了破坏性。 TFMA在体内小鼠的微核试验中未显示致突变性，或在体内对中国仓鼠骨髓细胞进行细胞遗传学检测。

来氟米特对口服剂量的雄性和雌性大鼠的生育力不影响4.0mg / kg（基于AUC在人类M1暴露中约1/30）。

临床试验

来氟米特治疗类风湿性关节炎（RA）的疗效已经在3项对照试验中得到证实。 使用响应标准ACR20评估症状缓解，ACR20是RA的临床，实验室和功能研究的复合物（ACR20应答者指数，ACR-美国风湿病学院 - 美国风湿病学院学院）。 “ACR20受访者”是RA患者在评估疼痛/发炎关节数量方面有20％以上改善的患者，以及以下5项标准中的3项：医生对病情的一般评估，患者的一般评估条件，残疾评分（修改健康评估问卷 - MHAQ修改健康评估问卷），疼痛量表的视觉类似物和ESR或C反应蛋白浓度的指标。 “ACR20端点受访者”是在研究结束时对上述参数有20％以上改善的患者。 与对照相比，使用Sharpe Scale通过对手腕和手腕和前足的边缘糜烂和关节裂缝变窄的一般计数确定了与对照相比，关节结构损伤进展的延迟。

在临床试验开始时，所有接受来氟米特治疗的患者均接受100mg /天的负荷剂量3天。

在US301临床试验中，482例RA至少6个月的RA患者被随机分配到美国。 患者以20mg /天（n = 182）的剂量或以每周7.5至15mg（n = 182）或安慰剂（n = 118）的剂量增加的甲氨蝶呤接受来氟米特。 所有患者服用叶酸1毫克，每日两次。 治疗时间为52周。

在欧洲的MN301研究中，358名患有活动性RA的患者随机接受来氟米特20mg /天（n = 133）或柳氮磺胺吡啶2.0g /天（n = 133）或安慰剂（n = 92）。 治疗时间 - 24周。 MN303在欧洲的临床试验是另外6个月的安慰剂 - 不受控制的MN301研究的延续，其导致来氟米特和柳氮磺胺吡啶的疗效比较12个月。

在欧洲MN302的临床试验中，999例RA患者接受来氟米特20 mg /天（n = 501）或甲氨蝶呤，每周7.5〜15 mg（n = 498），剂量随机分组。 10％的患者另外服用叶酸。 治疗时间为52周。

临床试验结果

根据终点处的ACR20反应标准，与安慰剂对照相比，来氟米特治疗改善的RA患者的数量显着高于美国301，49％和28％组，分别为41％和18％ ，分别在MN301 / 303组。 对于此修改，ACR20的反应率随时间稳定，6个月时为41％，12个月时为49％。 来氟米特与甲氨蝶呤和来氟米特与柳氮磺胺吡啶联用治疗效果差异无统计学意义。

根据ACR20的主要修改，在治疗开始后1个月（美国301例治疗组和安慰剂组）中，来氟米特治疗的统计学显着效果仅在治疗开始后1个月（分别为38％和20％）达到最大值， 6个月（分别为50-55和26-30％），在未来6个月内几乎没有变化。

表1比较了RA患者的ACR20，ACR50和ACR70的量（占总数的百分比），其中20,50或70％分别是研究参数的改善（表2）。

表格1

临床研究leflunomida的比较结果

US301组患者均服用叶酸; 在MN301组，不服用叶酸; MN302组仅10％的患者服用叶酸。

1 - 包括来氟米特的所有受控和非对照试验。

2 - 高血压，作为在试验开始之前出现的病症，在III期临床试验中出现在所有研究组中，用于研究来氟米特。 新出现的高血压病例分析显示，研究组间无差异。

此外，在对照临床试验中用来氟米特治疗的RA患者观察到的不良反应报告的范围为1％至<3％。

身体整体：脓肿，囊肿，发热，疝气，不适，疼痛，颈部疼痛，骨盆疼痛。

心血管系统：心绞痛，偏头痛，心悸，心动过速，静脉曲张，血管炎，血管舒张。

胃肠系统：胆石病，结肠炎，便秘，食管炎，肠胃气胀，胃炎，牙龈炎，黑质素，口腔粘膜念珠菌病，咽炎，唾液腺肿大，口腔炎（口疮性口炎），牙科疾病。

内分泌系统：糖尿病，甲亢。

造血和淋巴系统：贫血（包括缺铁性贫血），瘀斑。

代谢：增加肌酐磷酸激酶的活性，高血糖，高脂血症，外周水肿。

肌肉骨骼系统：关节病，骨坏死，骨痛，滑囊炎，肌肉痉挛，肌痛，肌腱断裂。

神经系统：焦虑，抑郁，口干，失眠，神经痛，神经炎，睡眠障碍，出汗过多，眩晕。

呼吸系统：哮喘，气短，流鼻血，肺部疾病。

皮肤和附属物：痤疮，接触性皮炎，真菌性皮肤炎，头发和皮肤颜色变色，血肿，单纯疱疹，带状疱疹，丘疹，指甲疾病，皮肤病，皮肤结节，皮下结节，皮肤溃疡。

感觉器官：视力模糊，白内障，结膜炎，眼睛疾病，味觉变态。

泌尿生殖系统：白蛋白尿，膀胱炎，排尿困难，血尿，月经紊乱，前列腺疾病，排尿频率，阴道念珠菌病。

在临床试验中观察到的更罕见的不良反应包括：1例由于皮疹而停止治疗后再次开始试验期间II期研究期间发生的过敏反应; 麻疹; 嗜酸性细胞增多; 瞬时血小板减少症（很少）; 白细胞减少<2000个/ mm3（很少）。 在上市后研究中，出现了全血细胞减少症，史蒂文生 - 约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解症和多形性红斑病例。

相互作用

此外，在对照临床试验中用来氟米特治疗的RA患者观察到的不良反应报告的范围为1％至<3％。

身体整体：脓肿，囊肿，发热，疝气，不适，疼痛，颈部疼痛，骨盆疼痛。

心血管系统：心绞痛，偏头痛，心悸，心动过速，静脉曲张，血管炎，血管舒张。

胃肠系统：胆石病，结肠炎，便秘，食管炎，肠胃气胀，胃炎，牙龈炎，黑质素，口腔粘膜念珠菌病，咽炎，唾液腺肿大，口腔炎（口疮性口炎），牙科疾病。

内分泌系统：糖尿病，甲亢。

造血和淋巴系统：贫血（包括缺铁性贫血），瘀斑。

代谢：增加肌酐磷酸激酶的活性，高血糖，高脂血症，外周水肿。

肌肉骨骼系统：关节病，骨坏死，骨痛，滑囊炎，肌肉痉挛，肌痛，肌腱断裂。

神经系统：焦虑，抑郁，口干，失眠，神经痛，神经炎，睡眠障碍，出汗过多，眩晕。

呼吸系统：哮喘，气短，流鼻血，肺部疾病。

皮肤和附属物：痤疮，接触性皮炎，真菌性皮肤炎，头发和皮肤颜色变色，血肿，单纯疱疹，带状疱疹，丘疹，指甲疾病，皮肤病，皮肤结节，皮下结节，皮肤溃疡。

感觉器官：视力模糊，白内障，结膜炎，眼睛疾病，味觉变态。

泌尿生殖系统：白蛋白尿，膀胱炎，排尿困难，血尿，月经紊乱，前列腺疾病，排尿频率，阴道念珠菌病。

在临床试验中观察到的更罕见的不良反应包括：1例由于皮疹而停止治疗后再次开始试验期间II期研究期间发生的过敏反应; 麻疹; 嗜酸性细胞增多; 瞬时血小板减少症（很少）; 白细胞减少<2000个/ mm3（很少）。 在上市后研究中，出现了全血细胞减少症，史蒂文生 - 约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解症和多形性红斑病例。

过量

关于过量使用来氟米特的数据，不适用于人类。 在小鼠和大鼠的急性毒理学实验中，口服来氟米特使用的最小毒性剂量分别为200-500mg / kg和100mg / kg（大约是最大推荐人剂量的350倍）。 万一出现过量或毒副作用，为加快药物的排泄，建议服用考来赛胺或活性炭（参见“注意事项：药物消毒的必要性”）。

管理路线

内。

预防措施

推行准备的必要性 从血浆中缓慢除去活性代谢物来氟米特。 在高来氟米特毒性和/或超敏反应的情况下，停用来氟米特治疗后，需要使用药物消除技术来更快地降低血浆中的血浆浓度。长期接受考来赛胺或活性炭是实现快速和充分排泄所必需的，入院时间可根据患者的临床状况而变化。 三名健康志愿者每日服用8 g，每日3次，服用24小时，服用氯罗西星，24小时血浆水平降低约40％，48小时降低49-65％。 显示出在内部或通过胃探针（50g每6小时24小时）接收活性炭（悬浮液形式的粉末）导致活性代谢物M1的血浆浓度降低37％ 24小时48小时48小时。在临床需要的情况下，可以重复这些药物清除程序。

肾功能不全。 在单次给药来氟米特的研究中，显示在接受血液透析的患者中，血浆中游离M1的浓度加倍。 然而，在肾损伤患者中没有使用来氟米特的临床证据。 因此，本组患者应谨慎使用。

接种。 没有使用来氟米特治疗期间接种疫苗的疗效和安全性的临床资料。 然而，不建议用活疫苗接种疫苗。 在停用来氟米特治疗后，有必要考虑来氟米特的半衰期，其目的是施用活疫苗。

实验室研究。 ALT活性水平是肝毒性的主要诊断指标，应每月监测一次，然后根据个体临床情况确定。

应保证患有血液毒性风险增加的患者更加彻底的监测，包括血液学（见“使用限制，免疫抑制的可能性”）。

关于肾近端小管钙化边界的具体影响，来氟米特引起尿酸排泄加快（尿酸排泄作用）。 在一些患者中分别观察到次磷血症。 这些影响并不是共同观察的，而是彼此不可替代。

在男人中使用 现有资料并不表明使用来氟米特会增加男性依赖性胎儿毒性的风险。 没有进行动物实验来评估这种具体的风险。 为了尽可能减少任何可能的风险，希望成为父亲的男性应该中断来氟米特治疗，每天服用考克斯汀8克，每次3次，持续11天。

用于儿科。 来氟米特在儿童中的安全性和有效性不受影响。 不推荐使用18岁以下患者使用来氟米特。

老年病。 超过65岁的患者不需要调整来氟米特的剂量。

滥用和依赖来氟米特的可能性尚未揭示。

特别说明

患者信息。 有必要与患者 - 育龄妇女讨论胎儿先天性缺陷风险增加的可能性。 应该解释妇女在访问医生时，如果在怀孕期间开始服用来氟米特，在治疗过程中怀孕，或直到治疗停止并且药物被撤回，那么他们将面临更大的先天性缺陷儿童的风险。 想要成为父亲的男人必须中断来氟米特治疗。

应警告患者罕见但严重皮肤反应的可能性，需要立即与医生接触，以防皮肤发生皮疹或粘膜损伤。

应通知患者可能的来氟米特的肝毒性作用，以及需要监测肝脏酶的活性。

接受免疫抑制治疗与来氟米特治疗或在来氟米特治疗前完成这种治疗或在病史中具有显着血液病理学的患者应被告知可能发生的全血细胞减少症和频繁血液控制的需要。 如果发现全血细胞减少症（容易形成皮下血肿，感染原因，苍白和疲劳），应指示医生立即通知医生。