使用说明：Laquinimod

药物的商品名称 - Nerventra

物质拉奎莫德的拉丁名字

拉金霉（Laquinimodi）

化学名称

5-氯-N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺（和作为钠盐）

总配方

C 19 H 17 ClN 2 O 3

药理组：

其他免疫调节剂

鼻科分类（ICD-10）

G35多发性硬化症：弥漫性硬化症; 多发性硬化症 复发性多发性硬化症 继发性进行性多发性硬化; 多发性硬化症加重 混合型多发性硬化症

CAS代码

248282-07-7

物质拉喹莫德的特征

具有与中枢神经系统相关的保护作用的免疫调节剂，用于口服多发性硬化症。

药理

药理作用 - 免疫调节。

免疫调节剂对中枢神经系统具有保护作用。

拉喹莫德的作用机制尚未完全了解，但其活动的几个方向已被揭示。 特别地，拉喹莫德具有对免疫系统的调节作用，其渗透BBB并对中枢神经系统的细胞具有直接作用，不具有常见的免疫抑制作用。 在实验模型中，这表现为脱髓鞘减少和轴突数量的减少。

在复发缓解多发性硬化症患者中建立的拉喹莫德的功效在降低该疾病的活性，减少脑中的萎缩过程，降低疾病复发的风险和通过对比证实的MRI证实的复发数目中表达患有钆的局灶性病变，以及进展缓慢患者的残疾。

药代动力学

拉喹莫德的药代动力学特征的特征在于高生物利用度，与血浆蛋白（高于98％），低清除率（0.09l / h），低Vd（约10L），长末端T1 / 2（约80小时）。 拉喹莫德的药代动力学在0.05至0.24mg /天的治疗剂量中是线性的。 拉喹莫德每天施用一次，在14天内达到平衡浓度。 每天施用一次时浓度的变化是微不足道（约30％）。

吸收

当施用时，拉喹莫德的绝对生物利用度为约90％。 当在空腹时服用时，吸收迅速，给药后1小时内达到血浆中的Cmax。 同时摄取脂肪高热量食物时，Tmax增加5小时，Cmax提高30％，AUC增加10％。

分配

VSS laquinimod是剂量独立的，约为10升。 拉喹莫德可逆地结合血浆蛋白，主要与血清白蛋白结合。 e血浆蛋白的结合为98％。

代谢

拉喹莫德的系统清除率低，约为0.09升/小时。 由于拉喹莫德不与红细胞结合，其施用时的清除率为0.16升/小时（血浆清除率/ 0.6），其对应于肝血流量的0.2％。

代谢的主要方法是喹啉环的6-羟基喹啉和喹啉环的N-去甲基化，主要是参与CYP3A4同工酶。 在给予拉喹莫德后，其浓度小于1％的代谢物不具有药理活性。

排泄

拉喹莫德主要以代谢物的形式由肾脏和胆汁排泄。 临床研究已确定，约79％的剂量在14天内由肾脏（51％）和肠道（28％）排泄。 约3.5％的拉喹莫德排泄不变。 最后的T1 / 2约为80小时。

特殊临床病例药代动力学

在中度肾功能不全的患者（Cl肌酐30-59ml / min / 1.73m2）中，与喹诺酮类似剂量为0.6mg，Cmax与健康志愿者的值没有差异，AUC增加了1.4倍。

拉喹莫德在严重肾功能不全患者（C1肌酐<30 ml / min / 1.73 m2）的药代动力学研究尚未得到研究，因此不建议在本组患者中使用拉喹莫德。

在轻度至中度肝功能不全的患者（Child-Pugh量表中的A和B级），当以0.6mg的剂量服用拉喹莫德时，Cmax与健康志愿者的值没有差异，AUC增加1.2和2.3倍，分别 。

严重肝功能不全患者（Child-Pugh评分为C级）的药代动力学尚未得到研究，因此不建议在该组患者中使用拉喹莫德。

物质拉喹莫德的应用

复发性多发性硬化症。

禁忌

对Laquinimod过敏，严重肝功能不全（Child-Pugh量表C级），严重肾衰竭（Cl肌酐<30 ml / min / 1.73m2），同时应用同功酶CYP3A4 - 卡马西平，依法韦仑，苯巴比妥，苯妥英利福布汀，利福平; 怀孕期间，母乳喂养期间，18岁以下儿童。

限制

老年患者同时使用强效（伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，克拉霉素，红霉素，泰利霉素）或中度（氟康唑，地尔硫卓，维拉帕米）CYP3A4同工酶抑制剂，轻度和中度肝功能不全，轻度和中度肾衰竭。

适用于怀孕和哺乳

在怀孕期间和母乳喂养期间使用拉喹莫德是禁忌的（安全性和有效性的数据不足）。 育龄期妇女在拉喹莫德治疗期间应使用可靠的避孕方法，并在完成后4周内使用。

物质拉喹莫德的副作用

拉喹莫德治疗最常见的不良反应为头痛（19.1％），背痛/颈部（14.6％），腹痛（10.3％）。 背部疼痛/颈部以及肝转氨酶活性（4.7％）的增加被鉴定为安全性标记。

在III期临床试验期间鉴定出下列不良反应。 不良反应的发生频率按世卫组织建议进行分类：常常不低于10％; 通常不低于1％但小于10％; 不少于0.1％但小于1％; 不少于0.01％但小于0.1％; 很少（包括孤立病例） - 小于0.01％。

在血液和淋巴系统的一部分：经常贫血。

从中枢神经系统的一侧：很经常 - 头痛; 经常 - 闹钟。

从消化道：很经常 - 腹部疼痛; 经常便秘，牙齿和牙龈损伤，腹胀; 不频繁 - 口腔粘膜干燥。

在肝和胆道部分：经常增加肝转氨酶（ALT，GGT，ACT）的活动。

呼吸系统：经常咳嗽; 很少 - 支气管痉挛。

皮肤和皮下组织：经常感染皮肤病变。

从肌肉骨骼和结缔组织：经常 - 背部疼痛/颈部; 经常 - 关节痛; 不常见的滑囊炎

从肾脏和尿路的一侧：经常尿路感染; 不频繁 - 突然呼吸小便。

在生殖系统和乳腺部分：经常 - 侵犯月经周期，子宫出血。

其他：经常 - 外周水肿，纤维蛋白原浓度增加，血清淀粉酶活性升高。

在安慰剂对照研究中，14.6％的接受拉喹莫德剂量为0.6mg的患者出现背痛/颈部疼痛，而接受安慰剂的患者为8.3％。 0.7％接受拉喹莫德的患者出现严重疼痛，0.5％接受安慰剂的患者出现严重疼痛。

在使用拉喹莫德的三例背痛中，它们被认为是严重的不良反应。 症状治疗后两例患者症状改善，第三名患者需要L5-S1水平的固定治疗。 所有患者均继续参加研究。

在具有凝血因子V的患者中记录了Budda-Chiari综合征。

在临床试验中，9.3％接受拉喹莫德治疗的患者肝转氨酶活性升高，而对照组为5.3％。

4.7％接受拉喹莫德治疗的患者肝脏酶活性临床显着增加（高于UGN 3倍），男性更常见。 在74％的患者中，尽管持续治疗，肝酶的活性也独立下降。 总胆红素或直接胆红素浓度没有伴随增加，没有观察到肝功能不全的迹象。

尽管血红蛋白与正常血液中轻度偏差，但拉喹莫德患者血红蛋白浓度降低之间没有直接的相关性。

相互作用

拉喹莫德的代谢主要是在同工酶CYP3A4的参与下进行的。

与同时酶CYP3A4同时使用lachinimod和强力（例如伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，克拉霉素，红霉素，泰利霉素）或中度（如氟康唑，地尔硫卓，维拉帕米）抑制剂，拉喹莫德的AUC可增加。 避免长时间（超过1个月）使用这种组合。

与同工酶CYP3A4抑制剂的分离相互作用：

- 在健康志愿者中以400mg /天的剂量同时施用酮康唑28天，拉喹莫德的AUC增加3.1倍而不改变C max指数;

- 在健康志愿者中以200mg /天的剂量同时施用氟康唑21天，拉喹莫德的AUC增加2.5倍而不改变C max;

- 与健康志愿者一起使用西咪替丁，剂量为1600 mg /天，持续21天，AUC和Cmax无变化。

如果Laquinimod与CYP3A4同工酶诱导剂（例如卡马西平，依法韦仑，苯巴比妥，苯妥英，利福布汀，利福平）一起使用，则可以减少拉喹莫德的浓度，从而降低其效力，因此不推荐使用这些组合。

与同工酶CYP3A4的诱导物分离相互作用：

- 在健康志愿者中同时使用利福平，剂量为600 mg /天，持续21天，拉喹莫德的AUC降低5倍，而不改变C max指数。

与其他药物的相互作用

同工酶CYP1A2的底物。 在健康志愿者中同时使用咖啡因与重复剂量的拉喹莫德（0.6mg）时，咖啡因的AUC和C max分别下降了5和2倍。 拉喹莫德是同功酶CYP1A2的强力诱导剂，可导致药物血浆浓度显着降低，而这种药物的血浆中的浓度由该同工酶的作用代谢。 当使用Laquinimod与CYP1A2同工酶底物具有较窄的治疗指数（例如罗哌卡罗，氯氮平，茶碱）时，有必要调整CYP1A2同工酶底物的剂量，并在应用开始时监测患者的临床状态Laquinimod被取消。 在该组合中应用拉喹莫德的开始时，为了保持其有效性，必须增加同工酶CYP1A2的底物剂量。 随着Laquinimod的消除，应减少CYP1A2同工酶底物的剂量，以防止可能导致CYP1A2同工酶底物侧发生严重不良反应的过量。

同工酶CYP3A4的底物。 在健康志愿者中同时使用咪唑安定重复剂量的拉喹莫德（0.6mg）时，观察到咪达唑仑AUC增加约1.5倍，而不改变咪达唑仑的最大值。

拉喹莫德是CYP3A4同功酶的弱抑制剂，当与其他治疗指标较窄的药物同时使用时应予以考虑。

过量

在临床研究过程中，没有证据显示过量的拉喹莫德。 当服用超过推荐剂量4次（2.4mg /天）的剂量时，安全性与使用推荐剂量的患者的安全性相似。

治疗：症状治疗。

管理路线

内。

物质拉喹莫德的注意事项

拉喹莫德的使用可能伴随着肝转氨酶活性（ALT，GGT，ACT）的轻微无症状增加，通常可能在治疗前6个月发生。 恢复到初始水平的活动通常在3个月内持续治疗。

在严重肝功能不全患者（Child-Pugh量表上的C级）中，使用拉喹莫德是禁忌的。

在严重肾功能衰竭（Cl肌酐<30 ml / min / 1.73 m2）的患者中，使用拉喹莫德是禁忌的。

Laquinimod是细胞色素P450系统的CYP1A2同工酶的强大诱导剂，并且与CYP1A2同工酶代谢的药物同时使用可导致其血浆浓度显着降低。

如果将Laquinimod与CYP1A2同工酶底物同时使用，治疗指数较窄，则可能需要剂量调整和开始使用Laquinimod治疗患者及其取消进行仔细的临床观察。 在Laquinimod治疗开始时，可能需要增加CYP1A2同工酶底物的剂量以维持其有效性。 随着拉喹莫德的撤出，应减少同工酶CYP1A2的底物剂量，以防止过量，并因此导致严重不良反应的发生（见“相互作用”）。

随着Laquinimod和强力或中度CYP3A4同功酶抑制剂的同时使用，Laquinimod AUC可能增加。 有必要避免长时间（超过1个月）同时使用拉喹莫德和强力或中度CYP3A4同功酶抑制剂（见“相互作用”）。

同时使用拉喹莫德与同工酶CYP3A4的诱导剂，血浆中拉喹莫德的浓度及其有效性可能会降低。 不建议同时使用同时酶CYP3A4的拉喹莫德（参见“相互作用”）。

在开始使用拉喹莫德治疗的早期阶段，可以注意到血红蛋白浓度的无症状降低，通常是暂时性的，而不需要停止拉喹莫德或使用抗贫血疗法。

对驾驶车辆和机制的能力的影响。 没有进行特别研究。 然而，在从中枢神经系统侧发展不期望的反应的情况下，在进行需要注意力集中和精神运动反应速度的动作时，应当小心。