使用说明：依维莫司

药物的商品名称 - Afinitor，Sertiņan，Everolimus 2％，Everolimus 9,09％

物质依维莫司的拉丁名字

洋葱（Everolimusum）

化学名称

二羟基-12-〔（2R）-1 - 〔（1S，3R，4R）-4-（2-羟基乙氧基）-3-甲氧基环己基〕丙-2-基〕-19,30-二甲氧基-15,17,21 ，23.29.35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0]六氢蒽-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五

总配方

C 53 H 83 NO 14

药理组：

抗肿瘤药 - 蛋白激酶抑制剂

免疫抑制药物

CAS代码

159351-69-6

怀孕和哺乳的应用

FDA的胎儿动作类别是D.

临床药理学文献1

药物治疗。 免疫抑制剂，抑制剂的增殖信号。 通过抑制抗原激活的T细胞增殖，由白介素T细胞（白介素-2，白细胞介素-15）引起的克隆扩增具有免疫抑制作用。 它抑制细胞内信号通路，这通常导致由T细胞生长因子与相应受体的结合引发的细胞增殖。 信号的封锁导致细胞分裂在细胞周期的G1阶段停止。 在分子水平上，它与细胞质蛋白FKBP-12形成复合物。 抑制由生长因子刺激的p70 S6激酶的磷酸化。 p70 S6激酶的磷酸化受FRAP的控制，即依维莫司 - FKVR-12复合物与FRAP结合。 FRAP是控制细胞代谢，生长和增殖的关键调控蛋白; 违反其功能解释了由依维莫司引起的细胞周期的停止。 依维莫司具有不同于环孢素的作用机制。 依维莫司与环孢素的组合比分离使用它们更有效。 依维莫司可抑制造血和非造血细胞（平滑肌细胞）的增殖。 由内皮细胞损伤引起的血管平滑肌细胞的增殖导致新内膜的形成，其在慢性排斥的发病机制中起关键作用。

药代动力学。 可分散片剂（与常规片剂相比）的生物利用度为0.9。 TCmax - 1-2小时TCss - 第4天。 当以0.75mg和1.5mg的剂量每天两次使用C max-6.5-15.7和12.3-28.3ng / ml时; AUC-44-106和72-160ng·h / ml。 当以0.5mg和1.5mg的剂量每天使用两次时，血液中的基础浓度（在服用下一剂量之前的早晨测定）分别为2.0-6.2和2.5-11.7ng / ml。 基础浓度与AUC（相关系数0.86-0.94）相关。 血液中的浓度与剂量（剂量范围为0.5至15mg）成正比。 血液浓度和血浆浓度的比例为17-73％（取决于5-5000ng / ml范围内的浓度值）。 当服用非常脂肪的食物时，Cmax和AUC分别下降了60％和16％。 与蛋白质的连接是74％。 分布量为235-449升; 分布体积（平衡状态）为110升（偏差36％）。 依维莫司是CYP3A4和P-糖蛋白的底物。 代谢的主要途径是单羟基化和O-脱烷基化。 两种主要的代谢产物是通过环状内酯的水解形成的，并没有显着的免疫抑制活性。 总离地间隙为8，l / h（偏差为27％）。 T1 / 2 - 21-35小时。 由肠排出（80％）和肾脏（5％）排泄。 在肝功能不全患者（Child-Pug评分为B级）时，AUC增加2倍。 AUC指数与胆红素浓度和凝血酶原时间增加呈正相关，与血清白蛋白浓度呈负相关。 在1〜16岁的儿童中，根据年龄，体表面积（0.49-1.92平方米），体重（11-77公斤），间隙线性增加; 在平衡状态下，间隙为7.2-12.2l / h / m 2; T1 / 2 - 19-41小时。 在1-16岁的儿童中，以环孢菌素（微乳液）每天两次以0.8mg / m（最大1.5mg）的剂量分散片剂接受依维莫司，AUC-60-111ng·h / ml，其对应于以0.75mg的剂量接受药物的成年人，每天两次。 平衡状态下的基础浓度为2.7-6.1 ng / ml。 16-70岁的患者每年清除率下降0.3％。 Negroid种族患者的整体清除率提高了20％。 依维莫司的基础浓度，急性排斥反应和血小板减少的频率彼此相关（移植后6个月的肾脏和心脏移植受者）。 在移植后的第一年，依维莫司的暴露始终保持稳定。 与环孢菌素（微乳液形式）同时接受依维莫司的肾脏和心脏移植物的药代动力学可比较。

指示。 预防成人肾脏和心脏移植受者的移植物排斥反应，中低免疫风险接受环孢菌素（作为微乳液）和GCS的基础免疫抑制治疗。

禁忌症。 超敏反应，儿童年龄。

小心。 肝功能衰竭，慢性肾功能衰竭，妊娠。 对于含有乳糖的LF（另外）：遗传性不耐受的半乳糖，乳糖酶缺乏，葡萄糖 - 半乳糖吸收不良。

加药。 内部，有或没有食物（最小的变异性），移植后立即与环孢菌素（微乳液）同时进行; 将片剂全部吞咽，用一杯水（或以分散片剂的形式）洗涤至0.5mg，每天两次。 4-5天后，调整给药方案（基于依维莫司的基础浓度）。

对于肝衰竭（Child-Pug量表上的A或B级），在两种指标组合的情况下，剂量减少2倍（与平均剂量相比）：胆红素> 34μmol/ l，白蛋白<35 g / l，INR中凝血酶原时间大于1.3（增加4 s以上）。 基于治疗监测滴定剂量。

Negroid种族的代表（有限的信息）可能需要更高的剂量才能达到与推荐的成人剂量接受药物的其他患者相同的效果。

副作用。 频率：经常（大于1/10），通常（大于1/100，小于1/10），很少（大于1/1000和小于1/100），很少（超过1/10 000小于1/1000），很少（小于1/10000）。

造血器官部位：经常 - 白细胞减少（剂量依赖性，更常见剂量为3 mg /天）; 通常 - 血小板减少症（剂量依赖性，更常见于3mg /天的剂量），贫血（剂量依赖性，更频繁地以3mg /天的剂量），凝血病，血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征; 不常溶血。

从代谢的一面：很经常 - 高胆固醇血症，高脂血症; 通常是高甘油三酯血症。

从CVS：经常 - 增加血压，淋巴细胞（带肾移植），静脉血栓形成。

呼吸系统：常肺炎; 罕见 - 肺炎。

从消化系统：经常腹痛，腹泻，恶心，呕吐。

皮肤部位：经常血管性水肿（同时施用ACE抑制剂），痤疮，外科伤口并发症; 不频繁 - 皮疹。

肌肉骨骼系统：少见 - 肌痛。

从泌尿生殖系统：经常尿路感染; 不经常 - 肾小管坏死，肾盂肾炎，男性性腺机能减退（睾酮浓度降低，LH浓度升高）。

其他：经常病毒，细菌，真菌感染，败血症，肿胀，疼痛; 不定期感染，肝炎，肝脏侵犯，黄疸，ALT，ACT，GGT增加。

（在观察至少1年的患者中）淋巴瘤或淋巴组织增生性疾病的出现（在接受依维莫司1.5mg或3mg /天的患者中，与其他免疫抑制剂组合的1.4％）是可能的; 皮肤恶性肿瘤（占1.3％），其他类型恶性肿瘤（占1.2％）。

过量。 治疗：症状。

相互作用。 经CYP3A4同工酶参与代谢，是P-糖蛋白载体蛋白的底物，因此不推荐使用有效的抑制剂或CYP3A4的诱导剂。

P-糖蛋白抑制剂可以减少依维莫司从肠细胞的释放并增加其在血清中的浓度。

依维莫司是CYP3A4和CYP2D6的竞争性抑制剂，潜在地增加了这些酶参与代谢的药物浓度。 应注意使用依维莫司与底物CYP3A4和CYP2D6，其治疗指数较窄。

依维莫司的生物利用度随同时使用环孢菌素（CYP3A4 / P-糖蛋白抑制剂）而显着增加。

与仅使用一种依维莫司相比，微乳液形式的环孢素将Averolum AUC提高了168％（46-365％），Cmax提高了82％（25-158％）。 当环孢菌素的剂量变化时，可能需要调整依维莫司的剂量。

依维莫司对环孢菌素药代动力学的影响的临床意义在接受微乳液形式的环孢菌素的肾脏和心脏移植患者中是最小的。

多利莫利（利多卡因诱导剂CYP3A4）使用依维莫司可将依维莫司的清除率提高3倍，将Cmax降低58％，AUC降低63％。

不建议将依维莫司与利福平联合使用。

单剂量依维莫司与阿托伐他汀（底物CYP3A4）或普伐他汀（P-糖蛋白底物）的给药对阿托伐他汀，普伐他汀，依维莫司以及HMG-CoA还原酶在血浆中的整体生物反应性的药代动力学没有临床效果。 然而，这些结果没有考虑到其他HMG-CoA还原酶抑制剂的作用。 接受HMG-CoA还原酶抑制剂的患者应监测横纹肌溶解和其他不良事件。

CYP3A4和P-糖蛋白（氟康唑，红霉素，维拉帕米，尼卡地平，地尔硫卓，奈非那韦，茚地那韦，安格那威）的中度抑制剂可以增加血液中依维莫司的浓度。

电感CYP3A4（圣约翰麦芽汁，卡马西平，苯巴比妥，苯妥英，依法韦仑，奈韦拉平）可增加依维莫司的代谢，降低血液中的浓度。

葡萄柚汁影响细胞色素P450和P-糖蛋白的活性，因此应避免与依维莫司同时使用。

在依维莫司治疗的背景下，疫苗接种可能效果较差。 应避免使用活疫苗。

特别说明 。 只有经过器官移植后免疫抑制治疗经验的医师才能进行治疗，以及监测全血中依维莫司浓度的能力。

基线浓度为3ng / ml以上的患者与基础浓度小于3ng / ml的患者相比，急性排斥反应（肾脏和心脏）的发生率较低。

依维莫司治疗浓度的推荐上限为8 ng / ml。

在肝功能不全的患者中，当使用强力诱导剂和CYP3A4抑制剂时，切换到其他LF和/或环孢菌素剂量显着降低时，有必要监测血液中依维莫司的浓度。

使用分散片时依维莫司的浓度略低于使用常规片剂时的浓度。

由于环孢素与依维莫司相互作用，如果环孢菌素的浓度显着降低（基础浓度小于50ng / ml），则后者浓度的降低是可能的。

长时间不服用依维莫司，服用全剂量的环孢菌素。 肾移植1个月后环孢菌素剂量的减少，肾功能的改善。

推荐的环孢菌素浓度（给药后2小时）：0-4周〜1000-1400ng / ml; 5-8周 - 700-900ng / ml; 9-12周 - 550-650ng / ml; 13-52周 - 350-450ng / ml。 在这种情况下，环孢菌素的基础浓度应为（ng / ml）：第1个月〜125-353; 第三个月 - 46-216; 第6个月 - 22-142; 12月 - 33-89。

非常重要（在移植后的早期），依维莫司和环孢菌素的浓度不会降低到治疗范围以下，以尽量减少缺乏作用的风险。 在降低环孢菌素剂量之前，应该明确，依维莫司的平衡浓度为3 ng / ml以上。

使用依维莫司的使用有限的数据表明，基础环孢菌素浓度小于50 ng / ml，或维持期的环孢菌素浓度小于350 ng / ml。

如果患者不能耐受环孢素剂量的降低，则应检查依维莫司的后续使用情况。

在支持期心脏移植后的患者中，应减少一定剂量的环孢菌素以改善肾功能。

如果肾功能恶化或SC小于60ml / min，则需要对治疗方案进行矫正。 基于其基础浓度建立环孢菌素的剂量。

在心脏移植中，前3个月内依维莫司在基础浓度小于175 ng / ml的环孢素的使用数据有限; 第六个月低于135 ng / ml; 小于100ng / ml - 6个月后。

依维莫司与微乳液，巴利昔单抗和GCS形式的环孢菌素同时使用。

不推荐与强力抑制CYP3A4（酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，克拉霉素，泰利霉素，利托那韦）和诱导剂（利福平，利福布汀）一起使用，除非治疗的预期效果超过潜在风险。

必须同时使用CYP3A4的诱导剂或抑制剂，并取消后监测血液中依维莫司的浓度。

在治疗期间，应监测患者以检测皮肤损伤; 必须尽量减少紫外线辐射，阳光的影响，使用适当的防晒霜。 与使用特定药物相比，皮肤损伤的风险与免疫抑制的持续时间和强度相关。 过度的免疫抑制倾向于感染的发展，特别是机会性感染。 有报告称致命性感染和败血症的发展。

在移植后3个月内，建议进行CMV感染预防（感染风险增加的患者）。

依维莫司与环孢菌素（微乳液）的组合使用可增加血清胆固醇和TG，这可能需要适当的治疗。 应观察患者鉴别高脂血症，必要时可以治疗降脂药物并开出适当的饮食。

如果在任命免疫抑制药物时发现高脂血症，则有必要评估风险/效益比。

在严重难治性高脂血症患者中应评估依维莫司治疗的风险/益处比例。 应监测接受HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药物的患者，检测由上述药物引起的不良事件。

治疗期间，所有患者均建议控制肾功能。 当QC增加时，应解决免疫抑制治疗纠正问题（减少环孢菌素剂量）。

使用对肾功能有负面影响的其他药物时，应注意。 有关肾移植儿童依维莫司使用的资料有限。

肝功能不全的患者应仔细监测全血中依维莫司的基础浓度。

应该建议育龄妇女在治疗期间和治疗结束后8周内采用有效的避孕方法。