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说明

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使用说明:Etelcalcetid(Etelcalcetidum)

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药理组物质降钙素

甲状腺和甲状旁腺的激素,其类似物和拮抗剂(包括抗甲状腺药物)/ 67 /

香精分类(ICD-10)

E21.1次要甲状旁腺功能亢进未分类

继发性甲状旁腺功能亢进

N18.9慢性肾功能衰竭,未明确

肾源性水肿

Z49.1包括体外透析的助剂

血液透析,慢性血液透析,体外循环,血液透析分流血栓

代码CAS

1262780-97-1

药理

药理作用 - 卡立霉素,降低甲状旁腺激素水平。

药效学

行动机制 Etelcalketid是合成肽,模拟钙。 Etalkalketid特异性结合钙敏感受体(CaSR)并引起其激活,导致甲状旁腺主要细胞分泌甲状旁腺激素(PTH)。

在血液透析患者中,PTH浓度的降低与血浆中etalkalcide的浓度相关。 PTH浓度的降低与血清中钙和磷酸盐浓度的伴随下降有关。

单次静脉推注给予依他碱后,PTH浓度迅速(30分钟内)。 PTH浓度降低的严重程度和持续时间随剂量增加而增加。 减少PTH浓度导致钙浓度降低,并限制了透析后磷酸盐浓度的增加。 每周3次静脉注射ethalkalcetide,PTH浓度的降低持续6个月。

临床试验资料

在经血液透析的慢性肾脏疾病患者中,在三例6个月的多中心,随机,双盲,对照临床试验中评估了依托昔替胺。 还在单一的多中心,不受控制的研究中研究了Etalkalcetide,以评估从次级HGT患者转移到血液透析的口服给予硫酸锌至静脉注射乙烷基氯化物的安全性。

在两个6个月的多中心,随机,双盲,安慰剂对照研究中评估了Ethecalcetide在具有CRF的二级GPT患者中每周3次进行血液透析的功效和安全性。 在每项研究中,主要终点是在评估与基线值相比降低PTH浓度超过30%的功效期间达到的患者人数。 次要终点由平均PTH水平≤300pg/ ml的患者数量表示,并且在评估PTH浓度,白蛋白校正钙在血清中的指标期间的基线期间的百分比变化,钙磷(Ca×P)的产物。

在这些安慰剂对照研究中,共有1023例患者参加(509例接受了依托替西,514例接受安慰剂)。

两组研究中两组人群和基线特征相当。 在研究中获得了类似的结果:在与安慰剂组比较的Ethecalcetide疗效评价期间,统计学显着增加平均PTH浓度相对于初始值降低30%以上的患者数量,平均PTH浓度<300 pg / ml(次要疗效评估)的患者,PTH,白蛋白校正钙,磷酸盐和Ca×P浓度均有统计学意义的显着降低.PTH,白蛋白 - 校正的钙,磷酸盐和Ca×P在血清中维持78周。 乙基氯化钠导致PTH浓度降低,无论其初始值,用西那卡塞治疗之前的透析持续时间,以及使用固醇形式的维生素D.

还在6个月,随机,cinecalcet控制的双盲研究中评估了ethecalcetide的疗效和安全性,涉及683例血液透析患者的继发性GPT和CRF患者。 与功效评估期间基线值相比,平均PTH浓度降低30%以上的患者数量与西那卡塞相比差异不大。 Etalkalcetide在次要终点也超过了Cynocalcet:在随机分配到乙基烷基替西他啶组的患者中,效力评估期间平均PTH浓度> 50%降低的患者数量高于锌组。 次要终点没有统计学意义上的显着性差异,其估计在治疗前8周内每周平均天数为呕吐或恶心。

在147例患者中,将患者从硫酸钙转移至依托替替替组合时,血清中白蛋白校正钙浓度的变化进行了估计。 结果表明,在5mg初始剂量下用ethecalcetid进行治疗可以在转移后血清> 8.3mg / dl的白蛋白校正钙浓度后,摄取西那卡塞7天后开始。

药代动力学

吸。 在需要血液透析的CRF和继发性GPT患者中,乙基烷基氯化物的药代动力学是线性的,并且在iv注射单剂量(5-60mg)之后或在iv重复剂量后(2-5mg / )。 在iv介绍后,乙烷基氯化物的动力学表现出三指数下降。 在血液透析3-4小时结束时每周静脉输注3次的背景下,治疗开始4周后,血浆血浆中依那马替他的浓度达到CRF患者几乎平衡状态,而观察到的累积增加2-3倍,有效T1 / 2为3-5天。 在肾功能正常的患者中,快速去除依托替西特,而在需要血液透析的CRF患者中,血液透析成为消除依托替西特的主要途径。

分配。 在群体药代动力学模型中,Vss约为796升。 Etalkalcetid主要通过可逆共价结合与血清白蛋白结合。 在ethecalcetid中非共价结合的能力较低,未结合部分为0.53。 血液和血浆中14C-etalkalcetid的浓度之间的比例约为0.6。

代谢。 杀虫剂不会被细胞色素CYP450系统的同工酶代谢。 在血液中,ethecalcetid通过与内源性硫醇的可逆二硫化物交换进行生物转化,主要与血清白蛋白形成缀合物。

生物转化产物在血浆中的暴露约为乙烷基酯的5倍,生物转化产物的AUC与乙烷基氯化物的分布相当。

排泄。 在需要血液透析的慢性肾功能衰竭患者中,血液透析成为消除依托替西特的主要途径。 血浆透析清除率为7.66 l / h,有效去除了etalkalcetid。 在给予单剂量的放射性标记的依他昔替定后,需要血液透析的CRF患者和继发性GPT患者在透析液中发现了约60%的14C-依那他替席,并且在收集期间的175天内共发现尿和粪便中的7% 。

特殊病人群体

肝衰竭。 肝功能不全患者使用etalkalcetide的正式药代动力学研究尚未进行。 体外研究表明,ethecalcetide不是CYP450酶的底物,抑制剂或诱导剂。

肾功能不全。 没有进行关于在使用etalkalcetide从轻度到重度的肾功能不全患者的正式药代动力学研究。 血液透析患者CRF患者的乙基烷基替西他啶的药代动力学特征。 杀虫剂适用于血液透析患者的慢性肾功能衰竭。

体重,性别,种族和年龄。 群体药代动力学分析结果表明,体重(29〜163 kg),性别,种族和年龄(20〜93岁)均不影响乙烷基替西他啶的药代动力学。

老年人 65岁以上患者中ethecalcetid的药代动力学与65岁以下患者相似。

儿童。 在18岁以下的患者中,尚未对乙基烷基酯的药代动力学进行研究。

适应症

慢性肾功能衰竭患者继发性甲状旁腺功能亢进患者血液透析。

禁忌

过敏症; 低血钙(血清中白蛋白调节钙的浓度低于正常值的下限(参见注意事项),怀孕,母乳喂养,年龄至18岁。

怀孕和哺乳期

没有进行对孕妇参与的乙基西替他物的对照研究。 在临床前临床研究中,在接种乙硫替西胺治疗患者暴露时间为1.8-4.3倍时,大鼠和兔静脉注射乙硫替卡胺后,胎儿发育并无影响,剂量为15 mg每周3次。 在更高的暴露(比患者暴露的2.7-7倍)时,胎儿生长减缓,这与女性的这种毒性表现与低钙血症,震颤,体重减轻和食物摄入有关。 在产前和产后发育过程中对大鼠进行研究时,在接种ethalkalcide剂量为每周15mg剂量的患者的1.8倍时,对后代的青春期,神经行为和生殖功能的影响没有显示出来。 在类似于患者的暴露情况下,后代的致死率几乎没有增加,分娩时间延迟和出生后生长率的暂时下降,这与女性的这种有毒表现有关低钙血症,震颤,减肥和食物摄入。 动物研究并不总是让你预测人类对药物的反应。 不知道etikaltsetid在怀孕期间在胎儿给药期间是否会对胎儿产生负面影响,所以在怀孕期间使用它是禁忌的。

不知道乙酰胆碱渗透到母乳中。 大鼠研究表明,14C-氢化苦碱以与血浆中相似的浓度排出到牛奶中。 许多药物在人体中渗入人乳,因此考虑到可能引起新生儿依托卡蜜胺的不良反应,应作出决定,以取消其使用或停止母乳喂养,评估继续治疗对母亲的感知益处和可能的风险对新生儿有不良影响。

生殖功能。 没有关于乙烷基替西汀对人类生殖功能的影响的数据。 在大鼠中,没有观察到对生殖功能的影响。

副作用

根据在安慰剂对照研究中使用etalkalcetide的数据和在主动控制的研究中,针对治疗背景的最常见的不良反应是血液中的钙浓度降低,肌肉痉挛,腹泻,恶心和呕吐。 在大多数患者中,这些事件是轻度或中度的严重程度,是临时性的。 由于不良反应而终止治疗主要是由于血液中钙的浓度下降,恶心和呕吐。

根据证据数据和因果关系的评估,已被确定为至少可能与治疗ethecalcetid相关的不良反应按以下分类列出:经常(≥1/ 10); 经常(≥1/ 100,<1/10); 不频繁(≥1/ 1000,<1/100); 很少(≥1/ 10000,<1/1000); 很少(<1/10000)。

从代谢和营养的一方:很多时候 - 血液中钙浓度的下降1; 低钙血症1,高钾血症2,低磷血症。

神经系统:经常头痛,感觉异常3。

从心脏:经常 - 失代偿CHF1。

从血管侧:经常动脉低血压。

从消化道:很经常 - 恶心,呕吐,腹泻。

肌肉骨骼系统和结缔组织:经常 - 肌肉痉挛; 经常 - 肌痛。

个别不良反应的描述

低钙血症。 在ethcalcetide临床研究计划中,钙浓度低于7.5 mg / dL的无症状减少或白蛋白校正的钙浓度在7.5至8.3 mg / dL范围内的无症状减少需要治疗或研究确定为临床意义上,血钙浓度降低。 白蛋白校正钙浓度低于8.3 mg / dL,伴有临床表现,记录为低钙血症,表明有关客观和主观症状。 血液中钙浓度的无症状减少和临床表现的低钙血症呈现的大多数事件轻度或中度严重。 在安慰剂对照研究的汇总数据中,ET组中至少一次记录血清白蛋白调整血清白蛋白浓度<7 mg / dl(治疗组为7.6%)的患者比例高于安慰剂组Etilkaltsetidom,安慰剂组为3.1%),7.5 mg / dL(乙基烷基替卡西组为27.1%,安慰剂组为5.5%)和<8.3 mg / dl(78.5%的Ethealkalcide治疗组为19.4%在安慰剂组)。 在这些研究中,1%的ethecalcetid治疗组患者和0%的安慰剂组患者由于不良的血清钙浓度低而停止治疗。

QTc间期延长,由低钙血症引起。 在安慰剂对照研究的汇总数据中,相对于基线水平,最大QTcF间期延长大于60 ms的患者比例(ethecalcetide组为1.2%,安慰剂组为0%)ET组较高比安慰剂组。 在首次检查(透析前测量)前,具有最大QTcF> 500ms的患者的比例在氯化钙治疗组中为4.8%,在安慰剂组为1.9%。

CHF的减少(慢性心力衰竭)。 结合安慰剂对照研究,需要住院治疗的CHF失代偿患者比例为0.002,氯沙坦治疗组为1.2%,安慰剂组为1.2%。

相互作用

没有关于乙基烷基替西他嗪的药代动力学药物相互作用的数据。 在体外,ethecalcetide不抑制或诱导细胞色素CYP450同工酶的活性,而不是其底物。 在体外,ethecalcetide不是外排转运蛋白和捕获蛋白(P-gp,BCRP,OAT1和3,OATP1B1和1B3,OST2,PERT1和2)的底物。 在体外,ethecalcetide也没有表现出抑制普通转运蛋白(P-gp,BCRP,OAT1,OAT3,OATP1B1,OATP1B3,OCT2或胆汁盐出口泵)的能力。

其他减少钙浓度的药物。 同时使用其他减少血清和乙醛胺中钙浓度的药物可能导致低血钙风险增加(参见注意事项)。

过量

临床资料中没有过量的乙酰胆碱酯酶。 对于接受透析的患者,在透析过程结束时,以高达60mg的单一剂量或高达22.5mg的多次剂量每周3次给予依那钙胺。

症状:有或无临床表现可导致低钙血症,需要治疗。

治疗方法:尽管嗜酸细胞计数在透析中排泄,但血液透析未作为其过量的治疗方法进行研究。 为了及时对药物进行适当的干预,需要监测血清钙浓度,并观察患者鉴别低钙血症症状。

管理路线

进/出(静脉内)。

注意事项

低钙血症

Etalkalcetid可降低血清钙浓度,并可能导致低钙血症(见副作用)。 不应在血液透析患者中开始用ethecalcetid治疗,白蛋白校正的血清白蛋白浓度低于NGN(见禁忌症)。

跟随病人鉴别低钙血症。 血清中血清钙的控制应在治疗前,治疗开始后1周内或剂量调整后每4周进行一次。 低钙血症的临床表现可能包括感觉异常,肌痛,肌肉痉挛和惊厥。 建议病人在出现低钙血症症状时咨询医生。 随着血清中白蛋白校正钙浓度的临床显着降低,有必要进行旨在提高血清中钙浓度的措施。

室性心律失常和QT间期延长,由低钙血症引起

降低血清中钙的浓度可导致QT间期的延长,反过来可能伴随着室性心律失常的发展。 在先天性QT延长综合征患者中,QT病史延长,QT间期延长或家族史中心源性猝死等预测QT间期延长和室性心律失常发展的其他情况,仔细监测血浆钙浓度。

惊厥

随着血清中钙浓度的显着降低,可以降低惊厥准备的阈值。 在历史上有惊厥性疾病的患者中,应仔细监测用乙酰胆碱治疗的血清钙浓度。

CHF的减免

减少心肌功能,低血压和CHF可能与血清中钙浓度的显着降低有关。 在历史上有CHF患者(可能与血清钙浓度降低相关),应确保在治疗过程中仔细监测血清钙。

与其他药物同时使用

接受ethalkalcetid的患者不应被指定为cynocaletz。 他们的同时应用可导致严重的低钙血症的发展。

对于接受任何降低血清中钙浓度的其他药物的患者,应谨慎使用耳垢。 应仔细监测接受降低血清中钙浓度的其他药物的患者。

动力骨病

随着PTH浓度的持续抑制低于100pg / ml,动态骨病的发展是可能的。 如果PTH浓度低于推荐的目标范围,则需要用固醇形式的维生素D和/或乙硫替西降低剂量或取消治疗。 戒断后,以较低剂量恢复治疗以将PTH浓度维持在目标范围内。

特殊病人群体

儿童。 在儿童中,没有确定乙基烷基替西他丁的安全性和有效性。

老年病人。 65岁以上和年龄较小的患者(> 8岁及<65岁)患者的安全性和疗效无明显差异。 65岁以上患者和年龄较小的患者(> 8岁和65岁以上)患者血浆中etalkalcetide浓度无差异。 在安慰剂对照试验中接受etalkalcetide的503例患者中,177例(35.2%)年龄在65岁以上。

肝衰竭。 乙基氯化铵不暴露于肝脏代谢,因此预期肝衰竭不会对乙基烷基氯化物的排泄产生显着影响。 肝功能不全对乙酰胆碱酯酶药代动力学的影响尚未研究。

肾功能不全。 Etalkalcetid适用于血液透析患者。 肾衰竭严重程度对依替卡西酯药代动力学的影响尚未研究。

免疫原性

通过基于表面等离子体共振的免疫学研究来进行乙烷基替换的免疫原性的评估,其允许检测与依替卡西特的结合抗体。 在临床研究中,在初始调查中检测到抗体,其中7.1%(995例中的71例)用etalkalcetide治疗的二级HTT患者达到6个月(其中80.3%(71例中的57例)为抗体)。

注意到药物动力学特征,临床反应或安全性方面的变化,由于在治疗期间最初存在或发展的对依替卡替特存在抗体。 如果有人怀疑形成对依他卡西肽的抗体,伴随着临床上的显着影响,则有必要决定是否进行额外的实验室检测来检测抗体。

对驾驶车辆和机械工作的能力的影响。 研究乙烷基酯对驱动车辆和使用机制的能力的影响尚未得到实施。

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