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说明

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使用说明:Esmya

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活性物质Ulipristal

ATX代码 G03XB02 Ulipristal

药理学团体

雌激素,孕激素; 他们的同系和对手

美学分类(ICD-10)

D25子宫平滑肌瘤

子宫肌瘤

组成

片1张桌子。

活性物质:

鞭打乙酸5毫克

辅助物质:MCC(微晶纤维素) - 93.5mg; 甘露醇 - 43.5毫克; 滑石-4毫克; 交联羧甲基纤维素钠 - 2.5毫克; 镁硬脂酸盐1.5毫克

剂型说明

圆形双面凸块白色或几乎白色,一面刻有“ES5”。

药理作用

药理作用是抗孕激素的。

药效学

乌利司他是黄体酮受体的活性选择性合成调节剂,其特征在于组织特异性的部分抗孕激素作用。

子宫内膜。 乌利司他对子宫内膜有直接的影响。 在大多数女性(包括肌瘤患者)的月经周期中,在每天服用5mg药物的初始阶段,另一个月经出血结束,而未发生下一次。 当药物停止时,月经周期通常在4周内恢复。 对子宫内膜的直接作用导致了这类药物对子宫内膜的变化具有特异性,与对孕酮受体(孕酮受体调节子相关的子宫内膜改变(PAEC))的拮抗作用有关。一般来说,组织学变化呈现无活性和弱伴有不对称的间质生长和上皮细胞,严重的囊状腺体扩大,混合雌激素(有丝分裂)和孕激素(分泌)作用于上皮细胞,观察到3个月内有60%的患者接受ulipristal,这些变化是可逆的,停止治疗时,不要误认为子宫内膜增生。

大约5%的伴有严重月经出血的生育年龄的患者子宫内膜厚度超过16毫米。 在10-15%的患有溃疡的患者中,治疗期间子宫内膜可以变厚(> 16mm)。 这种增稠在药物停药和恢复月经出血后消失。 如果子宫内膜增厚在治疗结束和月经周期恢复后持续3个月,则应进一步检查以排除其他疾病。

肌瘤。 乌利司他对平滑肌瘤有直接作用,抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡,导致其大小减小。

垂体。 每天服用蛇毒剂5mg,大部分患者的排卵受到抑制,维持孕酮浓度约为0.3ng / ml。

每日服用ulipristala 5mg可以部分降低FSH浓度,但在卵泡中期大多数患者维持雌二醇血浆浓度,并且与安慰剂组相当。

乌利司他不影响血浆中甲状腺素结合球蛋白,ACTH和催乳素的浓度3个月的治疗。

临床前安全性数据。 还没有揭示药物安全性的临床前研究,多剂量的毒性和对人类潜在威胁的基因毒性。 与系统性毒性相关的研究中的关键发现,在与人类治疗相似的暴露下,具有抗黄体酮活性的孕酮受体(以及高浓度使用药物时的RGC受体)的影响。 在使用低剂量的猴子进行为期39周的研究中,发现类似于PACE的变化。 关于其作用机制,秃鹫会导致大鼠,兔子(多剂量高于1mg / kg),豚鼠和猴子的胎儿死亡。 药物对人类胚胎的安全性尚未确定。 在小到足以保存动物怀孕的剂量中,不会显示致畸性的潜力。 在使用提供与人类相同的暴露剂量的大鼠的生殖研究中,没有发现对接受ulipristal的动物以及它们的后代的生殖性能的影响的证据。 尚未进行致癌性研究。

临床疗效和安全性。 在2个III期临床试验中评价每日1次5和10mg固定剂量的5mg和10mg固定剂量,其涉及由子宫肌瘤引起的非常严重的月经出血的患者。 与安慰剂相比,服用溃疡的患者的经期失血量在临床上显着降低。 这比仅使用铁制剂更快速和更有效地纠正贫血。 接受ulipristal治疗的患者的月经失血量减少与接受GnRH激动剂(促性腺激素释放激素)(亮丙瑞林)组相当。 在接受呕吐的大多数患者中,在入院的第一周内出血停止(发生闭经)。 根据MRI(磁共振成像),接受溃疡的患者的子宫肌瘤下降幅度明显大于安慰剂组。 未进行子宫切除术或子宫肌瘤切除术的患者,在治疗结束时(第13周)进行超声波(超声波)控制,估计子宫肌瘤的大小减小。 一般来说,对于接受溃疡的患者,坚持25周的随访,而在接受leuprorelin的组中,子宫肌瘤的大小略有增加。

在进一步的III期研究中,其中患者接受2个周期的10mg阴道成形术3个月,在两个疗程结束时,闭经的发生率是可比的。 在第一疗程期间记录的平滑肌瘤体积的减少在第二疗程期间被保留。

考虑到先前研究的结果,在第一疗程期间5mg剂量的药物的效力在第二疗程期间是相同的,类似于10mg的剂量。

尽管完成4个3个月疗程的患者数量有限,但所获得的安全性数据足以证明在术前期间额外的3个月疗程是合理的。

药代动力学

吸。 单次口服5或10mg后,秃鹰很快被吸收,在服用Cmax(23.5±14.2)和(50±34.4)ng / ml后约1小时。 AUC(浓度 - 时间曲线下面积)0-∞分别为(61.3±31.7)和(134,±83.8)ng·h / ml。 在接受Cmax(9±4,4)和(20,6±10,9)ng / ml,AUC0-∞-(26±12)和(63±12)ng / ml后1小时,乌利司他迅速转化为药理学活性代谢物。 6±30.1)ng·h / ml。 与高脂肪含量的早餐一起服用ulipristala 30 mg,与禁食相比,中位Tmax平均Cmax增加约0.75小时至3小时,AUC0-∞增加25%。 活性单-N-去甲基化代谢物的结果相同。 食物的这种动力学效应不被认为是每天摄入药丸的重要因素。

分配。 乌利司他高度(> 98%)结合血浆蛋白,包括白蛋白,α1-酸性糖蛋白,HDL(高密度脂蛋白)和LDL(低密度脂蛋白)。

代谢。 乌利司他迅速转化为单-N-去甲基化,然后转化为二-N-去甲基化的代谢物。 体外数据表明,该过程发生在细胞色素P450系统中,参与3A4同工酶(CYP3A4(细胞色素P450同工酶))。 由于舌下新陈代谢是由细胞色素P450介导的,预计肝功能不全会影响排泄的警惕性,从而导致其效应增加。

排泄。 排泄的主要方式是通过肠道,少于10%的物质由肾脏排泄。 单次摄取5或10毫克后最终的T1 / 2守夜约38小时,平均清除率约为100升/小时。 体外数据表明临床上显着的浓度ulipristal及其活性代谢物不抑制同工酶CYP1A2(细胞色素P450),2A6,2C9,2C19,2D6,2E1和3A4同工酶,并且不诱导CYP1A2(细胞色素P450)。 因此,使用破坏行为不应该影响这些同工酶参与代谢的药物的清除。 体外数据显示过度生长及其活性代谢物不是P-糖蛋白(P-gp)的底物。

适应症

育龄成年女性中,重度子宫肌瘤症状的术前治疗已超过18年。 治疗时间 - 不超过2个疗程。

禁忌

对过敏性或任何赋形剂过敏;

怀孕和哺乳期;

由于不明原因的阴道出血或与子宫肌瘤无关的原因;

子宫癌,子宫颈癌,卵巢癌或乳腺癌;

治疗时间超过2个疗程;

支气管哮喘(严重形式,不适合口服糖皮质激素(糖皮质激素));

年龄小于18岁。

谨慎:肾脏和/或肝脏受损; 支气管哮喘。

怀孕和哺乳期

Ulimprust禁忌在怀孕。 孕妇使用过高的数据缺乏或有限。 尽管在动物研究中没有发现致畸的可能性,但生殖毒性的数据还不够。

在动物研究中,已经证明,v奶渗透到母乳中。 目前尚不清楚乳化奶是否渗入人体乳汁中,因此不能排除母乳喂养中儿童的风险。 Ulipristal在哺乳期间禁忌。

副作用

安全配置文件概述

在III期临床试验期间,602名接受5或10mg流浪症的子宫肌瘤患者进行了安全性评估。 临床试验中最常见的观察现象是闭经(80.8%),这被认为是预期的结果。

最常见的不良反应是潮汐出现。 绝大多数不良反应为轻度或中度(93.6%),不导致药物治疗终止(99.5%)并独立解决。

在涉及妇女患有子宫肌瘤的III期研究中评估了每个疗程持续3个月的两个疗程的10个疗程的安全性。 所获得的数据与单一疗程治疗过程中的安全性特征相当。

不良反应列表

在三期III期研究中,在接受药物3个月的子宫肌瘤患者中报道了以下不良反应。 根据MedDRA分类和发生频率,根据系统 - 器官类别呈现不良反应:经常(≥1/ 10); 通常(从≥1/ 100到<1/10); 很少(从≥1/ 1000到<1/100); 很少(从≥1/ 10000到<1/1000); 很少(<1/10000); 未知(无法根据可用数据进行估计)。

在每个频率组中,不良反应以严重性的降序呈现。

精神障碍:经常 - 焦虑,情绪失调。

从神经系统:经常 - 头痛*; 不经常 - 头晕。

从新陈代谢和营养方面:偶尔 - 增加体重。

从听力器官一侧迷路扰乱:常为眩晕。

从呼吸系统,胸腔和纵隔:罕见 - 鼻。。

从消化道:经常 - 在腹部疼痛,恶心; 不常见 - 消化不良,口干,胀气,便秘。

从皮肤和皮下组织:经常 - 痤疮,增加出汗; 很少 - 脱发,皮肤干燥。

从肌肉骨骼系统和结缔组织:经常 - 在骨头和肌肉的痛苦; 很少 - 背痛。

从肾脏和尿道一侧:尿频 - 尿失禁。

从生殖器和乳房:经常 - 闭经,子宫内膜增厚; 经常 - 潮热*,盆腔疼痛,卵巢囊肿*,乳腺的张力/压痛; 不常见 - 子宫溢血,卵巢囊肿破裂,阴道分泌物增多,乳腺不适。

*请参阅“所选不良反应的说明”。

注射部位的一般障碍和障碍:经常 - 肿胀,疲劳; 很少,虚弱。

实验室和器械研究的变化:经常 - 增加血液中胆固醇的浓度; 不常见的是血液中甘油三酯浓度的增加。

个别不良反应的描述

子宫内膜增厚。 在10-15%的患有溃疡的患者中,可能发生子宫内膜增厚(根据治疗结束时的超声或MRI检查,超过16mm)。 这种现象在停止治疗和恢复月经周期后是可逆的。 另外,称为PACE的子宫内膜可逆变化不同于子宫内膜增生。 病理学家应在组织学检查中通过子宫切除术或子宫内膜活检获知患者的入院情况。

潮汐。 在9.8%的患者中发现了它们,但是在不同的研究中它们的发生率有所不同。 在一项主动控制的研究中,接受秃鹫的发生率为24%(10.5%中度或重度),接受leuprorelin的发生率为60.4%(39.6%中度或重度)。 在一项安慰剂对照的研究中,破坏者发生潮热的频率为1%,安慰剂为0%。

头痛。 6.8%的患者出现轻度或中度的症状。

卵巢囊肿。 在1.2%的患者中,治疗期间发现功能性卵巢囊肿,其在几周内自发消失。

崩漏。 由于子宫平滑肌瘤引起的严重月经出血的患者失血的风险增加,这可能需要手术干预。 在治疗结束和治疗结束后2-3个月内,已经有几个这样的报告。

相互作用

其他药物对鞭打动作的可能影响

荷尔蒙避孕药。 乌利司他具有类固醇结构,并作为黄体酮受体的选择性调节剂,对黄体酮的受体具有主要的抑制作用。 因此,激素避孕药和孕激素可以通过与黄体酮受体竞争来降低破坏性炎症的有效性。 因此,不建议同时使用含有活性成分的制剂。

同工酶CYP3A4的抑制剂。 应用中度CYP3A4抑制剂 - 丙酸红霉素(500 mg,每日2次,连续9天),在健康女性志愿者中,Cmax和AUC数值分别上升到1.2和2.9倍; 活性代谢物的AUC值增加1.5倍,而活性代谢物的Cmax降低(0.52倍)。

在酮康唑(400 mg 1次/天,7天)的背景下,CYP3A4的强效抑制剂在健康女性志愿者C max和AUC数字ulipristala分别升高到2和5.9倍。 活性代谢物的AUC增加,超过2.4倍,Cmax降低(变化0.53倍)。

在接受弱抑制剂同功酶CYP3A4的患者中使用溃疡剂量的校正是不需要的。 推荐联合使用中度和强效的同功酶CYP3A4抑制剂与ulricide e。

同工酶CYP3A4的电感器。 在健康女性志愿者的CYP3A4利福平(300 mg,每天2次,9天)的强诱导剂的背景下,注意到C max和AUC参数ulipristala及其活性代谢物的显着降低超过90%。 另外,T1 / 2减少了2.2倍,这相当于其暴露减少了大约10倍。 不建议使用ulipristala和强效的CYP3A4诱导剂(例如利福平,利福布丁,卡马西平,奥卡西平,苯妥英,磷苯妥英,苯巴比妥,扑米酮,贯叶金丝桃,依非韦伦,奈韦拉平,利托那韦,长期使用)。

影响胃液pH值的药物。 应用ulipristala(10毫克/天)与质子泵 - 埃索美拉唑(每天20毫克,每天1次,持续6天)的抑制剂 - 使平均Cmax降低65%伸长率Tmax(中值0.75小时至1小时) AUC增加13%。 增加胃液pH值的药物的这种作用对于每日摄入维索曲唑不被认为具有临床意义。

非法影响其他药物的影响的可能影响

荷尔蒙避孕药。 乌利司他可干扰激素避孕药(含孕激素的片剂,孕激素释放系统或联合口服避孕药)和用于其他适应症的孕激素药物的作用。 因此,不推荐同时使用含有孕激素的药物。 含有凝胶剂的制剂不应在停用Ulpristalom后12天内使用。

底物P-gp。 体外数据显示,在临床显着浓度的溃疡在胃壁抽吸期间,胃肠道可能是P-gp的抑制剂。 还没有研究同时使用底层和P-gp底物,因此不能排除相互作用的可能性。 体内数据表明,在接受P-gp底物非索非那定(60mg)之前接受ulipristala(片剂10mg)1.5小时对于非索非那定的药代动力学没有临床显着的影响。 因此,推荐在服用阴道和P-gp底物(例如达比加群酯,地高辛,非索非那定)之间观察至少1.5小时的时间间隔。 患者应告知主治医生所服用的所有药物,即使这些药物没有开具处方。

给药和管理

里面,1个选项卡。 每天1次,不管食物摄入量,不超过3个月。

允许一次重复进行为期3个月的疗程。 重复的疗程应该在第一个疗程结束后的第二个月经周期的第一周开始。

目前还没有关于长期疗程安全性的数据,所以治疗时间不应超过两个疗程,持续3个月。

如果您错过避孕药,应该尽快服用Esmya®片剂。 如果接待时间超过12小时,则错过的平板电脑不被接受,您应该恢复正常接收模式。

特殊的病人群体

肾功能不全。 在轻度或中度肾功能衰竭患者中,不需要调整剂量。 如果不能持续监测(见“特别说明”),Esmya®不推荐用于严重肾功能衰竭患者。

肝衰竭。 在轻度肝功能不全患者中,不需要调整剂量。 如果无法连续监测,建议不要将Esmya®药物用于中度或严重肝衰竭患者(见“特别说明”)。

儿童。 没有提供根据儿童的相应适应症使用Esmya®药物的情况。 只有18岁以上的女性才能确定恶性血液病的安全性和有效性。

过量

逾期过量的数据是有限的。

对有限数量的志愿者施用高达200mg的单次剂量和10天的50mg的每日剂量,没有严重或严重的不良反应。

特别说明

Ulipristal仅在彻底检查后才开始处方。 治疗开始前应排除妊娠。

避孕。 由于不必要的相互作用的可能性,不推荐仅使用含有孕激素的药物,孕激素释放系统或联合口服避孕药的伴随使用。 尽管接受治疗剂量的大多数女性暴露于无排卵,但仍建议在治疗期间额外使用非激素避孕方法。

肾功能不全。 没有理由认为肾功能不全可以显着影响溃疡的排泄。 对于严重肾功能不全的患者,不建议在没有持续观察的情况下使用ulpristal。 还没有进行专门的研究。

肝衰竭。 在肝功能不全患者中没有治疗性使用溃疡的经验。 预计肝功能衰竭可能会影响溃疡的排泄,这将导致药物作用的增加。 这与轻度肝衰竭患者无关。 当不能连续监测时,不建议对有中度或严重肝损伤的患者指定溃疡。

伴随疗法。 不建议同时使用破坏和中等强度的CYP3A4抑制剂(如红霉素,葡萄柚汁,维拉帕米)或有效的抑制剂(如酮康唑,利托那韦,奈法唑酮,伊曲康唑,泰利霉素,克拉霉素)。

不建议联合使用破坏和强大的诱导剂CYP3A4(例如利福平,利福布丁,卡马西平,奥卡西平,苯妥英,磷苯妥英,苯巴比妥,扑尔敏,圣约翰草,依非韦伦,奈韦拉平,利托那韦 - 长期使用)。

子宫内膜的变化。 乌利司他对子宫内膜具有特定的药效学作用。 可能会注意到子宫内膜厚度的增加。 如果子宫内膜增厚在治疗结束后持续3个月,恢复月经周期,则应进一步检查以排除其他疾病。 在接受溃疡的患者中,组织学检查可能显示子宫内膜结构的变化。 治疗结束后这种变化是可逆的。 这些组织学变化被称为与PACE的拮抗作用有关的子宫内膜变化,不应该被错误地评估为子宫内膜增生。 建议进行不超过2疗程的治疗。 每个疗程的持续时间不应超过3个月,因为在长期治疗的背景下对子宫内膜产生不良影响的风险是未知的。

流血的。 应当告知患者,在治疗的前10天,溃疡的治疗通常会导致月经失血或闭经的显着减少。 持续过度出血,患者应该咨询医生。 一般来说,月经周期在治疗结束后4周内恢复。

生育。 在服用治疗剂量的溃疡的大多数妇女中观察到抑制作用。 然而,长期使用人工关节炎的生育率尚未得到研究。

对驾驶车辆和机制能力的影响。 Ulipristal可以对驾驶车辆和机制的能力有最小的影响,因为服用阴道后可以观察到轻微的头晕。

问题的形式

片剂,5毫克。 根据表14.在橙色和铝箔的PVC / PE / PVDH薄膜的泡罩中。 将2或6个水泡放入纸箱中。

药房的请假条款

在处方。

储存条件

在温度不高于30℃的黑暗处

放在儿童接触不到的地方。

保质期

2年。

包装上印刷的失效日期之后不要使用。

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