使用说明：Belatacept

药物的商品名称 - Nulojix

拉丁名称的物质Belatacept

Belataceptum（Belatacepti属）

药理组：

免疫抑制药物

鼻科分类（ICD-10）

T86.1肾移植死亡和排斥反应：移植肾急性排斥反应; 同种异体肾移植后患者耐药组织排斥反应

Z94.0移植肾存在：同种异体肾移植; 同种异体肾移植; 肾同种异体移植 肾移植; 肾移植

物质Belatacept的特征

免疫抑制手段。 Belatacept是由抗原-4细胞毒性T淋巴细胞（CTLA-4）的修饰的细胞外结构域组成的可溶性蛋白质，其中两个氨基酸（氨基酸为氨基酸，氨基酸为29位，丙氨酸为酪氨酸）为部分人IgG1的Fc片段。 Belatacept是使用遗传工程技术在分离的哺乳动物细胞培养物上获得的重组蛋白。

药理

模式动作 - 免疫抑制。

药效学

Belotacept选择性调节T淋巴细胞完全激活所需的关键共刺激信号。 活化的T淋巴细胞是移植器官排斥反应的主要调节因子。 要完全激活T淋巴细胞，需要来自抗原呈递细胞的2个信号：第一个是通过T细胞受体识别特异性抗原（信号1）; 通过将在表面膜上表达的CD80和CD86分子结合到在T淋巴细胞膜上表达的CD28受体的第二（非特异性）共刺激信号。 贝伐单抗特异性阻断CD28与CD80和CD86的相互作用，选择性抑制T淋巴细胞活化所需的关键共刺激信号。 作为CTLA-4片段修饰的结果，贝那曲肽比原始形式的CTLA4-IgG1更积极地结合CD80和CD86分子。 这可以达到抑制移植排斥反应并防止其功能障碍所必需的免疫抑制水平。

在体外研究中，贝那曲肽抑制T淋巴细胞的增殖，降低细胞因子（IL-2，干扰素-γ，IL-4和TNF-α）的产生。 抑制T淋巴细胞对同种异体抗原的反应是防止移植排斥反应的最重要因素。 在灵长类动物肾移植的临床前研究中，与安慰剂相比，单药治疗形式的贝伐他汀或与标准治疗组合显着增加了移植寿命，降低了针对供体器官抗原的抗体产生。

药代动力学

以下是单次施用10mg / kg（n = 15）后健康志愿者的药代动力学参数（平均值和置信区间）的值。 在重复施用5mg / kg2（n = 14）后重复施用10mg / kg1（n = 14）和移植肾患者后移植肾的患者。

Cmax（mkg / ml）：300±77（190-492）; 247±68（161-340）和139±28（80-176）。

AUC3（mkg·h / ml）：26,398±5175（18964-40684）; 22252±7868（13575-42144）和14090±3860（7906-20510）。

T1 / 2（天）：9.8±2.8（6.4-15.6）; 9.8±3.2（6.1-15.1）和8.2±2.4（3.1-11.9）。

系统清除率（ml / h / kg）：0.39±0.07（0.25-0.53）; 0.49±0.13（0.23-0.7）和0.51±0.14（0.33-0.75）。

表观Vss（l / kg）：0.09±0.02（0.07-0.15）; 0.11±0.03（0.067-0.17）和0.12±0.03（0.09-0.17）。

移植前1〜10天给予10mg / kg; 移植后5,14和28天。

2从移植后第16周结束开始，每4周（±3天）施用5mg / kg的剂量一次。

3对于肾移植患者，以4周为间隔多次施用后测定AUC。

健康志愿者和移植肾患者belatacept的药代动力学相当。 通过单次静脉输注健康志愿者，在1至20mg / kg的剂量范围内，C max和AUC的值成比例增加。 血清浓度在移植后期施用第8周达到平衡状态，保持稳定6个月。 移植后1,2,4和6月的测定，平均Cmin值为22.7（11.1〜45.2）; 分别为7,6（2,1-18）和4（1,5-6,6）μg/ ml。

肾移植术后1年，belatacept药代动力学无变化。 根据推荐的贝伐他汀治疗方案，移植后5 min内，贝伐他汀C min保持5 min。

贝伐单抗在体内的系统累积是最小的，以1个月的间隔以5-10mg / kg的剂量长时间重复给药。

特殊类别患者的药代动力学

发现在体重增加的患者中观察到belatacept的较高清除率。

年龄，性别，种族，肾功能（肾小球滤过值的评估），肝功能（白蛋白浓度的评估），糖尿病和透析过程不影响贝伐他汀的清除率。

物质Belatacept的应用

Belatacept与GCS和霉酚酸酯组合用于预防成人肾移植排斥反应。 在开始治疗之前，推荐使用IL-2受体拮抗剂（basiliximab）。

禁忌

对belatacept过敏; 关于爱泼斯坦 - 巴尔病毒的血清学或血清学异常状态; 哺乳期 年龄至18岁（安全无效）。

限制

在慢性复发性感染患者中应谨慎使用贝拉西肽; 易感染的国家（糖尿病）。 发生感染性疾病时，应停用引用贝伐他汀。

怀孕和哺乳

关于孕妇使用贝他他汀的资料不足。 只有对母亲的潜在益处大于胎儿的潜在风险，才能使用贝伐单抗。

还没有关于belataceptum是否渗入母乳的数据。 在这方面，使用belatacept的母乳喂养不应该。

FDA的胎儿动作类别为C.

Belatacept的副作用

以下是在临床试验中使用贝伐单抗时不良药物反应（NLR）。 NLR被提供给器官和系统，频率很高（≥10％）; 通常（≥1％和<10％）; 不常（≥0.1％和<1％）; 很少（≥0.01％和<0.1％）。

感染和入侵：非常经常 - 尿路感染，上呼吸道感染，支气管炎，鼻咽炎，CMF感染; 通常 - 败血症，胃肠炎，简单和带状疱疹，念珠菌病，包括。 口腔感染，流行性感冒，下呼吸道感染，肺炎，鼻炎，鼻窦炎，肾盂肾炎，伤口感染，脊髓灰质炎病毒感染，甲癣，病毒性胃肠炎，皮下组织炎症，多彩地衣，大肠杆菌引起的感染，局部感染; 罕见 - 多瘤病毒，生殖器疱疹，葡萄球菌感染，CMF结肠炎，进行性多灶性脑白质病，中枢神经系统真菌感染引起的肾病。

良性和恶性肿瘤（包括囊肿和息肉）：经皮肤乳头状瘤，皮肤鳞状细胞癌，基底细胞癌，淋巴细胞癌; 罕见地，由爱泼斯坦 - 巴尔病毒引起的淋巴增生性疾病。

造血器官部位：常常是贫血，白细胞减少; 通常 - 血小板减少症，中性粒细胞减少症，白细胞增多症，淋巴细胞减少症，多巴胺能减少症; 不常见的单核细胞减少症

从免疫系统：经常 - IgG浓度的降低，IgM浓度的降低。

代谢紊乱：经常 - 低磷血症，低钾血症，高钾血症，血脂异常，高血糖，低钙血症，高胆固醇血症; 通常 - 低镁血症，高尿酸血症，体重增加或减少，酸中毒，糖尿病，脱水。

精神障碍：经常 - 失眠，焦虑。

神经障碍：经常头痛; 很多时候 - 震颤，感觉异常; 不常脑炎，吉兰巴利综合症。

从CVS：经常动脉高压，动脉低血压; 经常静脉血栓形成，心动过速，心动过缓，血肿，房颤。

在呼吸系统方面：很经常 - 咳嗽，呼吸困难; 经常 - 嘶哑，口腔和喉部疼痛，肺水肿。

从消化道：经常 - 便秘，腹泻，恶心，呕吐，腹痛; 经常 - 口腔炎，包括 口疮，消化不良，胃炎; 很少 - 胃肠道疾病。

肝胆胆经常增加肝酶活性，溶血性肝炎。

从皮肤和皮下组织：经常 - 痤疮，瘙痒，脱发，皮疹，多汗症，夜间出汗增加，皮肤损伤。

从骨软骨系统和结缔组织：经常 - 关节痛，背痛，四肢疼痛; 经常肌肉痛，肌肉骨骼疼痛。

从肾脏和尿路的一侧：经常 - 肌酐浓度增加，蛋白尿，排尿困难，肾移植功能障碍; 肾小管坏死，肾移植慢性肾病，肾静脉血栓形成，血尿，蛋白尿，肾积水，肾衰竭，尿失禁; 常常是肾动脉血栓形成。

注射部位的一般症状和反应：非常经常 - 给药时疼痛，注射部位疼痛，外周水肿，发热; 经常疲劳，健康欠佳，胸痛，伤口边缘发散，动静脉瘘血栓形成。

在超过2％的患者的临床研究中，使用belatacept的第3年观察到以下严重不良事件：尿路感染，CMF感染，发热，血清肌酐浓度升高，肾盂肾炎，腹泻，胃肠炎，肾移植功能障碍，白细胞减少，肺炎，贫血，基底细胞癌，脱水。

腹泻，腹泻，尿路感染，外周水肿，便秘，高血压，发热，恶心，移植功能障碍，咳嗽，呕吐，白细胞减少，低磷血症和头痛。

在belatacept治疗的第三年发展出不良反应，如肾血栓栓塞和CMF感染，导致超过1％的患者停止治疗或戒断药物。

相互作用

Belatacept是一种不被细胞色素P450和UDF-GT酶系统代谢的重组蛋白，因此预计它不具有诱导这些酶的抑制或诱导的能力。 另外当细胞色素P450或UDF-GT同功酶的活性由于服用药物而发生变化时，预期不会对代谢和消除贝他他汀产生影响。

当施用霉酚酸酯时，霉酚酸（麦考酚酸酯的活性代谢物）的使用寿命在与贝伐单抗共同施用时比与环孢菌素组合使用的时间高约40％，因为贝伐他汀不干扰肝脏霉酚酸回收。 霉酚酸的寿命增加的临床意义是未知的。

免疫抑制疗法降低疫苗接种的效果。

Belatacept不能通过单次输注系统与其他药物同时给药。

过量

Belatacept在医疗监督下作为静脉滴注施用。 剂量达20mg / kg没有引起明显的毒性作用。

如果服用过量，建议您观察医生，必要时进行对症治疗。 没有报道过量的病例。

管理路线

IV。

特别说明

移植后淋巴增生性疾病

当指定belatacept时，移植后淋巴增生性疾病的风险增加（主要是中枢神经系统的参与）。 应特别注意新诊断的神经和认知障碍和行为改变的患者，以及已经存在的症状学的恶化。

在临床研究中，与血清阳性患者相比，在Epstein-Barr病毒血清阴性的患者中使用belatacept导致移植后淋巴增殖性疾病的发生率显着更高。 因此，在任命belatacept之前，应确定患者对这种病毒的血清学状态。 禁止在患有血清或血清学状态的患者中使用belatacept。

移植后淋巴细胞增殖性疾病发展的其他危险因素是CMF感染，在急性排斥移植的情况下使用抗淋巴细胞药物。 使用这些药物时应小心。 建议在肾移植手术后至少3个月内预防CMF感染。

感染

使用免疫抑制剂（包括贝那曲肽）可能会增加对细菌，病毒，真菌和原生动物感染的敏感性，包括可能导致严重感染的机会性感染，结核病，疱疹等。 致命的后果。 建议移植后至少3个月预防CMF感染，特别是危及患者。 建议移植后至少6个月预防PCP。 在任命belatacept之前，应进行皮肤结核菌素检测以检测是否存在结核病感染。 如果在任命belatacept之前有积极的反应，应进行标准的抗结核治疗。

进行性多灶性脑白质病（PML）

PML是由JC多瘤病毒引起的中枢神经系统罕见的机会性感染。 通常通过使用MRI或CT的脑部扫描来诊断PML，以及通过聚合酶链反应方法检查脑脊髓液是否存在JC-波纹病毒DNA。 在怀疑PML的情况下，如果不能通过标准方法确认诊断，则可以使用脑活检。 应特别注意患有新诊断的神经和认知障碍症状的患者，以及有行为改变和认知障碍的患者。 如果检测到PML，患者应考虑减少免疫抑制治疗的剂量或取消它，同时考虑到移植肾排斥的风险。

多瘤病毒引起的肾病

鉴于多瘤病毒引起的肾病发病风险增加，需要进行监测来确定接受免疫抑制治疗的患者发生此疾病的风险。 当鉴定出病毒性肾病的征兆时，应根据使用霉酚酸酯的建议来考虑减少免疫抑制治疗的可能性。 贝伐他汀的剂量方案不宜修改; 临床研究中其剂量的减少和剂量方案的变化尚未得到研究。

肿瘤

关于发展恶性肿瘤（包括皮肤癌）的风险增加，免疫抑制剂患者应保护皮肤免受紫外线辐射。

过敏反应

在接受belatacept治疗3年的患者中观察到对belatacept给药的过敏反应。 如果出现严重的过敏反应或过敏反应，应停用贝伐他汀的使用。

疫苗接种

在belatacept治疗期间及其取消后3个月内，不应进行疫苗接种疫苗。 影响免疫系统的药物，包括belatacept，可能会降低疫苗接种的有效性。

对驾驶车辆和机制工作的能力的影响。 对车辆驾驶能力和机制工作的影响尚未确定。 应告知病人，在治疗期间发展不适和虚弱的情况下，有必要不要驾驶汽车和进行潜在的危险活动，这些活动需要注意力和精神运动反应的速度加快。