使用说明：Afinitor

剂型：片剂; 片剂，可分散

活性物质： Everolimusum

ATX

L01XE10依维莫司

药理组：

抗肿瘤剂 - 蛋白激酶抑制剂[抗肿瘤剂 - 蛋白激酶抑制剂]

鼻科分类（ICD-10）

C64肾脏恶性肿瘤，肾盂以外： Wilms肿瘤; 肾癌 转移性肾细胞癌; 肾癌; 不能手术的肾癌; 转移性肾癌 转移性肾细胞癌; 威尔姆斯肿瘤; 肿胀肿胀 Adenomyosarcoma; Adenomyocystosarcoma; 肾脏腺瘤; 肾癌 普通肾细胞癌; 肾母细胞瘤; 肾瘤; 胚胎性肾病 肾复发性癌; Birch-Hirschfeld肿瘤; 普通肾细胞癌; 肾肿瘤

成分和释放形式

平板电脑 - 1张桌子。

活性物质：依维莫司（用0.2％丁基羟基甲苯稳定）5mg; 10毫克

辅助物质：无水乳糖 - 143.75 / 287.5 mg; 交聚维酮 - 50/100 mg; 羟丙甲纤维素 - 45/90 mg; 一水合乳糖 - 4.9 / 9.8mg; 硬脂酸镁 - 1.25 / 2.5mg; 丁基羟基甲苯0.1 / 0.2mg

在水泡10个 一包纸板3,6和9个水泡。

剂型说明

片剂5毫克：长方形的斜角片，从白色到白色，色调淡黄色，一面压花“NVR”，另一面是“5”。

片剂10毫克：具有斜角的长方形丸，白色至白色，色调淡黄色，一面压花“NVR”，另一侧为“UHE”。

药理作用

行动方式 - 抗肿瘤。

药效学

药物Afinitor® - 依维莫司的活性物质是增殖信号传导的抑制剂。

依维莫司是丝氨酸 - 苏氨酸激酶mTOR（哺乳动物中雷帕霉素的靶标）的选择性抑制剂，其特异性影响信号转导mTOR激酶和调节性触体蛋白（mTOR的调节相关蛋白）的mTORC1复合物。 mTORC1复合物是PI3K / AKT依赖性级联的远端部分蛋白质合成的重要调节因子，其调控在大多数人类癌症中被破坏。 依维莫司通过与细胞内受体蛋白FKBP12的高亲和力相互作用表现出其活性。 复合物FKBP12-everolimus与mTORC1结合，抑制其传递信号的能力。

通过调节远端效应细胞的磷酸化实现mTORC1信号转导功能，其中最完全表征的翻译调节子是核糖体蛋白S6（S6K1）激酶和真核细胞延伸因子4E-B（4E-BP）。 由于mTORC1的抑制，S6K1和4E-BP1的功能破坏破坏了参与调节细胞周期，糖酵解和细胞适应低氧水平（缺氧）的主要蛋白质的编码mRNA的翻译。 抑制肿瘤生长和缺氧诱导因子（如转录因子HIF-1）的表达。 后者导致增加肿瘤中血管生成过程的因子（例如，血管内皮生长因子-MV）的表达降低。

依维莫司是肿瘤细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞和平滑肌细胞生长和增殖的主要抑制剂。 在晚期和/或转移性肾细胞癌患者中，继用酪氨酸激酶抑制剂和/或细胞因子治疗后，依维莫司可显着降低患者疾病进展和死亡风险的67％。 使用药物时，无疾病进展的患者的生存率为4.9个月。 在接受依维莫司治疗的患者中，36％的患者在6个月内无疾病进展。 使用依维莫司可以显着提高患者的生活质量（评估疾病症状对患者生活的各个方面的影响）。

药代动力学

吸力

在服用药物5至70 mg（禁食或少量低脂肪食物）内服用药物后，血液中的最大依维莫司可在1-2小时后达到最大摄入量，每日摄入5〜10mg药物或每周与剂量成比例的变化。 当以每周20mg或更多剂量摄取依维莫司时，Cmax的增加发生率低于剂量成比例，但是当从5mg至70mg的药物摄取时，AUC值与剂量成比例地增加。 当以10mg的剂量摄取依维莫司时，高脂肪饮食将AUC和C max分别降低22和54％。 低脂食物的AUC和Cmax分别降低了32％和42％。 然而，吃饭对消除药物没有显着影响。

分配

依维莫司在血液和血浆中的百分比取决于化合物在5至5000ng / ml范围内的浓度在17％至73％之间。 血浆中依维莫司的量约为其服用依维莫司每天10mg的患者血液记录的物质浓度的血液中的20％。 在健康受试者和中度受损的肝功能患者中，与血浆蛋白的结合约为74％。

在实验研究中，显示静脉内给药后，依维莫司通过BBB的渗透是非线性剂量依赖的，这意味着BBB泵的饱和，从而确保药物从血液中进入脑组织。 通过BBB渗透依维莫司也已经在接受该药物的动物体内证实。

代谢

依维莫司是CYP3A4和P-糖蛋白（P-GP）的底物。 将药物服用于血液后，依维莫司基本上不变化。 在人血液中鉴定了由三种单羟基化代谢物代表的依维莫司的六种主要代谢物，两种开环水解转化产物和依维莫司磷脂酰胆碱缀合物。 这些代谢物比Everolimus低约100倍。因此，通常认为依维莫司的大部分药理活性是由于未改变的化合物的作用。

排泄

在给予单剂量的放射性标记的依维莫司后，在粪便中检测到粪便中的大部分（80％）放射性，少量（5％）在尿液中排泄。 在尿液或粪便中未测定未改变的物质。

平衡状态下的药代动力学

在每日或每周给予依维莫司后，当以5至10mg每天和5至70mg每周施用的剂量时，AUC0-t的值与药物的剂量成比例。 每天给予依维莫司后，在两周内达到稳态（平衡）状态。 当药物以每天或每周5至10mg的剂量使用时，C max依维莫司与剂量成比例。 以每周20mg或更高的剂量，Cmax的增加小于比例剂量。 血浆中的Tmax为1-2小时。 随着依维莫司达到平衡状态的日常给药，AUC0-t值与服用下次剂量前血液中药物浓度呈显着相关性。 依维莫司的T1 / 2约为30小时。

选定组患者的药代动力学

肝功能受损的患者 中度肝损伤患者的平均AUC（Child-Pugh分级为B级）是肝功能正常患者的两倍。 一方面AUC值与血清胆红素浓度和PV的延长之间存在正相关关系。 在AUC和血清白蛋白浓度值之间，发现负相关。 严重肝功能障碍（根据Child-Pugh分类C级）对依维莫司药代动力学的影响尚未研究。

肾功能受损的患者 对于依维莫司的清除率（CL / F），肌酐清除率（25至178 ml / min）无明显影响。 移植后肾功能障碍（肌酐清除率为11〜107 ml / min）不影响依那西普在器官移植后患者的药代动力学。

年龄≤18岁的患者 在18岁以下的儿童和青少年中使用该药物以前没有进行过研究。

年龄≥65岁的患者 未检测到患者年龄（27至85岁）对服用药物后依维莫司（CL / F从4.8至54.7升/小时）的清除率的显着影响。

种族的影响。 在具有类似肝功能的癌症的白种人和蒙古人种群中摄取药物后，依维莫司（CL / F）的清除率没有差异。

根据器官移植后Negroid种族的群体药代动力学分析，摄入后的依维莫明清除率（CL / F）平均比高加索人种族高出20％。

曝光对效率的影响 在每天摄入5或10mg药物后，在稳定状态（平衡）状态下，肿瘤组织中4E-BP1的磷酸化减少与血液中依维莫司的平均Cmin之间存在一定的相关性。 另外的数据表明，S6激酶的磷酸化降低对依维莫司影响下mTOR的抑制非常敏感。 翻译起始因子elF-4G的磷酸化的抑制对于血液中检测到的依维莫司的所有Cmin值是完全的，每天以10mg的剂量施用药物。

药物指示剂Afinitor

普通和/或转移性肾细胞癌，抗血管生成治疗效率低下。

禁忌

对依维莫司，雷帕霉素的其他衍生物或药物的任何辅助成分的超敏反应;

表示违反肝功能（C级根据Child-Pugh分类）（缺乏有效性和安全性的数据）;

怀孕期和母乳喂养期;

18岁以下的儿童年龄和青春期（缺乏有效性和耐受性的数据）。

避免与CYP3A4同功酶或P-糖蛋白诱导剂（P-GP泵）的强诱导剂同时应用依维莫司。

谨慎使用：使用依维莫司与CYP3A4中度抑制剂或P-GP抑制剂时应谨慎行事。

Afenitor®不应用于与不耐受半乳糖，严重乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良相关的罕见遗传性疾病的患者。

由于雷帕霉素衍生物（包括Afinitor？）可以减缓伤口愈合过程，因此在手术前向患者开药时应注意。

副作用

使用药物时，最常见的不良事件（频率≥10％）为口腔炎，皮疹，疲劳，虚弱，腹泻，厌食，恶心，粘膜炎，呕吐，咳嗽，外周水肿，感染，皮肤干燥，流鼻血，瘙痒和呼吸急促。 3-4级严重程度（频率≥2％）的最常见不良事件（AE）为：感染，口腔炎，疲劳和肺炎。

使用药物时，因AE发生而退出治疗的频率为6％。 在临床试验中，作为药物和安慰剂结果发展的大多数AE具有1或2个严重程度。

在39％的Athenitor®患者中观察到3/4，4级或4级严重程度。

以下是使用Afinitor®（每天10毫克）发生频率发生的AE：经常（≥1/ 10），通常（≥1/ 100和<1/10），有时（≥ 1/1000和<1/100），很少（≥1/ 10000和<1/1000）很少（<1/10000），包括。 单个消息。

造血器官部位：常常是淋巴细胞减少症; 贫血，血小板减少症，嗜中性白细胞减少症。

从神经系统：很经常 - 头痛; 经常失眠; 有时失去味觉敏感度。

从视觉器官的一侧：经常 - 结膜炎，眼睑肿胀。

从CVS：经常动脉高血压，有时充血性心力衰竭。

从呼吸系统：经常 - 咳嗽，肺炎，鼻出血，呼吸困难; 经常咯血。

从消化系统：经常 - 厌食，口腔炎，腹泻，恶心，呕吐，味道变化; 经常口干，腹痛，吞咽困难，消化不良。

从皮肤和皮肤附属物：很经常 - 皮疹，皮肤干燥，瘙痒; 经常 - 手掌足底综合征，红斑。

从泌尿系统：经常 - 白天增加排尿（1.8％）。

内分泌系统的一部分：经常加重现有的糖尿病; 有时 - 新诊断的糖尿病。

代谢紊乱：常常增加胆固醇，甘油三酯，葡萄糖，肌酐的浓度，增加AST，ALT的活性，降低血液中磷的浓度; 通常 - 血液中胆红素浓度的增加。

其他：经常 - 疲劳增加，虚弱，外周水肿，继发感染; 经常脱水，胸部疼痛; 有时 - 伤口愈合缓慢，发烧，体重下降。

还有1例严重程度的不同局部化出血的孤立病例。

当使用依维莫司时，出现过敏反应，呼吸困难，脸部潮红，胸痛或血管神经性水肿（例如呼吸道和舌头肿胀，无呼吸衰竭或呼吸衰竭）表现为超敏反应的病例。

在临床研究中，药物的使用标志着高血糖的发展。

在使用该药物的临床研究中，存在病毒性乙型肝炎加重病例，包括死亡。 感染加重是免疫抑制期间的预期现象。

相互作用

依维莫司是CYP3A4的底物，以及P-糖蛋白（P-GP-pump）的底物和中度活性抑制剂，其提供许多药物化合物从细胞中的分离。 因此，与CYP3A4和/或P-HP相互作用的物质可能会影响依维莫司的吸收和随后的排泄。

在体外，依维莫司显示CYP3A4的竞争性抑制剂和CYP2D6的混合抑制剂的性质。

可以增加血液中依维莫司浓度的药物

当与抑制同工酶CYP3A4的制剂（降低依维莫司的代谢）或P-GP泵（从肠细胞中分离依维莫司时减少）一起使用时，可以增加血液中依维莫司的浓度。 避免同时使用具有CYP3A4或P-GP（包括酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，伏立康唑，泰利霉素，克拉霉素，奈法唑酮，利托那韦，阿扎那韦，沙奎那韦，地瑞那韦，茚地那韦，奈非那韦和其他具有相似活性的药物）的强抑制剂的依维莫司。

依维莫司的系统生物利用度显着增加（分别为药物的C max和AUC分别为4.1和15.3倍），其中依维莫司与酮康唑（一种有效的CYP3A4和P-GP抑制剂）共同施用。

在使用依维莫司与CYP3A4（包括红霉素，维拉帕米，环孢菌素，氟康唑，地尔硫卓，安仁那韦，福沙那韦或阿泊匹丁）或P-GP的中度抑制剂时，应谨慎行事。 当与CYP3A4或P-GP的中度抑制剂一起使用时，应减少Afinitor的剂量。

健康受试者中药物的系统生物利用度随着同时使用而增加：

- 红霉素（CYP3A4和P-GP的中等活性抑制剂，依维莫司的Cmax和AUC分别增加2和4倍）;

- 维拉帕米（CYP3A4和P-GP的中度活性抑制剂，依维莫司的Cmax和AUC分别增加2.3倍和3.5倍）;

- 环孢菌素（底物CYP3A4和P-GP的中度抑制剂，依维莫司的C max和AUC分别增加1.8倍和2.7倍）。

可以增加血液中依维莫司浓度的CYP3A4和P-GP的其他中度抑制剂包括某些抗真菌剂（如氟康唑）和一些CCB（例如，地尔硫卓）。

可以降低血液中依维莫司浓度的药物

当与作为同工酶CYP3A4的诱导剂（增加依维莫司的代谢）或P-GP泵（增加从肠细胞释放依维莫司）的药物一起使用时，血液中依维莫司的浓度可能降低。 避免与CYP3A4的强诱导剂或P-GP的诱导剂同时使用依维莫司。 如果Afinitor®与CYP3A4的强诱导剂或P-HP（如利福平或利福布汀）的诱导剂一起使用，则应增加药物的剂量。

在接受先前的利福平治疗（600mg /天，持续8天）的健康志愿者中，随后单次服用依维莫司，后者的清除率增加近3倍，Cmax降低58 ％，AUC降低63％。

CYP3A4的其他强诱导剂也可以增加依维莫司的代谢，降低血液中依维莫司的浓度（例如，圣约翰草，SCS：地塞米松，强的松，泼尼松龙，一些抗惊厥药：卡马西平，苯巴比妥，苯妥英;艾滋病药物：依法韦仑，奈韦拉平）。

依维莫司对用作伴随治疗的药物血浆浓度的影响

在健康志愿者中，与阿托伐他汀（CYP3A4底物）或普伐他汀（不是CYP3A4的底物）同时使用依维莫司对于药代动力学相互作用并不具有临床意义。 在群体药代动力学分析中，辛伐他汀（底物CYP3A4）对依维莫司清除率的影响也没有显示。

体外，依维莫司竞争性地抑制底物CYP3A4-环孢菌素的代谢，并且是底物CYP2D6-右美沙芬的混合抑制剂。 以10mg /天或70mg每周服用内服时，依维莫司的平均稳态Cmax比体外对CYP3A4和CYP2D6的抑制作用化合物的Ki值低12至36倍。 因此，依维莫司在体内对底物CYP3A4和CYP2D6代谢的影响是不可能的。

可能影响浓度的其他相互作用

应避免同时使用Afinitor®与葡萄柚，葡萄柚汁和影响细胞色素P450和P-GP活性的其他产品。

疫苗接种

免疫抑制剂可能影响疫苗接种期间的反应; 在Afinitor®接种治疗的背景下，效果可能不那么好。 应避免使用活疫苗。

给药和管理

内。 Afinitor®每天应在空腹时或少量不含脂肪的食物同时（最好在早晨）每天服用一次。 片剂应全部吞咽，用一杯水冲洗，不能咀嚼或粉碎。

只要临床效果仍然存在，就可以进行药物治疗。

Afinitor®的推荐剂量为10mg，每天一次。 在严重和/或不能忍受的不良事件的情况下，将Afinitor®的剂量降低至5mg /天，和/或暂时停用药物治疗。

当与CYP3A4和P-GP的中度抑制剂同时使用时，Afinitor®的剂量应降至5 mg /天。 随着患有CYP3A4和P-GP中度抑制剂的患者接受该药物的严重和/或不能忍受的不良事件的发展，Afinitor®的剂量应每隔一天降至5 mg /天。

通过同时使用依维莫司与CYP3A4的强诱导剂或P-GP诱导剂，可以通过医生的决定逐渐从10mg /天增加到20mg /天（增量5mg）来增加药物的剂量。

假设当与CYP3A4或P-GP的强诱导剂同时施用20mg的Atfinitor®剂量时，药物的AUC不会降低（然而，这不是通过临床数据确认的）。 如果强力诱导剂CYP3A4或P-GP的治疗停止，则应以治疗前用强CYP3A4或P-GP诱导剂给予患者的剂量。

年龄≥65岁的患者不需要调整剂量。

肾功能受损的患者不需要剂量调整。

肝功能受损的患者：在中度程度的肝功能受损的患者（根据Child-Pugh分类为B级），Afinitor®的剂量应降至每天5mg。

过量

没有报告过量药物过量。

治疗：如果过量的Afinitor®，有必要确保患者的观察，并开出适当的症状治疗。 单剂量的药物内剂量高达70毫克，其耐受性令人满意。

特别说明

只能在具有抗肿瘤药物经验的医生的监督下进行Afinitor®治疗。

在使用Afinitor®治疗期间至少2个月后，应采用可靠的避孕方法。

在开始使用Afinitor®治疗之前，并定期用药物治疗，应监测肾功能，包括测量血液尿素氮浓度或血清肌酐含量和临床血液检测。

非传染性肺炎是雷帕霉素衍生物的一类特异性副作用。 当使用Afinitor®时，也有非传染性肺炎（包括间质性肺病）的病例。 在某些情况下，观察到严重的疾病形式（很少致命）。 在发生呼吸器官非特异性表现的患者中应考虑非感染性肺炎，如缺氧，胸腔积液，咳嗽或气短，并通过适当的诊断测试排除感染性，肿瘤和其他原因造成此类表现。 患者应通知主治医师任何新的或增加的呼吸道症状。 患有非感染性肺炎的放射学症状（无临床症状）的患者可以继续用Afinitor治疗，而不改变药物的剂量。 如果肺炎的症状适度表达，应考虑暂停治疗，直到症状消失。 为了缓解症状，可以使用SCS。 可以以5mg /天的剂量恢复用药物的治疗。 随着非传染性肺炎的严重症状的发展，应停止用Afinitor®治疗。 根据肺炎治疗后的具体临床情况，可以5mg /天的剂量恢复药物治疗。

Afinitor®具有免疫抑制特性，可以促进患者细菌，真菌，病毒或原生动物感染的发展，特别是由条件致病微生物引起的感染。 在患有Afinitor®的患者中，已经描述了局部和全身感染，包括肺炎，其他细菌感染和真菌感染如曲霉病或念珠菌病和病毒感染，包括病毒性乙型肝炎的恶化。其中一些感染已经严重发展呼吸或肝功能不全），有时导致致命的结果。 应该告知患者使用Afinitor®感染的风险增加，对感染的症状和体征敏感，如有提示，请就医。

在任命Afinitor®之前，应对患有真菌感染的患者进行适当治疗。

在用Afinitor®治疗的患者中，观察到口腔粘膜溃疡，口腔炎和口腔粘膜炎症。 在这种情况下，建议进行局部治疗，但应避免使用含酒精或过氧化氢的口腔清洁产品，因为使用会使病症恶化。 只有确认真菌感染才能使用抗真菌剂。

在用Afinitor®治疗之前，并且在药物治疗期间定期监测空腹血清中的血糖。 在开始用Afinitor®治疗之前，应确保对血糖水平的最佳控制。

对车辆驾驶能力和机制工作的影响

研究Aienitor®对驾驶和使用机制的能力的影响尚未得到实施。

药房供应条件

处方

药物的储存条件Afinitor

在黑暗的地方，温度不高于30°C

放在儿童接触不到的地方。

药物的保质期Afinitor

3年。

在包装上打印有效期后不要使用。