使用说明：Abatacept

药物的商品名称 - Orensia

拉丁名称的物质Abatacept

Abataceptum（Abatacepti属）

药理组：

免疫抑制药物

鼻科分类（ICD-10）

M06.9类风湿关节炎，未指明：风湿性关节炎; 风湿性疾病疼痛综合征 类风湿关节炎疼痛 类风湿关节炎炎症 类风湿关节炎的退行性形式 儿童类风湿关节炎; 类风湿关节炎的加重 急性关节风湿 风湿性关节炎 风湿性多关节炎; 类风湿关节炎; 风湿性多关节炎; 类风湿关节炎; 类风湿关节炎; 活动类风湿关节炎; 类风湿性关节炎; 类风湿关节炎; 急性类风湿关节炎 急性风湿病

M08少年[少年]关节炎：少年关节炎; 少年慢性多发性关节炎 少年慢性关节炎; 少年类风湿关节炎; 关节炎少年慢性

CAS代码

213252-14-3

物质特征Abatacept

通过遗传工程获得分子量约92Da的重组蛋白，分离哺乳动物的细胞培养物。

药理

模式动作 - 免疫抑制。

药效学

Abatacept是由修饰的人IgG1 Fc片段结合的4细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA-4）的细胞外结构域组成的可溶性蛋白质。

Abatacept选择性调节表达分化簇28（CD28）的T淋巴细胞完全活化所必需的关键共刺激信号。 在患有类风湿性关节炎（RA）的患者中，在滑液中发现T淋巴细胞。 活化的T淋巴细胞在类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病的发病机理中起重要作用。 对于T淋巴细胞的完全激活，需要来自抗原呈递细胞的2个信号：第一个用于通过T细胞受体识别特异性抗原（信号1）;第二（非特异性）共刺激信号涉及抗原呈递细胞表面上的CD80和CD86分子与T淋巴细胞表面上的CD28受体的结合（信号2）。 Abatacept特异性结合CD80和CD86，选择性抑制该途径。 已经确定，abatacept对非活化（天真的）T淋巴细胞的响应比记忆的T淋巴细胞具有更大的影响。

在体外研究和动物模型中，已经表明，abatacept可以减少T淋巴细胞依赖的抗体产生和炎症。 在体外，abatacept可以减少T淋巴细胞的活化，正如人类淋巴细胞（TNF-α，推断素-γ和IL-2）增殖和细胞因子产生减少所证明的。 在具有胶原诱导性关节炎的大鼠中，abatacept可抑制炎症，减少抗胶原抗体的形成，以及抗原特异性产生不孕酮-γ。

药代动力学

SC给药后的药代动力学

阿帕西肽在给药后的药代动力学受到线性依赖性的影响。 平均最小和最大Css在开始治疗后85天建立，分别为32.5mkg / ml（6.6-113.8mkg / ml）和48.1μg/ ml（9.8-132.4μg/ ml）。 在引入时，使用n / k引物的阿巴西普的生物利用度为其生物利用度的78.6％。 平均全身清除率（0.28ml / h / kg），Vd（0.11l / kg），终末T1 / 2（14.3天）与sc和iv相当。

发现在具有高体重的患者中观察到较高的abatacept清除率。 患者的年龄和性别（体重改正）不影响abatacept的清除率。 同时施用甲氨蝶呤，抗炎药，GCS和TNF阻滞剂不影响abatacept的清除。

尚未进行评估人类代谢和消除abatacept的研究。 关于空间结构和亲水性，abatacept在肝脏中不被细胞色素P450系统的酶代谢。 鉴于abatacept的分子量大，建议在尿液中排除abatacept。

特殊病人群体

尚未进行关于肾脏和肝脏损伤对SC给药后abatacept药代动力学影响的评估研究。

静脉给药后的药代动力学

通过重复静脉内给药（第1,15,30天，然后每4周），在2至10mg / kg的剂量范围内观察到Cmax和AUC值的比例增加。 当施用10mg / kg的T1 / 2剂量时，为13.1天，从8至25天变化，Vss-0.07l / kg，并且在0.02至0.13l / kg的范围内变化。 系统清除率约为0.22ml / h / kg，Css为约25mkg / ml，Cmax为约290mkg / ml。 在RA患者中，以10mg / kg的剂量延长重复给药（间隔1个月），未观察到体内abatacept的系统积累。

人群药代动力学分析显示，体重增加的患者中abatacept的清除率较高。 患者的年龄和性别不影响abatacept的清除率。 同时使用甲氨蝶呤，NSAIDs，GCS和TNF阻滞剂不影响abatacept清除率。

特殊病人群体

尚未进行评估肾脏和肝脏损伤对abatacept药代动力学影响的研究。

儿童。 在给予10mg / kg剂量后，年龄6〜17岁的青少年特发性关节炎患者血清abatacept浓度的群体药代动力学分析显示，儿童中abatacept（以体重计）的清除率高于成年患者 - 0.44和0.3ml / h / kg。 患者的年龄和性别不影响abatacept的清除率。 患有青少年特发性关节炎患者的Vd和T1 / 2分别为0.12 l / kg和11.2 d。 由于abatacept的清除率较高，儿童的平均血清浓度（峰值和基线）低于成年人。

同时使用甲氨蝶呤，GCS和NSAIDs不影响abatacept的清除率。

物质应用Abatacept

阿巴西普可用于减轻症状，增加临床反应，抑制结构性病变的进展，并改善轻度或重度活动性类风湿关节炎的成人患者的功能活动，对一种或多种碱性抗炎药（如甲氨蝶呤）或生物抗风湿药物。

阿巴西可以以单一疗法的形式使用或与基础抗炎药（例如甲氨蝶呤）组合使用。

除了静脉给药

减轻6岁以上儿童的表现和症状，轻度或重度的活动性青少年特发性关节炎多发性关节损伤

禁忌

过敏症; 与TNF阻滞剂共同使用; 严重不受控制的感染（败血症，机会性感染），活动感染（包括结核病）直到控制成立; 联合应用硫唑嘌呤，金制剂和阿那酸; 怀孕和哺乳期 18岁以下（SC）或6年（IV）（功效和安全性未研究）。

限制

反复感染; 易感染（糖尿病），肝炎的病症; 老年人 如果发生严重的传染病，应该停用引用abatacept。

怀孕和哺乳

FDA的胎儿动作类别为C.

由于缺乏涉及孕妇的临床研究，在怀孕期间不应使用阿巴西普。

Abatacept可以穿透胎盘屏障，这又可能导致新生儿感染风险增加。 在子宫内发育期间暴露于abatacept的新生儿中使用活疫苗的安全性尚未确定。 在最后一次引入孕妇避孕药后10周内，不建议在这些新生儿使用活疫苗。

不知道abatacept是否渗透到母乳中，因此不应该母乳喂养。

Abatacept的副作用

以下是在临床和上市后试验中用abatacept检测到的不良药物反应（HLP），其中将abatacept或安慰剂与其他类型的RA治疗联合使用。

使用abatacept的最常见的不良事件是头痛，恶心和上呼吸道感染。

HLP由器官和系统分组，并按频率表示如下：很常（≥1/ 10）; 经常（≥1/ 100和<1/10）; 不频繁（≥1/ 1000和<1/100）; 很少（≥1/ 10000和<1/1000），很少（<1/10000）。

感染和入侵：经常 - 上呼吸道感染（包括气管炎和鼻咽炎）; 通常 - 下呼吸道感染（包括支气管炎），泌尿道，疱疹感染（包括单纯疱疹，口腔疱疹和带状疱疹），鼻炎，肺炎，流行性感冒; 偶尔 - 牙齿感染，甲真菌病，败血症，肌肉骨骼系统感染，皮肤脓肿，肾盂肾炎，盆腔炎症; 很少 - 结核病，胃肠道感染，菌血症。

良性和恶性肿瘤（包括囊肿和息肉）：不常见 - 皮肤基底细胞癌（SC施用），角质皮肤癌，皮肤乳头状瘤; 很少 - 皮肤基底细胞癌（iv），淋巴瘤，肺恶性肿瘤（sc），骨髓增生异常综合征（iv介绍）。

造血器官部位：经常 - 白细胞减少症; 不经常 - 血小板减少症

免疫系统：不经常 - 超敏反应。

心理障碍：不经常 - 抑郁，焦虑，睡眠障碍（包括失眠）。

神经系统：经常头痛，眩晕，感觉异常; 很少 - 偏头痛。

从感觉器官：经常 - 结膜炎; 眼睛干涩，视力下降。

从CVS：经常 - 血压升高，潮热; 不经常 - 心动过速，心动过缓，心悸感，BP压抑，感觉热，血管炎。

呼吸系统部位：经常咳嗽，COPD恶化，呼吸困难（静脉给药）; 不经常 - 支气管痉挛，呼吸困难，呼吸困难，支气管炎（iv介绍）; 很少 - 喉咙痉挛（sc，介绍）。

消化系统部分：经常腹痛，腹泻，恶心，消化不良，口腔溃疡，口腔口炎; 罕见 - 胃炎。

从皮肤和皮下脂肪：经常 - 皮疹（包括皮炎），脱发，瘙痒（sc）; 不常见 - 瘀伤（sc）或瘀伤（iv），皮肤干燥，牛皮癣（sc），红斑，多汗症的倾向。

肌肉骨骼系统和结缔组织：经常 - 四肢疼痛; 偶尔 - 关节痛。

从生殖器和乳腺：不经常 - 闭经，月经过多。

一般障碍和局部反应：经常增加疲劳，虚弱，注射部位反应（SC）; 不经常 - 流感样综合征，体重增加; 很少（IV） - 超敏反应（包括荨麻疹，窒息，过敏性休克）。

实验室指标：肝功能实验室参数经常偏差（包括增加转氨酶的活性）。

所选NLR的描述

SC介绍

治疗abatacept的最常见的严重感染（频率0.1-0.4％）为肺炎，皮下组织炎症，局部感染，尿路感染，支气管炎，憩室炎和急性肾盂肾炎。 在罕见的情况下，在治疗的患者中观察到以下类型的恶性肿瘤：非黑素瘤皮肤肿瘤，实体瘤（肺癌），血液肿瘤（淋巴瘤）。 在RA患者中使用abatacept时，恶性肿瘤的发生率没有增加。

在引进部位的一些患者（平均为2.6％）中，观察到不需要停药的瘙痒，血肿，轻度或中度严重性红斑的不良事件。

在COPD患者中使用abatacept时，观察到不良事件比安慰剂组更多，包括。 严重 - COPD和支气管炎恶化。 5.9％的患者观察到呼吸系统疾病（包括呼吸困难和COPD恶化）。

9.3％的患者观察到abatacept的抗体，在abatacept废除后也持续。 然而，没有证据表明临床效果明显，并且由抗体在血浆中存在于阿巴他普的副作用的发展。 在急性皮下注射后立即转移到SC给药的患者组之间，对abatacept的抗体形成数据没有差异。

四，介绍

在1.8％的成年患者中，观察到以下严重的NLR，其与阿巴他林的关联至少是可能的：肺炎，皮下组织炎症，局部感染，尿路感染，支气管炎，憩室炎和急性肾盂肾炎。

NLP在成人患儿和儿童中的概况是一样的。 在罕见的情况下，在用abatacept治疗的患者中观察到以下类型的恶性肿瘤：非黑素瘤皮肤肿瘤，实体瘤（肺癌），血液肿瘤（淋巴瘤）。 RA患者恶性肿瘤发生率不增加。

在9.8％的阿巴西普（阿巴他）给药患者（在1小时后）中，观察到施用部位的急性反应，例如头痛（1.8％），眩晕（2.1％）和血压升高（1.2％输液开始）％）。 在0.1-1.0％的患者中观察到对阿巴西普的其他急性反应，包括降低血压，呼吸困难，恶心，潮热，荨麻疹，咳嗽，超敏反应，瘙痒，皮疹。

与滥用abatacept的过敏反应罕见，超敏反应不常见。 潜在的与超敏反应有关的其他反应，例如降低血压，荨麻疹，以及在输注开始后24小时内发生的呼吸衰竭也不频繁。

4.8％的患者在8岁以前接受了abatacept的抗体，即使在治疗结束后（在最后一次给药后42天）也持续使用。 然而，没有证据表明临床效果明显，并且由抗体在血浆中存在于阿巴他普的副作用的发展。

上市后研究资料

在上市后研究中发现，输注给药的全身反应与临床试验中观察到的全身反应相似，只有一例致死性过敏反应。 NLR与引用abatacept包括瘙痒，喉咙有一种克制的感觉，呼吸困难。

相互作用

当使用abatacept与TNF-α阻滞剂一起使用时，严重感染的风险会增加，因此不建议使用此组合。 当将患者从TNF-α阻滞剂治疗转移至阿巴他汀治疗时，应与感染的可能发展相关联地监测患者的状况。

阿巴西可与碱性抗炎药 - 甲氨蝶呤，GCS，水杨酸酯，NSAIDs以及较不常用的抗炎药 - 氯喹/羟氯喹，柳氮磺吡啶和来氟米特配合使用。 当与甲氨蝶呤，NSAIDs，GCS和TNF-α抑制剂组合时，abatacept的清除率没有变化。

关于阿巴西与硫唑嘌呤，金制剂和阿那嗪的组合的安全性和有效性的信息是不够的，因此不推荐与这些药物联合使用。

联合应用Abatacept与导致淋巴细胞数量减少的药物联合使用。 通过这样的组合，可以增强abatacept对免疫系统的作用。

过量

剂量高达50 mg / kg（静脉注射）没有引起明显的毒副作用。 如果服用过量，建议您观察医生，必要时进行对症治疗。

没有描述过量的症状。

管理路线

SC，IV。

特别说明

超敏反应

在用任何可注射的蛋白质制剂治疗期间可以观察到超敏反应。 在临床试验中使用abatacept观察到这些反应。

在首次给予abatacept后，有可能发生过敏反应或过敏反应，包括。 危及生命。 在上市后研究过程中，在首次输注abatacept后，注意到具有致命结局的过敏反应。 在发生过敏反应或其他严重过敏反应的情况下，应停用阿巴西，无需进一步复苏，并立即开始适当的不良反应治疗。

感染

使用abatacept时，有严重感染的病例包括败血症和肺炎，包括。 致命的结果，更常见于使用免疫抑制剂并发治疗的患者。 如果在治疗过程中发现新的感染性疾病，应建立对患者的仔细监测，如发生新的严重感染，应取消治疗。

结核病患者abatacept的安全性尚未得到研究。 在任命abatacept之前，潜伏性结核病患者应接受标准的抗结核治疗。

在任命抗风湿药物时，可以观察到乙型肝炎病毒的再激活，因此，在用阿巴西普开始治疗之前，应该排除该病原体的载体。 在病毒性肝炎患者中使用abatacept尚未研究。

对恶性肿瘤发展的影响

abatacept在发展恶性肿瘤中的潜在作用尚未确定。 在接受abatacept和安慰剂的患者中，输注形式临床研究期间恶性肿瘤的发生率相似。

对免疫系统的影响

影响免疫反应的手段，包括abatacept，可以影响疫苗接种的有效性，机体抵抗感染的能力和恶性肿瘤的发展。

由于影响免疫系统（包括abatacept）的药物可能会降低疫苗接种的有效性，因此在使用abatacept治疗期间不要使用活疫苗，而是在取消后3个月内使用活疫苗。 用abatacept治疗期间可以使用灭活疫苗。 在分配给儿童时，建议在应用abatacept之前完成强制性疫苗接种计划。

abatacept对23种肺炎球菌疫苗预防疫苗的疗效没有显着影响，大多数患者在接种疫苗后具有足够的免疫应答（抗体滴度增加）。 此外，在用abatacept治疗期间，可以用针对季节性流感病毒的三价疫苗进行疫苗接种 - 大多数患者的免疫应答通过抗体滴度至少增加4倍来表达。

对驾驶车辆和机制工作的能力的影响。 避免驾驶和其他潜在的危险活动，如果阿巴他林引起头晕，视力障碍和可能影响这些能力的其他副作用，则需要增加注意力和精神运动反应速度。