Mildronate：在临床实践中的药物或坚固阵地的复兴？

最近完成的，随机的，国际化，多中心，双盲，Mildronate的安慰剂对照研究，这是在拉脱维亚，立陶宛，俄罗斯和乌克兰的37个研究中心进行。 临床研究则专门Mildronate的运动耐心绞痛患者的影响的研究。 研究严格按照药品临床试验管理规范（GCP）的标准进行的。 到现在为止，它是这样的-国际多中心研究-在与对手的纠纷没有足够的准备Mildronate。

拉脱维亚著名科学家，院士IVARS Kalvins，即将完成的研究报告指出：“由于药物的发明者，我一直坚信Mildronate的治疗效果是证实的临床实践和研究多年的成果缔结国际临床试验再次核准有效性和心绞痛的治疗与标准治疗组合Mildronate的高可靠性“。这项研究的结果发表的，我们已经知道患者上Mildronate（米曲肼）的有效性的数据心绞痛。 这篇文章的目的-为客户提供行动和各种疾病Mildronate的临床疗效机理的数据。

心绞痛的治疗问题

增加了心血管系统的慢性疾病，特别是冠状动脉心脏疾病的治疗的有效性的问题，是非常重要的。 治疗稳定型心绞痛的传统方法包括阿司匹林（证据1A的电平）的β-adrenoblockators（IB），钙拮抗剂（IB），长效硝酸盐（IB），和降胆固醇药物（他汀类，贝特类）（1A）。 然而，使用这样的在本病理的药物的普遍接受并不能解决心绞痛的问题。在ATP的调查，其中审查心绞痛的药物治疗的结果的研究，结果表明，与心绞痛现代组合疗法的患者的任命不会导致心绞痛发作完全消除。 尽管平均4.9±1.6心脏准备利用每一个病人，被记录在平均5心绞痛和接收每周5硝酸甘油片。

的问题是，当一个辅助分配的血流动力学药物作用的一个类似的模式的充分的效果不改善的结果。 特别，西藏国际研究已经表明，如果患者接受一个药物或两种药物的血流动力学的动作的组合，治疗的结果没有显著差异。

“字母”按照欧洲心脏病协会的建议缺血性心脏疾病的药物治疗的现代概念包括以下项目：

A（阿司匹林和抗心绞痛治疗） - 阿司匹林和抗心绞痛治疗;

B（β受体阻滞剂和血压） - badrenoblokatorov和血压正常化;

C（吸烟和胆固醇） - 戒烟和降低胆固醇浓度（无论基线）;

D（饮食和糖尿病） - 饮食和治疗糖尿病（如果存在）;

E（教育Exercice） - 一个教育项目和锻炼。

之后，在由字母“F”带问号指示的建议目前的“字母表”。 谁或者什么可以晋级位置“F”，并在是否需要继续这个“字母”？ 显然，是的。 截至今天心绞痛的治疗结果不符合任何临床医生或病人。

也许是“F”的位置可以应用偏移代谢。 事实上，在最近几年中的心脏病学练习更经常表示关于需要代谢的修正意见。 治疗心脏疾病的现代战略的目的是改善冠状血管的血流量，心肌耗氧量和更合理地利用储备（代谢校正）下降。

用于治疗慢性心脏衰竭（CHF），其中包括封锁肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的建议，在急性心脏衰竭，治疗机会性疾病，使用的设备和机械增加补偿机制支持，手术重建的心脏，药物基因组学，平时补充代谢修正。

心肌电源

之前我们理解Mildronate TOH心脏疾病中的作用，有必要考虑心肌的电源的问题。 心脏是“杂食”体，因为它使用了大量的能源生产不同的底物的：脂肪酸，葡萄糖，乳酸盐，酮，氨基酸。

在一个健康的生物体，当没有氧缺陷，心肌能量在ATP形式自脂肪酸和葡萄糖形成。 在信号神经系统按照脂肪酸的动员发生由活化肉碱其穿过线粒体膜运输中氧的足够量的此处提供的需求。 线粒体乙酰辅酶A形成为betaokisleniya脂肪酸的结果，即进入的地方的ATP合成的Kreb循环。 能源教育的另一个来源是葡萄糖的需氧或厌氧氧化的方法。

当细胞经历氧短缺，这是在缺氧的条件下，心肌代谢而变化。 短链和长链脂肪酸进入线粒体来，但在细胞氧的氧化是缺乏。 其结果是，在心肌细胞氧化积聚的氧化的脂肪酸活性形式在酰基肉碱和acykilcoenzime A.能够破坏细胞膜的这些代谢物的形式，并且阻断ATP细胞器的递送。 其结果是，细胞可能死亡。

不完全氧化的长链脂肪酸的产品 - 酰基肉碱和atsilkoenzim A - 阻止肌浆网的Ca2 + ATP酶（钙泵）的Na +，K + ATP酶肌膜（钠和钾泵），adeninnukleotidtranslokazu（ATFnasos）。在心肌缺血再灌注的情况下，氧气不足块葡萄糖氧化的氧化条件下脂肪酸积累。 长链酰基肉碱可引起挛缩心肌缺血。 脂肪酸在后缺血期心肌密集氧化减少心脏功能的可能性。

在急性应激，包括疼痛，心肌缺血，有在血液中的生物分子的含量显著变化。 因此，在36-72小时的血液水平增加去甲肾上腺素和肾上腺素，游离脂肪酸，为3小时以上 - 和葡萄糖类固醇激素。 同时增加了游离脂肪酸的氧化，这需要在氧消耗的增加的细胞摄取和强度。 同时捕获心肌葡萄糖，乳酸盐和丙酮酸减小。 转换丙酮酸转化为乙酰辅酶A的速率降低，并且在三羧酸循环其随后的氧化。 所有这一切将导致在生产macroergs降低。

缺血所有可用的方法必须限制在血液脂肪酸和它们渗透进入线粒体的释放，从而减少了游离脂肪酸氧化速率。 但有必要对心肌细胞的同时生存，以确保高的葡萄糖的供给到细胞激活它的氧化和确保丙酮酸在三羧酸循环的参与。

在糖尿病患者，存在于心肌供给能量的另一个问题。 氧条件下心肌细胞的供应充足脂肪酸和60-80％20-40％接收能量 - 葡萄糖。 在糖尿病患者是由于组织对葡萄糖的摄取过程的违反心肌能量供应主要发生由游离脂肪酸氧化。 能量的这种机制有时达到90％以上。

因此，在由于缺乏氧气的心肌缺血方面，一方面，脂肪酸（和酰基肉碱atsilKoA）的累计氧化产物从运输ATP的线粒体阻塞发生detergentsiya细胞膜，离子组成的变化，不断变化的心肌缺血性挛缩。 另一方面，在低氧葡萄糖氧化的条件发生，直到只有乳酸酸中毒的发展，电不稳定梗死，心律失常发生。

在这种情况下，以补充冠心病CYTO-保护器的处理，这是部分（局部的）脂肪酸氧化抑制剂和运输及葡萄糖氧化的活化剂是重要的。

现代代谢疗法

在心脏病学代谢疗法的所有准备工作可分为两组：代谢疗法制剂和制剂对代谢的校正。 下代谢疗法施用，以了解细胞活性所需的代谢底物（维生素，酶，氨基酸，葡萄糖，钾，胰岛素，三磷酸腺苷等）。

代谢的校正是一个引入化学品的身体本身不是底物，但校正该个体的代谢过程（他汀类药物，抑制剂betaokisleniya部分脂肪酸thiotriazoline等人）中。 根据现代观念理想代谢药物应防止在大量的氧化的脂肪酸（以防止对细胞膜的损害）的细胞的形成，增强细胞或其形成乳酸（糖酵解的活化）丙酮酸的递送，是能够灭活活性氧（预防氧化应激）。 最为理想的代谢药可以被称为公知Mildronate（3-（2,2,2- trimetilgidrazine丙酸酯），因为它影响上述代谢过程的所有三个分量的较大或较小的程度。

Mildronate -作用机理

Mildronate属于一组所谓cytoprotectors / antihypoxants缺血和增加的有效载荷的条件下提供所述身体的各个细胞的保护和电力。 该药物是催化转换过程伽玛butyrobetaine肉碱的竞争性抑制剂伽玛butyrobetaine羟化酶。 Mildronate肉碱不是药，它只是限制了其前身的左旋肉碱伽玛butyrobetaine的生物合成率。 肉毒碱，作为一种输送机，方便的脂肪酸的渗透进入细胞内，oxydation的其中过程。 下足够的氧气供应的脂肪酸进入接收的线粒体的条件下，形成在ATP的形式能源丰富的化合物。 通过跨线粒体膜只长链脂肪酸Mildronate有限的运输的影响，而短链可自由进入线粒体和氧化那里。

伽玛butyrobetaine形成许多小肉碱，导致更少的长链脂肪酸进入供给线粒体。 它具有上的短链脂肪酸的代谢没有影响。 动作Mildronate不依赖于血液中的游离脂肪酸的浓度。 其他部分脂肪酸氧化抑制剂不能够防止活化的长链脂肪酸的形式线粒体的积累 - atsilKoA和酰基肉碱和在ATP这些代谢物的不利影响，并输送细胞膜。

的脂肪酸和葡萄糖氧化的处理被链接，并且在一个倒数关系：如果抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖摄取。 在氧气不足，这是在患者的冠状动脉疾病观察的条件下，所述细胞是有利的是使用葡萄糖氧化比脂肪酸，因为这个过程需要氧气量较小。

从而Mildronate部分减缓脂肪酸的运输，降低了它的氧化作用，从而减少了在细胞中氧的需要。 药物可以防止有毒中间代谢产物的积累（酰基肉碱和atsilKoA）和它们引起细胞损伤。

减少脂肪酸氧化的速率包括替代能源生产系统 - 葡萄糖的氧化，这是ATP合成12％更有效地使用氧气。 而这种机制也定义在Mildronate缺血性细胞中的细胞保护作用。 其结果是心肌的稳定增加氧气不足，更合理地利用能源资源，修改的能量生产方式中的氧饥饿，这有助于在极端条件下生存的心脏条件。

Mildronate（米曲肼）刺激有氧糖酵解，其不伴随乳酸作为丙酮酸系统还提供了葡萄糖的快速氧化的组织中积累。 Mildronate恢复ATP运输到细胞器。 这些结果表明米曲肼在一定程度上的药物预处理装置能够优化葡萄糖的氧化。

在通过物理和情绪压力儿茶酚胺，其中激活的脂肪酸是危险的身体中间产物的积累的自由基氧化的释放增多的影响下混合缺血心肌损伤的缺氧过程的条件（atsilKoA，酰基肉碱）。 他们破坏细胞膜，抑制线粒体细胞器细胞交付ATP。 这导致细胞凋亡，即使ATP的商店是足以为他们一段时间操作。 这就决定了使用的长链脂肪酸，以防止这种处理的强度，必须提高它们的血液循环，或者肉碱作为主要限制因素的合成。

Mildronate从用来纠正代谢其他药物的主要区别，是它开启了广泛的机会为其应用Mildronate额外的治疗效应的存在。

Mildronate和Gamma-butyrobetaine的酯是乙酰胆碱的结构类似物。 Mildronate刺激乙酰胆碱受体，从而导致一氧化氮（NO）合成的诱导。 作为增加的一氧化氮（NO）的合成的结果。的苷酸环化酶机制NO分子减少细胞内钙。 这导致血管平滑肌细胞的松弛，改善微循环，改善内皮功能。 所有这些过程都在心血管系统的病理非常重要，特别是在疾病的早期阶段。

乙酰胆碱是在不仅神经肌肉和自主神经传递的主要神经递质，并且在中枢神经系统中的元间的连接。 随其浓度的下降是相关的退化性疾病的发病机制（阿尔茨海默氏症，以及其他）。许多其他的认知和运动障碍（麻痹，共济失调，多动等）的发展也与乙酰胆碱在神经突触传输的缺乏有关。 作为对乙酰胆碱受体的活化剂，Mildronate能够改善大脑，这可作为许多脑临床效果的基础的神经胶性能。 米曲肼也改善脑血流。

Mildronate能够激活负责保护身体免受压力的基因。 抗应激相同的基因的活化，以产生能量化合物的额外量的能力提高效率，允许身体更好地与增加的负荷对应。 由于Mildronate行动类似的机制是增加精神压力，工作在极端情况下不可缺少的。 为了提高效率中高级运动员服用Mildronate，学生在准备考试。 通过改善脑血流Mildronate消除神经系统的功能障碍患者的慢性酒精中毒，减轻戒断综合征和中毒症状。

因此，治疗性和保护性Mildronate的作用机制是对代谢能链的氧不足的条件下，提供了细胞的全功能的影响。 （ - 通过肉碱的合成的抑制训练的一个先决条件，列入代偿机制），感应这些效果被减少脂肪酸氧化速率在缺血（节能），糖酵解用于能源生产，制药训练的激活实现的一氧化氮，通过减少外周阻力血管血管活性作用的生物合成。

临床疗效Mildronate的

Mildronate研究最多的临床疗效，冠状动脉疾病，慢性心脏衰竭。 Mildronate提高运动耐受力和患者的生活质量。 需要指出的结构功能心脏的指标的积极动态。

Mildronate术前冠状动脉旁路移植和经皮冠状动脉腔内成形术的应用有助于限制引起再灌注现象和“震惊”心肌术后心肌功能障碍的发展。 在对提高手术后血运重建后显著改善之前，整体治疗和局部心肌收缩的背景下，同一时间。

在患者的动脉高血压Mildronate依那普利治疗的组合使用，并有助于自由基氧化，内皮功能障碍和血压的每日廓修正更快速的正常化，改善了左心室的形态和功能的状态[20] 。 使用与依那普利嗪组合不会增加抗高血压治疗的功效。 也许这是因为不是曲美他嗪具有抗氧化作用。 下保持停止cytoprotector后2个月的联合治疗Mildronate的效果和依那普利在心肌和心内血流动力学的状态。

Mildronate在剂量为1000mg（10毫升10％溶液）静脉内为20天，对神经系统疾病的严重程度的患者在其发展的急性期缺血性中风有统计学显著效果。 在这种情况下，为Mildronate的治疗作用的生化基础是它的抗氧化活性。 Mildronats显著减少氧化损伤脂蛋白结构，恢复内源性抗氧化系统的活性。

在Mildronate缺血性脑卒中的胃肠外给药的早日复苏期有助于整体经济活动和关注。 患者增加兑换分配节奏，提高记忆力。 这项研究的结果开辟Mildronate的应用前景在脑循环障碍神经保护。

进行神经心理学研究表明，Mildronate治疗对心理过程在患者的循环性脑病一定的积极影响。 这种治疗的优，良和令人满意的结果在患者循环系统脑病69.7％观察到。 在患者情绪不稳，情感侵犯范围，记忆和集中精力的能力，观察的影响最大。

治疗改善曲肼在广大患者循环脑病主观和客观的神经症状出现时，用最精确的动态进行cochle前庭，神经衰弱疾病和cephalgic症状和疾病。 由Mildronate，这是通过增加生物体的内源性抗氧化状态实现的抗氧化作用的实验数据证实。

Mildronate的临床效果似乎治疗4-5天，这是最明显的10亩的一天，并继续增长直到治疗的第6周。 停药后观察后效的持续数周。 Mildronate增强ACE抑制剂，硝酸甘油，钙拮抗剂，β-阻断剂和其它抗高血压药物的作用，potentiates心苷的作用。

给定的药物适应症使用Mildronate的作用和生物效应是缺血性心脏疾病（稳定型和不稳定型心绞痛，心肌梗塞，心肌内，慢性心脏衰竭）的机构，减少了工作能力，物理应力，包括运动员，心痛上更年期障碍，慢性酒精中毒综合征禁欲和中毒的背景，在视网膜的血液循环时，大脑的急性和慢性循环系统疾病（脑中风和慢性脑血管功能不全）的急性病症，在下肢血液循环障碍。

因此，如果你回到本文的标题，它可以说，Mildronate从未失去它的意义，它的效果是通过真正的临床实践中数以百万计的药物销售包装多年的证实。 病人和医生之间Mildronate的长期普及表明，该药物是有效的心血管系统和不仅许多疾病。 一个国际研究的积极成果得出的结论，我们认为，只有加强Mildronate（米屈肼）的位置，作为新陈代谢的矫正药物，并且主要是由于心肌缺氧所示的药物。 今天，我们正目睹Mildronate文艺复兴，并观察加强其地位的医药市场，并在临床实践中。