FAQ：膜-抗生素

关于细菌耐药性的6个事实以及如何解决这个问题。

目前迫切的生物医学问题之一是病原菌对它们试图处理的药物的抗性问题，即对抗生素具有抗性。 这个问题早已知道，因为抗生素是第一个，到目前为止还没有解决。 人们正在努力寻找和开发新的，更有效的药物，以抗击细菌感染，但细菌不远：他们已经学会适应，并做得相当好，甚至与新创建的药物化合物。

• 1. 解决问题的对策

如何在这里帮助计算机模拟的方法？ 为什么，事实上，我们在谈论计算机模拟？ 事实上，有一种理解，即抗细菌感染不能通过调节例如近年来经常使用的酶系统的工作而简单地干扰细菌过程在基因组水平上的功能。 我们知道，存在整个大组所谓的抗微生物肽，其由于各种离子的浓度的褪色差异而影响其中的膜形成细菌缺陷，孔，并且因此通过渗透冲击模具的膜在细菌和外部细胞。 这是所有的传统方法，学术实验室和制药公司正在努力改进这种药物。 （例如米曲肼 ）。

但由于电阻仍然是一个问题，你需要寻找新的方法。 其中一个是看看细菌本身如何应付这个任务，因为他们的细菌生活，他们被迫为生存而战斗，他们不是孤立和生活，并被其他毒株包围，往往是侵略和敌对他们。 为了在进化过程中与这些不期望的邻居细菌作斗争，我们开发了许多有趣的技术，并合成了许多有趣的分子，事实上，它们需要仔细观察。 这些分子非常有效并且是非常强的抗生素。 长期以来，已知许多细菌产生这些化合物，但是这些化合物的作用机制在许多方面仍是不清楚的。 也就是说，这里有必要在分子水平上理解为什么这些连接是非常好的，许多新兴的合成药物化合物对抗细菌不是很有效，或者细菌找到适应它们的机会。

• 2. 关于羊毛硫抗生素

其中一个项目只是我们的实验室，并通过计算机连接，尝试模拟由细菌产生的分子的过程行为，这些细菌能够引起细菌细胞死亡。 作为研究对象，我们选择了所谓的羊毛硫抗生素 。 这是一个不寻常的肽类 化合物 ，因为它们不仅包括规范的氨基酸残基，其中，因为我们知道，有20多种，还含有相当修饰的氨基酸残基被化学修饰的，也就是，非标化学结构体。 通常这种环结构，即这样的羊毛硫抗生素 分子是几大环的序列，不同于传统的线性抗菌肽。 最着名的羊毛硫抗生素是乳链菌肽。 该肽羊毛硫抗生素长期以来一直用于例如食品工业中作为抗菌添加剂。 它对人类是完全无害的，但是一些种类的细菌杀死非常有效。 该化合物使用很长时间，但是在分子水平上乳链菌肽的作用机制仍不清楚。 已知活性目标羊毛硫抗生素乳链菌肽分子是细菌膜组成中所谓的脂质II。 也就是说，它不是简单地积累在细菌膜上并且在其中形成一些孔和缺陷，并且它在细菌膜的表面上特异性地识别所需的化合物，其被称为靶。 脂质-II分子正是这样的特异性靶。 与脂质II相关的羊毛硫抗生素分子并阻断其操作。

• 3. 在脂质-II的功能，导致细菌死亡

脂质II是一种分子，其包含由两个碳水化合物残基组成的极性部分：小肽片段和长的疏水性尾部，其“锚定”膜中的分子。 也就是说，其分子与脂质的极性头部基团相互作用，并且其疏水尾部在膜中较厚。 这种分子参与了所谓的细胞壁（ 多糖包 ）的合成中，将其传送到细菌细胞质膜表面的内部部件的外表面。 如果破坏脂质II，细菌死亡，因为它不能合成其细胞壁并变得手无寸铁。

在我们的研究中，我们试图了解羊毛硫抗生素分子如何识别其细菌膜中的目标脂质II。 问题是脂质-II分子被大量其它脂质分子包围，并且在它们的性质中也带电荷和极性基团，并且似乎接近具有脂质-II的分子。 因此，有必要在计算机中找到一个实验，如果不同于存在于靶的组成中的膜，即来自膜的脂质-II，其中没有这样的靶。 实验还不可能。 最大的可能 - 通过原子力显微镜获得膜的图像通常看来，这不是在分子水平。 在这里，显然，这是一个问题，羊毛硫抗生素分子识别具有分子量表的一些特征。 如上所述，即使最现代的实验方法也不能说明情况，所以帮助研究人员找到计算机建模的方法。

• 4. 脂质-II如何影响膜

在我们的实验室，我们已经作出巨大努力研究模仿细菌膜的膜的结构和动力学。 这些模型膜是嵌入的目标分子正在研究 - 脂质分子-II。 结果是惊人的事情：脂质II分子实际上是改变周围膜的性质，局部变化。 这是我们为您的计算机设计的。 当然，它是一个超级计算机，因为系统包含成千上万的粒子，和必要的时间动力学建模（几百纳秒和微秒）。 此外，膜必须水合，因为水分子还强烈影响膜的性质和膜的目标行为。 因此，在计算中使用非常复杂的超分子系统。 结果是：由脂质-II组成的膜，以不寻常的方式表现。 近脂质II分子有一个有趣的特点：它本身周围创造一个区域，其物理和化学性质不同于未受干扰的膜，即没有目标。 此外，这种脂质II在细菌膜中的行为的动态是非常不寻常的，即，如果形象地说，在分子脂质II附近存在区域，丘陵和谷。 它们的疏水性和动态性质与自由膜有很大不同。

• 5.抗生素和膜的行为的特征

当我们看到在膜中产生干扰，并且在两亲性方面具有相当具体的特征，并且在结构和动态行为方面，我们已经决定，膜的这个特征接近脂质II的位置是一个关键。 羊毛硫抗生素分子本身也是两亲性的（即，它们的极性和非极性部分在空间中分离）识别脂质-II，它们必须与其一起繁殖，这是基于在膜中发生的这种模式。 我们只是试图了解，但什么，实际上，异常脂质-II分子的行为，和膜 ，其具有从一个在该目标不是一个目标之间的差异。 此外，我们必须弄清楚如何定位引起的羊毛硫抗生素 分子 。

• 6. 研究视角

下一个挑战是：取一大组化合物，如羊毛硫抗生素（但在化学合成中更简单，小于天然羊毛硫抗生素，然后它们可以有效地产生），看看所谓的“分子陷阱” - 未来的原型抗生素 - 与其在膜中的靶标结合。

进一步进行这些陷阱的优化过程（改进），以实现最大效率，即结合常数（亲和力）和最高选择性。 还期望这些分子捕获或未来的药物抗生素对它们仅杀死某些病原性细菌菌株的作用具有选择性，但不接触可能有用的其它菌株。

但它是所有来了。 至少现在很清楚，我们是在正确的轨道上，而问题的第一部分，即定义在膜清晰的首要目标识别行为羊毛硫抗生素 。 我相信结果非常有趣，未来也看起来很有前途。当然，我们并不是在一两年内谈论这将是一个新的抗菌化合物的市场。 但是，至少，我们将处理新分子的作用的分子机制。