FAQ：G蛋白偶联受体（GPCR）

关于最大的受体家族的7个事实

G蛋白偶联受体（来自英语G蛋白偶联受体，GPCR）是大多数生物体的基因组中最大的受体家族，其负责人和大多数动物的五种“经典”感觉中的三种，并且许多报警系统在体内。 他们大约50％的现有药物，但他们的治疗潜力刚刚开始使用。

• 2012年秋天，非专业人士没有听说过一个词 - G蛋白偶联受体。 它现在在每个人的嘴唇。 简而言之，2012年诺贝尔化学奖获得Robert Lefkowitz和Brian Kobilka“研究G-蛋白偶联受体”。 莱夫科维茨在60年代末打开家中的第一个代表- β肾上腺素受体，后来他的弟子科比尔卡确定这种受体的基因，并发现与另一相似之处，看似相当无关蛋白-感光视紫红质，位于眼睛的视网膜并允许我们看到。 这是一个相当大胆的决定 - 在同一个家庭中结合这些和更多的受体。 甚至更晚，证实他们有一个共同的空间结构。
  
  2007年，Kobilka取得了胜利 - 获得了β2-肾上腺素能受体的确切空间结构。 这被证明是非常困难的 - GPCR受体需要一种全新的获得适合于X射线分析的晶体的方法。 2011年，他说“完成触摸”他多年的工作 - 显示如何激活受体位于细胞膜，与位于“膜”下（在细胞质中）的G蛋白相互作用。
• 2.为什么知道GPCR受体 - 一种膜蛋白，以及在细胞膜中有什么特别之处很重要？
  
  膜 - 是生命的主要壳，因为没有活的有机体不能没有它。 即使许多病毒，他们仍然可能争论，生活与否，有一个膜。 事实上，它共享细胞和其余空间的“内在世界”，允许最重要的反应发生在非常有限的空间是相对较小的，这取决于发生了什么。 细胞间通讯，允许细胞形成社区（在细菌中）或生物体（从多细胞真核生物），也是基于膜。 这不仅是脂质的半透膜和脂质双层的复杂杂化物，而且在其膜蛋白 - 离子通道，受体和其他物质中“浮动”。 三分之一的蛋白质在身体 - 隔膜。
• 然而，膜蛋白研究与球形蛋白相比的非常复杂，行为良好的“感觉”的解决方案。 特别地，为了GPCR-受体I具有正确的形状和正常工作，它必须位于膜中。 长期以来，在研究G-蛋白偶联受体结构的绊脚石：在它们的非常小的笼子里，因此有必要接受它们并在生物工程应用中探索严重的困难出现在获得（表达）和递送至膜样环境和X射线分析所需的蛋白质递送“晶体”，以及衍射数据的解释。
  
  在GPCR受体结构生物学的重要突破成功使我们的同胞Vadim Cherezov，与Kobilka在2007年合作能够获得一个晶体遗传工程变异的β2肾上腺素能受体，使用立方相脂质技术。 因为这个方法被世界上许多实验室采用。
• 膜环境决定膜蛋白如何排列：蛋白链的片段是疏水的（即，“害怕”水和“爱”与非极性分子 - 例如膜脂质）连通。 此外，它们被包装在α-螺旋中，大致垂直于膜的平面。 GPCR受体含有七个这样的片段，因此结构类似于“蛇”，其使七个弯曲穿过膜。
  这个事实促使Kobilka在他的时间里认为肾上腺素受体和视网膜的光感受器 - 视紫红质具有一般结构：分析这些蛋白质的遗传序列，他发现这两个受体的这些相同的七个疏水性氨基酸残基链。 有趣的是，乍一看，当这些受体的结构非常相似时，它们对大范围的化学和物理信号起反应。
• G蛋白偶联受体是三个主要家族：
  
  视紫红质家族（A）：这里包括光感受器视紫红质和单胺类（肾上腺素，毒蕈碱，多巴胺，组胺，血清素），肽（血管紧张素，缓激肽，趋化因子，阿片样物质，神经肽），激素，大麻素作为气味（约300种这些受体）。 如是Neiromidin （Ipidacrine），肾上腺素注射剂，地塞米松 。
  
  2.促胰液素家族（B）受体：这些受体神经肽如降钙素，胰高血糖素，生长因子和其他促胰液素。
  
  3.谷氨酸受体家族（C）：氨基酸谷氨酸受体（具有“肉味”）和其他味觉受体以及钙离子受体。
  
  人类基因组中总共有近一千个GPCR受体基因，这意味着我们体内有20个蛋白质 - 它只是这种受体。
• 一个最好研究的G蛋白偶联受体是我们的眼睛的视网膜感光器视紫红质。 在七个跨膜α螺旋之间的空腔中，其含有能够吸收光子并改变其构象的光敏视网膜色素（转化发生于胞囊）。 这种看似无聊的化学细节允许我们享受白色（而不仅仅）光：视网膜，“拉直”改变受体的形状，受体被“活化”并开始与G蛋白相互作用（在视紫红质的情况下，称为转导蛋白）。 转导蛋白的激活最终产生沿着视神经的脑的信号。
• Rhodopsin - 颜料细胞 - “棒”，在黑暗中工作，“关闭”明亮的光。 然而，我们知道，有细胞“视锥细胞”，其中包含三个其他视蛋白，视紫红相关，但不同的颜色敏感性：他们看到蓝色，绿色和红色的颜色，定义视觉三色性的灵长类动物。 因此，“在黑暗中所有的猫都是灰色的” - “颜色”opsins只能在明亮的光线和视紫红色 - 在黄昏。
  
  有趣的是，第一个被定义的空间结构是视紫红质（这是在2000年），而不是肾上腺素受体。 然而，这项工作的作者没有被列入诺贝尔奖获得者名单。
  顺便说一下，辅助因子视网膜在1933年从药物的视网膜分配Sangiorgi Wald，它是维生素A的转化的产物，这解释了当维生素缺乏时出现的“夜盲”现象。 视黄醛 - 通过化学修饰（没有受体，当然不与光反应）连接到受体的单个分子。 1967年，沃尔德获得了生理学或医学诺贝尔奖“他的视觉生理学和生物化学研究”
• 在没有信号受体的情况下，以无活性形式存在。 对于缺乏受体信号 - 当其不与配体 - 激活剂或激动剂相关时。 或者，受体可以结合配体 - 灭活剂或拮抗剂。 所以对于视紫红质和激动剂和拮抗剂 - 它是一个相同的分子：视网膜。 只有在黑色视网膜中，它是顺式形式和拮抗剂，并且光转化为反式形式并变成激动剂。 因此，视紫红质和其他视色素“感觉”光。
  
  受体，“感觉”的信号被激活。 在分子水平上，其表示重组，“内部”（细胞质）受体侧改变，使得它开始识别G蛋白。 G蛋白由三个亚基组成：α，β和γ。 在加入G-蛋白受体α亚基后，从复合物中断开并在引发生化反应级联的过程中被送到“自由浮动”，这是所有前述受体作用的含义。 下一个激活的受体激活G-蛋白分子，多重放大原始信号，其可以是单个分子或（I）光子。
  
  获得活化形式和与G-蛋白组合的β-肾上腺素能受体的空间结构是“最后一根稻草”，之后诺贝尔委员会决定：“所有，是时候给”。
• 7.由于生物化学和生物物理研究受体家族的这种噪声不会是如果这些研究不能预期在药理学上的突破，加上作用于GPCR受体的新药的开发。 这些受体的功能障碍与一系列非常常见的疾病相关，包括过敏，精神分裂症，高血压，哮喘和许多其他精神病。 即使在今天，根据各种估计，G蛋白偶联受体行动，今天的药物大约一半，这个数字承诺在30多年前Kobilka和Lefkowitz发起的积极结构调查强烈增长。
  
  事实上，现代生物化学范式说，知道结构，有可能进入“分子机器”的功能，如受体。 这个概念是基于药物的理性设计：知道“城堡”（受体）里面是什么，你可以拿起“钥匙”（药）。然而，有必要擦拭一些玫瑰色的眼镜：生活总是更复杂的方案（尤其是营销）和新一代药物的发展，虽然它有助于受体的全面研究，仍然不能减少到它。 所以生物学家很长时间都会有事情做。