使用说明：Ustekinumab

药物的商品名称 - Stelara

物质Ustekinumab的拉丁名字

乌贼属（Ustekinumabum）

总配方

C6482H10004N1712O2016S46

药理组：

免疫抑制药物

鼻科分类（ICD-10）

L40.0牛皮癣：银屑病斑块; 牛皮癣 寻常型牛皮癣 慢性脓性银屑病

L40.5银屑病关节病（M07.0-M07.3 *，M09.0 *）：牛皮癣关节炎; 牛皮癣的关节形式

M07.3其他银屑病关节病（L40.5 +）：牛皮癣关节炎; 广义形式的银屑病关节炎; 牛皮癣关节炎

CAS代码

815610-63-0

物质Ustekinumab的特征

分子量约为148600Da的IgG1k类人单克隆抗体，由重组细胞系产生，并经过标准生物技术纯化，包括灭活和除去病毒颗粒的阶段。

药理

模式作用 - 免疫抑制，抗牛皮癣。

药效学

行动机制 Ustekinumab对IL-12和IL-23的p40亚基具有高特异性。 它阻断IL-12和IL-23的生物活性，阻止p40与免疫细胞表面上表达的IL-12R-β1受体的结合。 Ustekinumab与与IL-12R-β1受体结合的IL-12和IL-23不相互作用，因此其对表达IL-12和/或IL-23受体的细胞的补体或抗体依赖性细胞毒性的影响是不可能的。

IL-12和IL-23是由活化的抗原呈递细胞特别是巨噬细胞和树突细胞分泌的异二聚体细胞因子。 IL-12激活NK细胞，刺激CD4 + T细胞分化为T辅助细胞1（Th1），并增加干扰素γ的产生。 IL-23刺激T辅助细胞17（Th17）的形成，并增加IL-17A，IL-21和IL-22的分泌。 银屑病患者的血液和皮肤IL-12和IL-23水平升高。 血清中IL-12 / 23p40的浓度是银屑病关节炎患者分化的事实，证实了IL-12和IL-23参与银屑病的发病机制。 编码IL-23A，IL-23R和IL-12B的基因的多态性决定了这种疾病的倾向。 此外，IL-12和IL-23基因在牛皮癣影响的皮肤中表达增加，IL-12诱导的干扰素γ的产生与银屑病的严重程度成正比。 在炎症性关节炎小鼠模型肠炎中检测到IL-23敏感性T细胞，其中IL-23引起肠道炎症。

Ustekinumab通过结合IL-12和IL-23的p40亚基和干扰Th1和Th17细胞因子的产生来显示银屑病和银屑病关节炎的临床疗效，这是这些疾病发病机理中的关键环节。

药理作用。 ustekinumab的使用导致牛皮癣组织学表现显着减弱，包括表皮细胞的增生和增殖。 这些数据与临床疗效一致。

在牛皮癣和/或牛皮癣关节炎患者中，ustekinumab不显着影响血液中循环免疫细胞，包括记忆细胞和非活化T细胞的比例，以及血液中细胞因子的浓度。 服用Usxinumab的患者全身炎症标志物浓度在正常范围内，4个标记指标（MDC，VEGF，MCSF-1和YKL-40）与安慰剂组略有不同。

分析从应用前和治疗2周后银屑病皮肤病变活检标本分析的mRNA表明，使用ustekinumab导致编码其分子靶标IL-12和IL-23的基因表达降低，如以及编码炎症细胞因子和趋化因子 - 单核细胞趋化因子-1（MCP-1），TNF-α，干扰素γ诱导蛋白-10（IP-10）和IL-8的基因。 这些数据与银屑病患者治疗的显着临床疗效一致。

治疗银屑病和银屑病关节炎的临床疗效显然取决于乌斯库单抗在血浆中的浓度。 在牛皮癣比例较高的银屑病患者中，银屑病的严重程度（PASI），ustekinumab的平均血药浓度高于临床效果较差的患者。 一般来说，PASI改善率为75％的患者随着血浆中乌司他丁的浓度增加而增加。 银屑病关节炎患者在美国风湿病学会（ACR）规模达到20级的ACR评分中，与未对治疗无反应的患者相比，血浆中乌司他啶平均浓度较高。 患有银屑病关节炎的患者在ACR 20和ACR 50量表中获得了改善，随着血浆中乌司他丁的浓度增加而增加。

免疫。 在长期III期临床试验中，接受Usxinumab至少3.5年的患者发生类似于银屑病患者对照组的免疫反应，但不是用含有肺炎球菌多糖或破伤风类毒素疫苗的疫苗进行系统治疗。

接受ustekinumab治疗的患者和与对照组相当数量的患者达到抗肺炎球菌和破伤风抗体的保护性浓度。 抗体滴度也大致相同。

药代动力学

吸。 对健康志愿者单次给予90mg ustekinumab后血浆中的平均Tmax为8.5天。 在银屑病患者中，45或90mg剂量的值与健康志愿者相当。

单次给予牛皮癣患者后，ustekinumab的绝对生物利用度为57.2％。

分配。 在单次静脉内给药牛皮癣患者后，ustekinumab在终末消除期的平均值为57至83ml / kg。

代谢。 ustekinumab的代谢途径是未知的。

排泄。 单次静脉内给予牛皮癣患者后乌司他丁的全身清除率平均值范围为1.99〜2.34 ml / day / kg。 在不同的研究中，银屑病和/或牛皮癣关节炎患者中乌斯卡单抗的平均T1 / 2约为3周，差异为15至32天。

线性。 在0.09至4.5mg / kg范围内的单次静脉内给药后，在单次给药剂量范围为24至240mg之间，银屑病患者中ustekinumab（C max和AUC）的全身暴露与施用的剂量成比例地增加。

在单次或重复重复给药后，血浆中乌斯卡单抗浓度的变化随时间的推移在很大程度上是可预测的。 血浆中的Css ustekinumab在第28周达到提出的治疗方案（第一次应用后4周，然后每12周进行第二次注射）。 平均来说，对于90mg剂量，45mg剂量的银屑病患者的Css为0.21-0.26μg/ ml，而对于90mg剂量，Css为0.47-0.49μg/ ml。 在治疗期间没有观察到ustekinumab的血清累积，每12周用1次注射的剂量方案。

患者体重对药代动力学的影响。 乌司他丁在血浆中的浓度取决于患有牛皮癣和/或牛皮癣关节炎的患者的体重。 当在体重超过100公斤的患者中给予相同剂量（45或90毫克）时，血浆中乌司他丁的平均浓度低于体重小于100公斤的患者。 然而，以90mg剂量给药的体重超过100kg的患者的血浆中ustekinumab的平均Cmin与重量小于100kg，剂量为45mg的患者组相当。

人群药代动力学分析。 根据牛皮癣患者获得的数据，表观清除率（CL / F）和Vd（V / F）分别为0.465 l / day和15.7 l。 T1 / 2 ustekinumab约3周。 性别，年龄和种族状况不影响CL / F。ustekinumab的CL / F受患者体重的影响，而体重较大的患者CL / F值较大。 体重超过100公斤的患者的平均CL // F比体重较低的患者高约55％。 体重超过100公斤的患者的V / F比体重较低的患者高出约37％。 通过对银屑病关节炎患者人群数据的验证分析，获得了类似的结果。

分析了联合病症（糖尿病，高血压，高脂血症）对乌司他啶在牛皮癣患者药代动力学中的作用。 在糖尿病患者中，CL / F平均比健康患者高29％。

人群药代动力学分析显示，在具有阳性免疫应答的患者中存在ustekinumab清除率增加的趋势。

特殊病人群体

12至18岁的儿童。 乌司他啶在12至18岁的银屑病患儿接受推荐剂量时的药代动力学与成人银屑病患者的药代动力学相当。

老年患者（65岁及以上）。 尚未进行老年患者药代动力学研究。 65岁以上患者的群体药代动力学分析未显示年龄对CL / F和V / F值的影响。

肾功能受损。 ustekinumab在肾功能不全患者中的药代动力学数据不存在。

违反肝功能。 ustekinumab在肝功能受损的患者中的药代动力学数据不存在。

其他组患者。 乌司他啶在银屑病患者中的药代动力学在亚洲和非亚洲起源的人群中是相当的。

使用酒精或烟草不影响乌斯卡单抗的药代动力学。

物质Ustekinumab的应用

斑块性牛皮癣是在没有治疗效果或存在禁忌症的情况下或对其他全身治疗或光疗方法不耐受的情况下治疗12至18岁的中度或重度斑块性银屑病的成年人和儿童。

银屑病关节炎 - 治疗18岁以上的患有活动性银屑病关节炎作为单一疗法或与甲氨蝶呤组合的患者。

禁忌

对ustekinumab的临床显着超敏反应; 急性期严重感染性疾病，包括 结核; 恶性肿瘤 怀孕; 哺乳期; 12岁以下的儿童（如斑块性银屑病所示），长达18岁（如牛皮癣关节炎所示）。

限制

病毒，真菌或细菌性质的慢性或复发寄生虫和感染性疾病; 恶心肿瘤; 老年人

怀孕和哺乳

在研究期间，动物被给予一剂乌斯卡单抗，比人类建议的临床剂量高45倍，没有致畸性，先天性异常或发育滞后的证据。 然而，动物研究的结果并不总是适用于人类。

妊娠期孕妇使用ustekinumab是否会对胎儿造成不良影响或影响生殖功能。 没有对怀孕妇女进行充分和严格控制的研究。

在怀孕期间使用ustekinumab是禁忌的。 治疗期间和治疗后15周，应采用有效的避孕方法。

猴子研究表明，乌斯布单抗在母乳中排泄。 吸收后Ustekinumab是否被全身吸收是不知道的。 由于许多药物和Ig在母乳中排泄，ustekinumab可能引起婴儿不良反应，因此应决定在治疗期间停止母乳喂养，或者用ustekinumab取消治疗。

Ustekinumab的副作用

成人患者的不良反应

乌司他啶在牛皮癣和牛皮癣关节炎的对照临床试验中最常见的不良事件（> 5％）为鼻咽炎，头痛和上呼吸道感染。 大多数这些现象是温和的，不需要停止治疗。

ustekinumab的副作用相对于每个器官系统，根据发生频率使用以下分类系统化：经常（≥1/ 10）; 经常（≥1/ 100，<1/10）; 不频繁（≥1/ 1000，<1/100）; 很少（≥1/ 10000，<1/1000）; 很少（<1/10000），包括孤立病例。

传染病和寄生虫病：常为牙源性感染，上呼吸道感染，鼻咽炎; 不常见 - 皮下脂肪炎症，带状疱疹，上呼吸道病毒感染。

在银屑病和/或牛皮癣关节炎患者的安慰剂对照研究中，乌司他丁和安慰剂的感染发生率和严重感染是相同的（感染发生率为1.27和1.17，严重感染发生率为0.01（5/616）和0.01（4/287）个人每年治疗）。

在银屑病和牛皮癣关节炎患者的受控和不受控制的临床试验中，乌斯卡单抗感染的发生率为每人治疗0.86例。 严重感染发生率为每人治疗0.01例（107/9848）。 严重感染包括憩室炎，皮下脂肪炎，阑尾炎，胆囊炎和败血症。

心理障碍：不经常 - 抑郁症。

神经系统：经常头晕，头痛; 不常见的面神经损伤。

在呼吸系统的一部分，胸部和纵隔：经常是口咽部疼痛; 罕见 - 鼻塞。

从胃肠道：经常 - 腹泻，呕吐，恶心。

皮肤和皮下组织：经常发痒; 不经常 - 皮肤剥落; 很少 - 剥脱性皮炎。

肌肉骨骼系统和结缔组织：经常疼痛，肌痛，关节痛。

注射部位的一般障碍和反应：经常疲劳，注射部位发红，注射部位疼痛; 很少 - 注射部位的反应（包括出血，血肿，紧张，肿胀和瘙痒）。

一些不良反应的描述

恶性肿瘤。 在银屑病和牛皮癣关节炎患者的三项临床安慰剂对照试验中，接受乌斯妥昔单抗和安慰剂的患者的恶性肿瘤（不包括非黑素瘤皮肤癌）的发生率为0.16（1/615），每个患者为0.35（1/287）分别为100人年。 除乌斯卡单抗和安慰剂以外的黑素瘤皮肤癌的发病率分别为0.65（4/615）和0.7（2/287）/ 100人年。 接受ustekinumab的患者恶性肿瘤的发生率与普通人群的肿瘤发生率相当。

大多数情况下，除非黑素瘤皮肤癌外，还观察到前列腺，肠，乳腺和黑色素瘤的恶性肿瘤。

荨麻疹患者非黑色素瘤皮肤癌的发病率为每100人年为0.61例（41/6770）。

超敏反应。 在临床试验中，在不到1％的患者中观察到皮疹和荨麻疹。

免疫原性。 接受Usxinumab治疗牛皮癣和银屑病关节炎的患者中，约有6％形成了ustekinumab的抗体，通常滴度很低。 抗体的形成与注射部位反应的存在之间没有明确的相关性。 在乌斯卡单抗的存在下，患者通常具有较低的乌斯卡单抗的功效，尽管抗体的存在并不排除实现临床效果。 大多数具有乌斯卡单抗抗体的牛皮癣患者也具有中和这种抗体的抗体。

儿童副作用

对110例12至18岁的患者进行了荨麻疹的安全性评估，治疗时间长达60周。 儿童观察到的不良反应与成年人相似。

上市后期显露出不良现象

免疫系统：不经常 - 超敏反应（包括皮疹和荨麻疹）; 极度严重的超敏反应（包括过敏反应和血管性水肿）。

皮肤和皮下组织：不常见 - 脓疱性银屑病; 很少 - 牛皮癣红皮病。

相互作用

尚未进行人类药物相互作用研究。

在体外对人肝细胞研究IL-12和IL-23对CYP450酶的影响。 研究表明，浓度为10ng / ml的IL-12和/或IL-23不影响CYP450（CYP1A2，CYP2B6，CYP2S9，CYP2S19，CYP2D6或CYP3A4）的酶。 结果并不表明接受乌斯卡单抗的患者与CYP450酶代谢药物联合使用时需要进行剂量调整。

不要使用含有感染性疾病的弱化病原体的疫苗，伴随ustekinumab。

联合使用ustekinumab和扑热息痛，布洛芬，乙酰水杨酸，二甲双胍，阿托伐他汀，萘普生，左甲状腺素和氢氯噻嗪等药物无相互作用。 ustekinumab与其他免疫抑制剂（甲氨蝶呤，环孢菌素）或生物制剂联合用于治疗牛皮癣的安全性和有效性尚未得到评估。

过量

在临床研究的时候，患者一次/剂量高达6mg / kg，而不发生剂量限制性毒性。 在过量的情况下，建议监测患者的状况以确定副作用的体征和症状，并在其发展时立即开始适当的对症治疗。

管理路线

SC。

预防措施

感染

Ustekinumab是选择性免疫抑制剂，并且可能增加潜在感染的感染风险和感染的再活化。

在使用ustekinumab的临床试验中，患者经历严重的细菌，真菌和病毒感染。 Ustekinumab不应用于临床相关活动性感染的患者。 在患有慢性感染的患者中使用ustekinumab或在麻醉中存在复发性感染时，应谨慎行事。 在开始ustekinumab之前，我们应该测试结核病。 不要在活动性结核病患者中使用ustekinumab。 在存在潜伏或活动性结核病（包括麻醉）的情况下，必须在施用utekinumab之前开始治疗。 还有必要开始治疗未被确诊的患者从以前的治疗中获得足够的效果的结核病。 在用皮质激素治疗期间，应密切监测患者以确定活动性结核病的体征和症状。

如果出现体征和症状表明感染，应警告患者需要看医生。 随着严重感染的发展，应该取消ustekinumab的使用，患者必须由医务人员控制。 治疗感染后不要使用ustekinumab。

恶性肿瘤

Ustekinumab是一种选择性免疫抑制剂。 免疫抑制剂可增加发生恶性肿瘤的风险。 在临床研究中接受乌司他丁的一些患者中，观察到恶性肿瘤（皮肤和非皮肤形式）。

在肛门疾病中，恶性肿瘤患者的ustekinumab的使用尚未得到研究。 对于恶心肿瘤患者，以及在诊断为恶性肿瘤的患者中考虑继续治疗乌斯卡单抗时，应注意ustekinumab对恶性肿瘤患者的处方。

在所有60岁以上的患者中，以前也接受了免疫抑制剂或紫外线辐射的长期治疗，有必要对非黑素瘤皮肤癌进行检查。

超敏反应

在ustekinumab的上市后应用中，已知严重超敏反应的病例，包括血管性水肿和过敏反应。 随着过敏性和其他严重超敏反应的发展，应立即停止使用ustekinumab并对其进行适当的治疗。

疫苗接种

在接受乌斯卡单抗治疗期间以及疫苗接种前15周内（ustekinumab最后一次服药后）和接种2周后，不要接种活疫苗的患者接种疫苗。

在接受ustekinumab的患者中使用活疫苗的继发感染数据不存在。 当使用活疫苗免疫接受usxinumab的患者家属时，应谨慎行事，因为存在病毒或细菌排泄的危险，并将这些患者的感染传播给患者。

ustekinumab的长期治疗不会抑制含有肺炎球菌多糖和破伤风类毒素疫苗的疫苗的体液免疫应答。

使用usxinumab，可以使用含有灭活微生物的疫苗，但诱导的免疫应答可能不足以预防疾病。

伴随免疫抑制治疗

荨麻疹与免疫抑制药物和光疗相结合的安全性和疗效尚未在银屑病患者中进行研究。 在银屑病关节炎患者的研究中，与甲氨蝶呤联合使用并不影响荨麻疹的安全性和疗效。 在考虑同时使用其他免疫抑制剂和ustekinumab以及从治疗切换到另一种抗牛皮癣生物制剂至乌斯卡单抗治疗的可能性时，应谨慎行事。

免疫治疗

ustekinumab对接受过敏性疾病免疫治疗的患者的安全性和疗效尚未确定。 在进行或正在进行免疫治疗的患者中应该注意过敏性疾病，特别是过敏性疾病。

对驾驶车辆和机械工作的能力的影响。 尚未进行研究。