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说明

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使用说明:托特罗定(Tolterodinum)

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化学名称

(+) - (R)-2- [α-[2-(二异丙基氨基)乙基]苄基] - 对甲酚

药理组

M胆固醇

疾病分类(ICD-10)

N31.1反射性神经性膀胱,未分类

反射过度膀胱,逼尿肌反射亢进,逼尿肌反射亢进

代码CAS 124937-51-5

物质特性Tolterodin

酒石酸托特罗定是白色结晶性粉末。 pKa的值为9.87; 在水中的溶解度 - 12mg / ml; 易溶于甲醇,微溶于乙醇,几乎不溶于甲苯。 在pH7.3的辛醇/水分配系数为1.83。

药理

药理作用 - 解痉,holinoliticheskoe。

竞争拮抗剂m-holinoretseptorov,局限在膀胱和唾液腺。 托特罗定及其活性5-羟甲基代谢物对毒蕈碱受体具有高度特异性,不影响其他受体; 对膀胱受体具有选择性(与唾液腺受体相比)。

降低膀胱的收缩活性,也减少唾液分泌。 减少逼尿肌压力,抑制不自主排尿,增加排尿之间的间隔,增加尿量输出,有助于迫使消失或减弱。 4周后达到治疗效果。

致癌性,致突变性,对生育力的影响

当使用托特罗定剂量时,小鼠和大鼠的肿瘤风险没有增加,比MPD高9-14倍。 在许多试验中没有托特罗定的诱变作用,包括Ames试验(使用鼠伤寒沙门氏菌菌株和两种大肠杆菌菌株),小鼠淋巴瘤细胞中的基因突变试验,使用人淋巴细胞的染色体畸变试验,对小鼠骨髓细胞的微核试验。

在交配前在小鼠中以20mg / kg /天的剂量引入托特罗定2周(当重新计算AUC时,动物中的全身暴露比人中高15倍),没有观察到对生育力和繁殖活性的影响。 介绍雄性小鼠剂量的托特罗定30 mg / kg /天不会导致生育能力受损。

在狗中,QT间期在托特罗定或其主要代谢物的高浓度(比治疗水平高50-100倍)下延长。 当以推荐剂量施用时,临床观察显示在大量代表性患者样品中QT间期没有延长。

口服后迅速吸收,Tmax通常为1-3小时。 C max与剂量范围为1至4mg的剂量成比例地增加。 在CYP2D6缺乏的患者中生物利用度为65%,在大多数患者中为17%。 主要在肝的同工酶CYP2D6的参与下进行广泛代谢,形成药理学活性的5-羟甲基代谢物,然后代谢为5-羧酸和N-脱烷基化的5-羧酸。 全身清除率约为30 l / h,T1 / 2为2-3 h。 5-羟甲基代谢物的1/2 1/2是3-4小时。

在代谢减少的情况下(在CYP2D6缺乏的情况下,该亚群也称为弱代谢物,它们构成人群的大约7%,与另一种称为广泛代谢相反),托特罗定经历脱烷基化CYP3A4同工酶的参与,产生药理学上无活性的N-脱烷基托特罗定。 在代谢减少的人中,清除率的降低和T1 / 2(约10小时)的延长导致托特罗定浓度的增加(约7倍)。 96.3%的托特罗定(主要具有酸性α-1糖蛋白)和64%的5-羟甲基代谢物结合血浆蛋白。 由于托特罗定及其活性代谢物与蛋白质的结合不同,对于广泛和弱代谢试剂,平衡中的总游离血清浓度是相似的。 分布体积为(11326.7)l(iv注射剂量为1.28mg)。 尿液(77%)和粪便(17%)排泄。 小于1%以不变的形式排泄,5-14%以5-羟甲基代谢物的形式排泄。 当同工酶CYP2D6缺乏时,小于2.5%不变地释放,小于1%作为5-羟甲基代谢物释放。

适应症

膀胱的活动过度,表现为频繁地排斥尿失禁或尿失禁。

禁忌症

超敏反应,延迟排尿,不可治愈的重症肌无力,闭角型青光眼,严重溃疡性结肠炎,巨结肠。

使用限制

阻塞性胃肠道病变(例如门卫狭窄),肾或肝功能不全,神经病变,不可恢复的疝气,儿童年龄(未定义儿童的安全性和有效性)。

怀孕和哺乳

小鼠研究表明,当给予孕妇时,口服剂量的托特罗定20mg / kg /天,没有注意到异常或畸形。 高剂量(30-40mg / kg /天 - 比人的剂量高大约20-25倍,以AUC表示)导致胚胎,胚胎体重的减少,胚胎畸形的频率增加狼口,手指异常,腹内出血,骨骼骨骼异常,骨化的原发性减退)。

在以0.8mg / kg /天的剂量接受p /托特罗定的怀孕兔子中,没有胚胎毒性和致畸性。

当怀孕是可能的,如果母亲的潜在利益超过可能的胎儿的风险(充分和严格控制的研究,怀孕妇女不执行)。

FDA的胎儿动作类别是C.

托特罗定被排泄到小鼠的乳汁中。 在哺乳期向小鼠以20mg / kg /天的剂量引入托特罗定导致后代体重增加的轻微降低,但是在成熟期重量恢复。

在治疗时,应停止母乳喂养(没有关于托特罗定与妇女母乳排泄的数据)。

副作用

从神经系统和感觉器官侧:视觉障碍(包括违反住宿)4.7%,头晕-8.6%,头痛11%,干眼症-3.8%,嗜睡-3%疲劳率为6.8%。

从心血管系统一侧:动脉高血压(头晕) - 1.5%。

消化系统部分:口干39.5%,消化不良5.9%,恶心4.2%,便秘6.5%或腹泻4%,腹痛7.6%,肠胃胀气1.3%。

在泌尿生殖系统部分:尿路感染(困难,疼痛排尿,紧迫性刺激,白细胞尿,血尿)-5.5%,排尿困难 - 2.5%。

其他:流感样症状(包括关节疼痛) - 4,4%; 过敏反应 - <1%。 以片剂形式服用时:干性皮肤,支气管炎,体重增加1-10%,胸痛-3.4%。 以胶囊形式服用时延长作用:窦炎 - 1-10%。

相互作用

当与抗胆碱能药组合时,托特罗定的治疗效果增加,并且副作用的风险增加。 激动剂毒蕈碱胆碱能受体降低托特罗定的作用。 托特罗定降低了代谢动力学(甲氧氯普胺,西沙必利)的作用。 可能与由细胞色素P450-CYP2D6或CYP3A4(诱导剂/抑制剂)的同工酶代谢的药物的药代动力学相互作用。 与氟西汀(CYP2D6的强抑制剂,CYP2D6的强抑制剂,其被代谢为诺氟沙星,CYP3A4的抑制剂)的共同给药导致广泛的代谢物中托特罗定的代谢的显着抑制(托特罗定AUC增加4.8倍,Cmax和AUC的降低活性5-羟甲基代谢物增加52%和20%,而托特罗定和5-羟基代谢物的未结合部分的总浓度增加25%),然而,不需要改变剂量方案。 应避免用CYP3A4的强抑制剂例如大环内酯类抗生素(红霉素,克拉霉素)或抗真菌剂(酮康唑,伊曲康唑,咪康唑)同时施用托特罗定。 没有与华法林和含有炔雌醇/左炔诺孕酮的组合口服避孕药的相互作用。

过量

症状:幻觉,严重激动,抽搐,呼吸衰竭,心动过速,瞳孔扩大,调节轻瘫,排尿延迟,排尿痛苦。

治疗:洗胃,接受活性炭,对症治疗。 如果尿潴留延迟,膀胱插入导管。 具有强中枢抗胆碱能作用 - 毒扁豆碱,伴有抽搐或明显的兴奋作用显示苯二氮卓类(地西泮,劳拉西泮); 发达的呼吸衰竭 - IVL。 有必要进行与QT间期的可能扩展有关的ECG监测。 当心动过速 - β-阻断剂。 随瞳孔放大,滴眼液含有毛果芸香碱和/或将患者转移到黑暗的房间。

行政管理

内。

注意事项

在开始治疗之前,有必要排除频繁和紧急排尿的有机原因。

育龄妇女只有在使用可靠的避孕方法时才应处方。 如果口腔中的干燥持续超过两周,则必须咨询牙医。

不要在工作中使用车辆和人员,他们的职业与注意力集中关注。

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