使用说明：托特罗定（Tolterodinum）

化学名称

（+） - （R）-2- [α-[2-（二异丙基氨基）乙基]苄基] - 对甲酚

药理组

M胆固醇

疾病分类（ICD-10）

N31.1反射性神经性膀胱，未分类

反射过度膀胱，逼尿肌反射亢进，逼尿肌反射亢进

代码CAS 124937-51-5

物质特性Tolterodin

酒石酸托特罗定是白色结晶性粉末。 pKa的值为9.87; 在水中的溶解度 - 12mg / ml; 易溶于甲醇，微溶于乙醇，几乎不溶于甲苯。 在pH7.3的辛醇/水分配系数为1.83。

药理

药理作用 - 解痉，holinoliticheskoe。

竞争拮抗剂m-holinoretseptorov，局限在膀胱和唾液腺。 托特罗定及其活性5-羟甲基代谢物对毒蕈碱受体具有高度特异性，不影响其他受体; 对膀胱受体具有选择性（与唾液腺受体相比）。

降低膀胱的收缩活性，也减少唾液分泌。 减少逼尿肌压力，抑制不自主排尿，增加排尿之间的间隔，增加尿量输出，有助于迫使消失或减弱。 4周后达到治疗效果。

致癌性，致突变性，对生育力的影响

当使用托特罗定剂量时，小鼠和大鼠的肿瘤风险没有增加，比MPD高9-14倍。 在许多试验中没有托特罗定的诱变作用，包括Ames试验（使用鼠伤寒沙门氏菌菌株和两种大肠杆菌菌株），小鼠淋巴瘤细胞中的基因突变试验，使用人淋巴细胞的染色体畸变试验，对小鼠骨髓细胞的微核试验。

在交配前在小鼠中以20mg / kg /天的剂量引入托特罗定2周（当重新计算AUC时，动物中的全身暴露比人中高15倍），没有观察到对生育力和繁殖活性的影响。 介绍雄性小鼠剂量的托特罗定30 mg / kg /天不会导致生育能力受损。

在狗中，QT间期在托特罗定或其主要代谢物的高浓度（比治疗水平高50-100倍）下延长。 当以推荐剂量施用时，临床观察显示在大量代表性患者样品中QT间期没有延长。

口服后迅速吸收，Tmax通常为1-3小时。 C max与剂量范围为1至4mg的剂量成比例地增加。 在CYP2D6缺乏的患者中生物利用度为65％，在大多数患者中为17％。 主要在肝的同工酶CYP2D6的参与下进行广泛代谢，形成药理学活性的5-羟甲基代谢物，然后代谢为5-羧酸和N-脱烷基化的5-羧酸。 全身清除率约为30 l / h，T1 / 2为2-3 h。 5-羟甲基代谢物的1/2 1/2是3-4小时。

在代谢减少的情况下（在CYP2D6缺乏的情况下，该亚群也称为“弱代谢物”，它们构成人群的大约7％，与另一种称为“广泛代谢”相反），托特罗定经历脱烷基化CYP3A4同工酶的参与，产生药理学上无活性的N-脱烷基托特罗定。 在代谢减少的人中，清除率的降低和T1 / 2（约10小时）的延长导致托特罗定浓度的增加（约7倍）。 96.3％的托特罗定（主要具有酸性α-1糖蛋白）和64％的5-羟甲基代谢物结合血浆蛋白。 由于托特罗定及其活性代谢物与蛋白质的结合不同，对于广泛和弱代谢试剂，平衡中的总游离血清浓度是相似的。 分布体积为（113±26.7）l（iv注射剂量为1.28mg）。 尿液（77％）和粪便（17％）排泄。 小于1％以不变的形式排泄，5-14％以5-羟甲基代谢物的形式排泄。 当同工酶CYP2D6缺乏时，小于2.5％不变地释放，小于1％作为5-羟甲基代谢物释放。

适应症

膀胱的活动过度，表现为频繁地排斥尿失禁或尿失禁。

禁忌症

超敏反应，延迟排尿，不可治愈的重症肌无力，闭角型青光眼，严重溃疡性结肠炎，巨结肠。

使用限制

阻塞性胃肠道病变（例如门卫狭窄），肾或肝功能不全，神经病变，不可恢复的疝气，儿童年龄（未定义儿童的安全性和有效性）。

怀孕和哺乳

小鼠研究表明，当给予孕妇时，口服剂量的托特罗定20mg / kg /天，没有注意到异常或畸形。 高剂量（30-40mg / kg /天 - 比人的剂量高大约20-25倍，以AUC表示）导致胚胎，胚胎体重的减少，胚胎畸形的频率增加狼口，手指异常，腹内出血，骨骼骨骼异常，骨化的原发性减退）。

在以0.8mg / kg /天的剂量接受p /托特罗定的怀孕兔子中，没有胚胎毒性和致畸性。

当怀孕是可能的，如果母亲的潜在利益超过可能的胎儿的风险（充分和严格控制的研究，怀孕妇女不执行）。

FDA的胎儿动作类别是C.

托特罗定被排泄到小鼠的乳汁中。 在哺乳期向小鼠以20mg / kg /天的剂量引入托特罗定导致后代体重增加的轻微降低，但是在成熟期重量恢复。

在治疗时，应停止母乳喂养（没有关于托特罗定与妇女母乳排泄的数据）。

副作用

从神经系统和感觉器官侧：视觉障碍（包括违反住宿）4.7％，头晕-8.6％，头痛11％，干眼症-3.8％，嗜睡-3％疲劳率为6.8％。

从心血管系统一侧：动脉高血压（头晕） - 1.5％。

消化系统部分：口干39.5％，消化不良5.9％，恶心4.2％，便秘6.5％或腹泻4％，腹痛7.6％，肠胃胀气1.3％。

在泌尿生殖系统部分：尿路感染（困难，疼痛排尿，紧迫性刺激，白细胞尿，血尿）-5.5％，排尿困难 - 2.5％。

其他：流感样症状（包括关节疼痛） - 4,4％; 过敏反应 - <1％。 以片剂形式服用时：干性皮肤，支气管炎，体重增加1-10％，胸痛-3.4％。 以胶囊形式服用时延长作用：窦炎 - 1-10％。

相互作用

当与抗胆碱能药组合时，托特罗定的治疗效果增加，并且副作用的风险增加。 激动剂毒蕈碱胆碱能受体降低托特罗定的作用。 托特罗定降低了代谢动力学（甲氧氯普胺，西沙必利）的作用。 可能与由细胞色素P450-CYP2D6或CYP3A4（诱导剂/抑制剂）的同工酶代谢的药物的药代动力学相互作用。 与氟西汀（CYP2D6的强抑制剂，CYP2D6的强抑制剂，其被代谢为诺氟沙星，CYP3A4的抑制剂）的共同给药导致广泛的代谢物中托特罗定的代谢的显着抑制（托特罗定AUC增加4.8倍，Cmax和AUC的降低活性5-羟甲基代谢物增加52％和20％，而托特罗定和5-羟基代谢物的未结合部分的总浓度增加25％），然而，不需要改变剂量方案。 应避免用CYP3A4的强抑制剂例如大环内酯类抗生素（红霉素，克拉霉素）或抗真菌剂（酮康唑，伊曲康唑，咪康唑）同时施用托特罗定。 没有与华法林和含有炔雌醇/左炔诺孕酮的组合口服避孕药的相互作用。

过量

症状：幻觉，严重激动，抽搐，呼吸衰竭，心动过速，瞳孔扩大，调节轻瘫，排尿延迟，排尿痛苦。

治疗：洗胃，接受活性炭，对症治疗。 如果尿潴留延迟，膀胱插入导管。 具有强中枢抗胆碱能作用 - 毒扁豆碱，伴有抽搐或明显的兴奋作用显示苯二氮卓类（地西泮，劳拉西泮）; 发达的呼吸衰竭 - IVL。 有必要进行与QT间期的可能扩展有关的ECG监测。 当心动过速 - β-阻断剂。 随瞳孔放大，滴眼液含有毛果芸香碱和/或将患者转移到黑暗的房间。

行政管理

内。

注意事项

在开始治疗之前，有必要排除频繁和紧急排尿的有机原因。

育龄妇女只有在使用可靠的避孕方法时才应处方。 如果口腔中的干燥持续超过两周，则必须咨询牙医。

不要在工作中使用车辆和人员，他们的职业与注意力集中关注。