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说明

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使用说明:他克莫司(他克莫司)

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药理组

免疫抑制药物

CAS 104987-11-3

怀孕和哺乳期

FDA对胎儿的行动类别为C.

药物治疗

他克莫司与细胞溶质蛋白(FKBP12)结合,后者负责药物的细胞内累积。 复杂的FKVP12-他克莫司与钙调神经磷酸酶特异性地竞争性地相互作用抑制它,这导致钙依赖性抑制T细胞信号转导途径和预防离散的淋巴因子基因组的转录。 抑制细胞毒性淋巴细胞的形成,其主要负责移植物排斥,减少T细胞活化,T辅助细胞依赖性B细胞增殖,以及淋巴因子的形成(如白细胞介素-2和3和γ-干扰素),表达白细胞介素-2受体

药代动力学

主要从上消化道吸收。 中等脂肪含量的食物摄入降低了吸收率和吸收程度,AUC降低了27%,Cmax降低了50%,Tmax提高了173%。 胆汁的分离不会影响吸收。 TCmax - 1-3小时。在一些患者中,药物长时间持续吸收,达到吸收曲线的相对水平。 TCss - 肝移植患者口服0.3 mg / kg /天后3天。 达到Css后血液中AUC和Cmin之间存在明显的相关性。 静脉内给药后的分布是双相的。 与红细胞有很大关联。 全血中血浆浓度分布的比例为20:1。与蛋白质的连接率为98.8%(主要与血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白有关)。 广泛分布于体内。 等离子体中的体积分布 - 1300升,全血 - 47.6升。 总清除率(按全血浓度计算) - 平均2.25升/小时; 在成人肝脏和肾脏移植患者中 - 分别为4.1升/小时和6.7升/小时。 在肝移植患儿中,总清除率是成人肝移植患者的2倍。 它主要在肝脏中代谢,CYP3A4参与形成8种代谢物,其中一种具有显着的免疫抑制活性。 全血T1 / 2 - 约43小时; 成人患者和肝移植患儿 - 成人肾移植患者分别为11.7小时和12.4小时 - 15.6小时。 静脉注射和口服后,主要通过粪便排泄,2%的尿液排出体外。 不到1%显示不变。

适应症

预防和治疗肝,肾和心脏同种异体移植排斥反应,包括 对免疫抑制治疗的标准方案有抵抗力。

禁忌

超敏反应(包括大环内酯类和聚氧乙烯化氢化蓖麻油(HCO-60))。

加药

内部和内部/内部。根据监测血液中药物浓度的结果,单独选择剂量。

内:每日剂量分为2剂(早晚)。 从泡罩包装中取出后立即取出胶囊,禁食或摄入前1小时或摄入后2-3小时,吞服整个,用液体(最好是水)挤压,或者如果需要,胶囊中的内容物可以溶解在水中并通过鼻胃管注射。

不建议输入流! 仅使用透明和无色的溶液。 在滴注中/中(用5%葡萄糖溶液或0.9%NaCl溶液稀释5mg / ml)。 输注溶液的浓度应在0.004-0.1mg / ml之间变化。 24小时内输注的总体积为20-500ml。

肝移植。

成人的主要免疫抑制:口服 - 0.1-0.2毫克/千克/天。 该药物应在手术完成后12小时开始使用。 如果患者的病情不允许服用药物,则静脉输注为0.01-0.05mg / kg /天,持续24小时。 儿童的主要免疫抑制:口服 - 0.3毫克/千克/天。 如果患者的病情不允许服用药物,静脉输注 - 0.05毫克/千克/天24小时。

成人和儿童的支持疗法:剂量通常会减少; 在某些情况下,他克莫司可用作基础单一疗法(取消伴随的免疫抑制药物)。 移植后改善患者的病情可改变他克莫司的药代动力学,这可能需要调整剂量。 儿童通常需要剂量为成人剂量的1.5-2倍。

治疗成人和儿童的排斥反应:较高剂量的他克莫司应与SCS和短程单/多克隆抗体联合使用。 如果出现毒性迹象,可能需要减少他克莫司的剂量。

肾移植。

成人的主要免疫抑制:未经过基础治疗(旨在刺激抗体产生)的患者口服 - 0.3 mg / kg /天。 药物应在手术完成后约24小时开始。

接受基础治疗的患者 - 0.2 mg / kg /天。 如果患者的病情不允许服用药物,静脉滴注 - 0,05-0,1 mg / kg /天24小时。

儿童的主要免疫抑制:手术前 - 内部0.15 mg / kg。 手术后 - 静脉滴注0,075-0,1 mg / kg /天24小时,过渡到口服摄入量为0.3 mg / kg /天。

成人和儿童的支持疗法:剂量通常会减少; 在某些情况下,他克莫司可用作基础单一疗法(取消伴随的免疫抑制药物)。 移植后改善患者的病情可改变他克莫司的药代动力学,这可能需要调整剂量。 根据排斥过程的临床评估结果和药物的耐受性,单独选择剂量。 如果排斥反应的临床症状明显,可考虑改变免疫抑制治疗方案。

治疗成人和儿童的排斥反应:较高剂量的他克莫司应与SCS和短程单/多克隆抗体联合使用。 如果出现毒性迹象,可能需要减少他克莫司的剂量。

拒绝心脏移植的反应。

排斥反应的初始治疗:口服 - 0.3毫克/千克/天。 如果患者的临床情况不允许他服用药物,静脉输注 - 0.05毫克/千克/天24小时。

严重肝功能损害患者可能需要减少剂量; 对于CRF,不需要调整剂量,但由于他克莫司中存在肾毒性作用,建议仔细监测肾功能(包括血清肌酐,QC和利尿)。

用环孢菌素转移:应在确定血浆中环孢菌素的浓度和患者的临床状态后开始治疗。 如果环孢菌素浓度增加,应推迟使用该药物。 在实践中,在环孢菌素停止后12-24小时开始治疗。 治疗始于推荐用于特定同种异体移植物(成人和儿童)中的初次免疫抑制的初始口服剂量。

副作用

经常(超过1/10); 经常(超过1/100且不到1/10); 不经常(超过1/1000且不到1/100); 很少(超过1/10000且不到1/1000); 很少(少于1/10000,包括单个案例)。

在CAS方面:经常 - 血压升高,通常 - 降低血压,心动过速,心律失常,传导障碍,血栓栓塞,缺血,心绞痛,血管疾病; 不经常 - 心电图改变,心脏病发作,CH,休克,心肌肥厚,心脏骤停。

从消化系统:经常 - 腹泻,恶心,呕吐; 经常 - 侵犯胃肠道功能(包括消化不良),增加肝脏酶活性,腹痛,便秘,体重变化,厌食,胃肠道炎症和溃疡,黄疸,胆管功能障碍胆道和胆囊; 不经常 - 腹水,肠梗阻,肝毒性,胰腺炎; 很少 - 肝功能衰竭。

从造血过程:经常 - 贫血,白细胞减少,血小板减少,出血,白细胞增多,血液凝固障碍; 不经常 - 抑制造血,包括 全血细胞减少症,血栓性微血管病。

从泌尿功能方面:经常 - 违反肾功能(包括高胰岛素血症); 经常 - 肾组织损伤,肾功能衰竭; 不经常 - 蛋白尿。

从新陈代谢的一面:经常 - 高血糖,高钾血症,高血糖; 经常 - 低镁血症,高脂血症,低磷血症,低钾血症,高尿酸血症,低钙血症,酸中毒,低钠血症,血容量不足,脱水; 不经常 - 低蛋白尿,高磷血症,淀粉酶增加,低血糖。

从肌肉骨骼系统的一侧:经常 - 抽搐; 不经常 - 重症肌无力,关节炎。

从神经系统和感觉器官:经常 - 震颤,头痛,失眠; 经常感觉迟钝(包括感觉异常),视觉障碍,精神错乱,抑郁,头晕,情绪激动,神经病变,抽搐,共济失调,精神病,焦虑,紧张,睡眠障碍,意识障碍,情绪不稳定,幻觉,听力障碍,思维违规,脑病; 不经常 - 颅内压增高,眼疾,健忘症,白内障,言语障碍,瘫痪,昏迷,耳聋; 很少 - 失明。

在呼吸系统方面:经常 - 侵犯呼吸(包括呼吸短促),胸腔积液; 不经常 - 肺不张,支气管痉挛。

从皮肤:经常 - 瘙痒,脱发,皮疹,出汗,痤疮,光敏性; 不经常 - 多毛症; 很少 - 莱尔综合征; 很少 - 史蒂文斯 - 约翰逊综合症。

其他:经常 - 局部疼痛(包括关节痛); 经常 - 发烧,外周水肿,虚弱,排尿受损; 不经常 - 女性生殖器肿胀和阴道炎。

肿瘤:良性和恶性肿瘤的发展,包括 与Epstein-Barr病毒,淋巴增殖性疾病和皮肤癌有关。

过敏和过敏反应。

病毒,细菌,真菌和原生动物疾病的发展; 先前诊断的传染病病程恶化。

在极少数情况下,心室肥厚或室间隔肥厚的发展,记录为心肌病,主要发生在儿童。 危险因素是预先存在的心脏病,GCS的使用,动脉高血压,肾功能或肝功能受损,感染,过度水合,肿胀。

在意外/或血管周围注射的情况下,在施用部位可能发生刺激。

当口服给药时,副作用的发生率低于引入时的/。

过量

症状:震颤,头痛,恶心,呕吐,感染,荨麻疹,嗜睡,血尿素氮浓度升高和高胰岛素血症,ALT活性增加。

治疗:对症; 口服后 - 洗胃和/或服用吸附剂(活性炭)。 没有具体的解毒剂。 由于高分子量,在水中的溶解性差以及与红细胞和血浆蛋白的高度偶联,预计透析不会有效。 在个体患者(血浆中具有非常高浓度的药物)中,血液滤过和渗滤是有效的,降低了药物的毒性浓度。 过量管理的临床经验是有限的。

相互作用

同时摄入抑制或诱导CYP3A4的物质可以影响他克莫司的代谢,并因此降低或增加血浆中他克莫司的浓度。

它可以影响CYP3A4(包括可的松,睾酮)代谢的药物的代谢。

由于与他克莫司蛋白的高度结合,与血液蛋白(包括NSAID,口服抗凝血剂和用于口服给药的降血糖剂)具有高亲和力的其他药物的相互作用是可能的。

同时接收神经和肾毒性药物(包括氨基糖苷类,促旋酶抑制剂,万古霉素,复方新诺明,NSAID,更昔洛韦,阿昔洛韦)会增加神经和肾毒性的风险。

随着K +和保钾利尿剂(包括阿米洛利,氨苯喋呤,螺内酯)的同时使用,发生高钾血症的风险增加。

有必要避免在他克莫司治疗的背景下引入减毒活疫苗(可能降低疫苗的有效性)。

增加血浆中他克莫司的浓度(酮康唑,氟康唑,伊曲康唑,克霉唑,伏立康唑,硝苯地平,尼卡地平,红霉素,克拉霉素,交沙霉素,HIV蛋白酶抑制剂,达那唑,乙炔雌二醇,奥美拉唑,BCCC(包括地尔硫卓),奈法唑酮,葡萄柚汁。

降低血浆中他克莫司的浓度(可能需要更正其剂量):利福平,苯妥英,苯巴比妥,圣约翰草。

他克莫司增加血浆中苯妥英的浓度。

甲基强的松龙可以增加或降低他克莫司的浓度。

两性霉素B,布洛芬增加了他克莫司肾毒性发生的风险。

增加T1 / 2环孢菌素,可能增加毒性作用。 不推荐在先前接受环孢菌素治疗的患者中同时给予环孢菌素和他克莫司。 将患者从环孢菌素转移至他克莫司治疗时,建议谨慎使用(需要控制环孢菌素的浓度)。

抑制他克莫司的代谢:溴隐亭,可的松,氨苯砜,麦角胺,孕二烯酮,利多卡因,mephenitoin,咪康唑,咪达唑仑,尼伐地平,毛囊,奎尼丁,他莫昔芬,竹桃素,维拉帕米。

诱导的他克莫司代谢:卡马西平,安乃近,异烟肼。

可能会影响口服避孕药的代谢(应采用其他避孕方法)。

有必要避免将重构的浓缩物与其它改变溶液pH值的药物(包括阿昔洛韦和更昔洛韦)联合使用。 在碱性介质中他克莫司不稳定。

特别说明

建议在血液中达到所需的药物浓度:在术后早期,应在全血中监测Cmin他克莫司。 当口服给药以确定Cmin时,必须在服用他克莫司后12小时,即下一剂之前立即获得血液样品。 Cmin控制的频率取决于临床需要。 因为他克莫司具有低清除率,所以给药方案的校正可能需要几天,直到血液中药物浓度的变化变得明显。 Cmin应在移植后早期每周监测2次,然后在维持治疗期间定期监测。 在改变剂量,免疫抑制方案后或与可能影响全血中他克莫司浓度的药物共用后,还需要监测Cmin。 临床研究分析的结果表明,在Cmin低于20ng / ml时实现了成功的治疗。

在临床实践中,在移植后早期,全血中的Cmin在肝移植受者中为5-20ng / ml,在肾移植患者中为10-20ng / ml。 因此,在维持治疗过程中,肝脏和肾脏移植受者中血液中的药物浓度应为5-15ng / ml。

已经注意到与Epstein-Barr病毒(EBV)相关的淋巴组织增生性疾病的发展,这可能是由于在使用该药物之前过度免疫抑制引起的。 当转移到他克莫司治疗时,伴随的抗淋巴细胞疗法是禁忌的。 2岁以下的EBV阴性儿童患淋巴增生性疾病的风险增加(在治疗前,需要EBV的血清学定义)。

它渗透胎盘并在母乳中排出体外。 孕妇的安全使用尚未确定,因此在怀孕期间不要开药,除非母亲的预期益处超过对胎儿的潜在风险。 在治疗期间,建议取消母乳喂养。

在移植后的初始阶段,有必要监测血压,心电图,神经和眼科状态,空腹血糖浓度,血浆蛋白,电解质(特别是K +),肝肾功能,临床血液分析,凝血。

由于在治疗期间发生恶性皮肤病的潜在风险,应当限制暴露于阳光和紫外线辐射,用衣服保护皮肤并使用具有高保护因子的乳膏。

用于制备静脉内给药溶液的浓缩物含有聚氧乙烯化氢化蓖麻油,其可引起过敏反应。 通过以低速率引入还原浓缩物或通过预先施用抗组胺药可以降低发生过敏反应的风险。

在开口安瓿或未使用的重构溶液中用于IV给药的未使用浓缩物必须立即处理以避免细菌污染。

他克莫司与聚氯乙烯(由聚氯乙烯塑料吸收) - 管,注射器,鼻胃探针和其他用于制备和使用浓缩液用于输注或胶囊内容物的装置不相容,探针不得含有聚氯乙烯。

在治疗期间,建议不要从事需要提高注意力和精神运动反应速度(包括驾驶)的潜在危险活动。

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