使用说明：他克莫司

药物的商品名称 - Advagraf，Grastiva，Pangraf，Prograf，Protopic，Redinesp，他克莫司，他克莫司 - 斯达达，他克莫司 - 阿克里，他克莫司 - 特瓦，Tacropic，Takrosel

该物质的拉丁名称他克莫司

acrolimusum（属Tacrolimusi）

化学名称

3S- [3R * [E（1S *，3S *，4S *）]，4S *，5R *，8S *，9E，12R *，14R *，15S *，16R *，18S *，19S *，26aR * -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3- [2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基] -14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-（2-丙烯基）-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c ] [1,4]恶唑氮杂菌素-1,7,20,21（4H，23H） - 四酮

总配方

C44H69NO12

药理组：

免疫抑制药物

CAS代码

104987-11-3

怀孕和哺乳的应用

FDA的胎儿动作类别是C.

临床药理学文献1

药物治疗 。 他克莫司与细胞溶质蛋白（FKBP12）结合，该蛋白负责细胞内累积的药物。 与钙调神经磷酸酶特异性和竞争性相互作用的复合FKVP12-他克莫司抑制它，这导致对T细胞信号传导途径的钙依赖性抑制和预防离散的淋巴因子基因的转录。 抑制细胞毒性淋巴细胞的形成，其主要负责移植排斥反应，减少T细胞活化，T-辅助因子B细胞增殖和淋巴因子（如白细胞介素2和3和γ-干扰素）的形成，表达的白介素-2受体。

药代动力学。 主要来自胃肠道上段。 中等脂肪含量的食物摄入降低了吸收的速度和程度，将AUC降低了27％，Cmax降低了50％，Tcmax提高了173％。 胆汁分离不影响吸收。 TCmax - 1-3小时。 在一些患者中，药物长时间持续吸收，达到相对平滑的吸收曲线。 TCss - 在肝移植患者口服0.3mg / kg /天后3天。 达到Css后血液中AUC和Cmin之间存在明显的相关性。静脉给药后的分布具有两相性质。 与红细胞有关。 血浆浓度分布比例为20：1。蛋白质与98.8％（主要与血清白蛋白和α-1酸性糖蛋白）结合。 广泛分布于身体。 体积分布在血浆中 - 1300升，全血47.6升。 总清除率（全血浓度） - 平均2.25 l / h; 在成年肝移植患者中，分别为4.1升/小时和6.7升/小时。 肝移植患儿的总清除率是成年肝移植患者的2倍。 它主要在肝脏中代谢，参与CYP3A4形成8种代谢物，其中一种具有显着的免疫抑制活性。 T1 / 2全血 - 约43小时; 在成年患者和肝移植患儿中，分别为11.7小时和12.4小时，在肾移植患者中为15.6小时。 IV和口服后主要排泄粪便，2％尿液排泄。 小于1％显示不变。

指示。 预防和治疗肝，肾和心脏同种异体移植物的排斥反应，包括 抗标准免疫抑制治疗方案。

禁忌症。 超敏反应（包括大环内酯类和聚氧乙烯化氢化蓖麻油（HCO-60））。

加药。 里面和四。 根据监测血液中药物浓度的结果，单独选择剂量。

内：每日剂量分为2剂（早晚）。 在从泡罩包装中取出胶囊后，应立即取出胶囊，禁食或摄取后1小时或2-3小时后，全部吞咽，用液体（优选水）挤压，或根据需要，将胶囊的内容物溶解于水并通过鼻胃管注射。

不建议输入流！ 仅使用澄清无色的溶液。 滴入（5mg / ml，5％葡萄糖溶液或0.9％NaCl溶液稀释）中。 输液的浓度应在0.004-0.1mg / ml之间变化。 24小时内输注总量为20-500毫升。

肝移植。

成人初次免疫抑制：口服0.1-0.2mg / kg /天。 药物应在手术完成后12小时开始。 如果患者的病情不能服用药物，24小时内IV输注为0.01-0.05mg / kg /天。 儿童原发性免疫抑制：口服 - 0.3 mg / kg /天。 如果病人的状况不能服用药物，静脉注射0.05mg / kg /天24小时。

成人和儿童的支持治疗：剂量通常减少; 在某些情况下，他克莫司可用作基本单一疗法（取消伴随免疫抑制药物）。 改善患者移植后的病情可能会改变他克莫司的药代动力学，这可能需要剂量调整。 儿童通常需要剂量为成人剂量的1.5-2倍。

治疗成人和儿童的排斥反应：较高剂量的他克莫司应与GCS和短期单次/多克隆抗体联合使用。 在有毒性的情况下，可能需要他克莫司的剂量减少。

肾移植。

成人初次免疫抑制：口服0.3 mg / kg /天不接受基础治疗（旨在刺激抗体产生）的患者。 药物应在手术完成后约24小时开始。

接受基础治疗的患者为 - 0.2 mg / kg /天。 如果病人的状况不允许服用药物，IV滴注 - 0.05-0.1 mg / kg /天24小时。

儿童原发性免疫抑制：手术前 - 内服0.15 mg / kg。 手术后 - 滴入0,075-0,1 mg / kg /天24小时，口服摄入量为0.3 mg / kg /天。

成人和儿童的支持治疗：剂量通常减少; 在某些情况下，他克莫司可用作基本单一疗法（取消伴随免疫抑制药物）。 改善患者移植后的病情可能会改变他克莫司的药代动力学，这可能需要剂量调整。 根据排除过程的临床评估结果和药物的耐受性，单独选择剂量。 如果排除的临床症状明显，则有必要考虑改变免疫抑制治疗的方式。

治疗成人和儿童的排斥反应：较高剂量的他克莫司应与GCS和短期单次/多克隆抗体联合使用。 在有毒性的情况下，可能需要他克莫司的剂量减少。

心脏移植排斥反应。

排斥反应的初步治疗：口服 - 0.3 mg / kg /天。 如果患者的临床状况不允许他服用药物，静脉滴注 - 0.05 mg / kg /天24小时。

严重肝损伤患者可能需要减少剂量; 使用CRF时，不需要剂量调整，但由于他克莫司存在肾毒性作用，因此建议仔细监测肾功能（包括血清肌酐，质控和利尿）。

用环孢菌素治疗转移：治疗应在测定血浆中环孢菌素浓度和患者临床状态后开始。 如果环孢菌素浓度增加，应推迟使用该药物。 实际上，环孢素停止后12-24 h开始治疗。 治疗开始于在特定同种异体移植物（成人和儿童）中推荐用于初次免疫抑制的初始口服剂量。

副作用。 经常（超过1/10）; 通常（大于1/100，小于1/10）; 不经常（超过1/1000，小于1/100）; 很少（超过1/10000，小于1/1000）; 很少（小于1/10000，包括单个案件）。

在CAS方面：经常 - 血压升高，经常降低血压，心动过速，心律失常，传导障碍，血栓栓塞，局部缺血，心绞痛，血管疾病; 不经常 - 心电图改变，心脏病发作，CH，休克，心肌肥大，心跳骤停。

从消化系统：经常 - 腹泻，恶心，呕吐; 通常 - 违反胃肠道功能（包括消化不良），增加“肝”酶的活性，腹痛，便秘，体重变化，食欲减退，胃肠道炎症和溃疡，黄疸，胆汁功能障碍道和胆囊; 不常 - 腹水，肠梗阻，肝毒性，胰腺炎; 很少 - 肝衰竭。

造血器官部位：经常贫血，白细胞减少，血小板减少症，出血，白细胞增多，血液凝固障碍; 不经常 - 抑制血细胞生成，包括 血小板减少症，血栓性微血管病变。

从尿功能方面：很经常 - 肾功能不全（包括高胰岛素血症）; 常常肾组织损伤，肾衰竭; 不常见 - 蛋白尿。

从新陈代谢：经常 - 高血糖症，高钾血症，高血糖症; 低镁血症，高脂血症，低磷血症，低钾血症，高尿酸血症，低钙血症，酸中毒，低钠血症，血容量不足，脱水; 不常见 - 低蛋白尿，高磷血症，淀粉酶升高，低血糖。

肌肉骨骼系统一侧：经常抽搐; 不经常 - 重症肌无力，关节炎。

从神经系统和感觉器官：经常 - 震颤，头痛，失眠; 经常感觉异常（包括感觉异常），视觉障碍，混乱，抑郁，头晕，激动，神经病，抽搐，共济失调，精神病，焦虑，紧张，睡眠障碍，意识障碍，情绪不适，幻觉，听觉障碍，违反思维，脑病; 不常增加颅内压，眼疾，遗忘，白内障，言语障碍，麻痹，昏迷，耳聋; 很少 - 失明。

呼吸系统部分：经常 - 呼吸呼吸（包括呼吸急促），胸腔积液; 不常肺 - 肺不张，支气管痉挛。

从皮肤：经常瘙痒，脱发，皮疹，出汗，痤疮，光敏性; 不经常 - 多毛症; 很少 - 莱尔综合征 很少 - 史蒂文生约翰逊综合症。

其他：经常 - 局部疼痛（包括关节痛）; 经常发热，外周水肿，乏力，排尿受损; 不经常 - 妇女生殖器和阴道炎肿胀。

肿瘤：良性和恶性肿瘤的发展，包括 与爱泼斯坦 - 巴尔病毒，淋巴组织增生性疾病和皮肤癌有关。

过敏反应和过敏反应。

发展病毒，细菌，真菌和原虫病; 以前诊断过的传染病病程恶化。

在极少数情况下，心室肥厚或心室间质肥大发展为心肌病，主要以儿童为主。 风险因素是预先存在的心脏病，使用GCS，高血压，肾功能受损或肝功能受损，感染，高血压，水肿。

在意外/ a或血管周围注射的情况下，可能会在给药部位发生刺激。

口服给药时，副作用的发生率低于/引言。

过量 症状：震颤，头痛，恶心，呕吐，感染，荨麻疹，昏睡，血尿素氮浓度升高和高胰岛素血症，ALT活动升高。

治疗：症状; 经口服 - 胃灌洗和/或摄入吸附剂（活性炭）。 没有具体的解毒剂。 由于分子量高，在水中的溶解性差，与红细胞和血浆蛋白质的高粘结性，透析预期无效。 在个体患者（血浆中药物浓度非常高）时，血液滤过和渗滤均有效，降低毒性药物浓度。 过量管理的临床经验有限。

互动 。 同时摄入抑制或诱导CYP3A4的物质可以影响他克莫司的代谢，从而降低或增加血浆中他克莫司的浓度。

它可以影响CYP3A4（包括可的松，睾丸激素）代谢的药物代谢。

由于与他克莫司蛋白结合的程度高，与血液蛋白（包括NSAIDs，口服抗凝剂和口服降血糖药物）具有高亲和力的其他药物的相互作用是可能的。

同时接受神经和肾脏毒性药物（包括氨基糖苷类，促旋酶抑制剂，万古霉素，复方新诺明，NSAIDs，更昔洛韦，阿昔洛韦）会增加神经和肾脏毒性的风险。

与K +和保钾利尿剂（包括阿米洛利，安非他酮，螺内酯）同时使用时，高钾血症的风险增加。

应避免引入活的减毒疫苗对他克莫司治疗（疫苗疗效可能会降低）。

增加他克莫司在血浆中的浓度（可能需要校正其剂量）：酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，克霉唑，伏立康唑，硝苯地平，尼卡地平，红霉素，克拉霉素，美沙霉素，艾滋病毒蛋白酶抑制剂，达那唑，乙炔雌二醇，奥美拉唑， （含地尔硫卓），奈法唑酮，葡萄柚汁。

降低他克莫司在血浆中的浓度（可能需要校正其剂量）：利福平，苯妥英，苯巴比妥，圣约翰草。

他克莫司可增加血浆中苯妥英的浓度。

甲泼尼龙可增加或减少他克莫司的浓度。

两性霉素B，布洛芬增加他克莫司肾毒性发展的风险。

增加T1 / 2环孢菌素，毒性作用可能增加。 不建议在以前接受环孢菌素的患者中同时给予环孢菌素和他克莫司。 将患者从环孢菌素转移至他克莫司治疗时，需要小心（必须控制环孢菌素的浓度）。

抑制他克莫司的新陈代谢：溴隐亭，可的松，氨苯砜，麦角胺，孕二烯酮，利多卡因，甲苯妥因，咪康唑，咪达唑仑，尼伐地平，孔替丹，奎尼丁，他莫昔芬，依兰多霉素，维拉帕米。

诱导的他克莫司代谢：卡马西平，异马酸，异烟肼。

可能影响口服避孕药的代谢（应采用其他避孕方法）。

因为在碱性介质他克莫司不稳定的情况下，有必要避免重新配制的浓缩液与其他改变溶液（包括阿昔洛韦和更昔洛韦）pH值的药物混合使用。

特别说明 。 建议在血液中实现所需药物浓度的所有要求：术后早期，他敏莫司汀应全血监测。 当口服给药以确定Cmin时，在服用他克莫司之前12小时，必须在下次给药前立即获得血样。 Cmin控制的频率取决于临床需要。 由于他克莫司具有较低的清除率，所以给药方案的修正可能需要几天，直到血液中药物浓度的变化变得明显。 Cmin应在移植后早期每周2次监测，然后在维持治疗期间定期监测。 还需要在剂量改变，免疫抑制方案之后或联合使用可影响全血他克莫司浓度的药物后监测Cmin。 临床研究分析的结果表明，在20min / ml以下的Cmin可以实现成功的治疗。

在临床实践中，在移植后期，肝移植受者的全血Cmin为5-20ng / ml，肾移植患者为10-20ng / ml。 因此，在维持治疗期间，肝肾移植受者血液中的药物浓度应为5-15ng / ml。

已经注意到在使用这种药物之前可能由过度免疫抑制引起的与爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）相关的淋巴增殖性疾病的发展。 当转移到他克莫司治疗时，伴随的抗淋巴细胞治疗是禁忌的。 EBV阴性2岁以下儿童发生淋巴组织增生性疾病的风险增加（治疗前需要EBV的血清学定义）。

它渗入胎盘，并在母乳中排泄。 怀孕妇女的使用安全性尚未确定，因此除孕妈妈的预期利益超过胎儿的潜在风险外，不要在怀孕期间开药。 在治疗期间，建议取消母乳喂养。

在移植后的初期，有必要监测血压，心电图，神经系统和眼科状况，空腹血糖浓度，血浆蛋白，电解质（特别是K +），肝肾功能，临床血液计数，血液凝固。

由于在治疗期间发展恶性皮肤病的潜在风险应受到限制，因此可以防止皮肤受到衣服和使用高保护因素的霜。

用于制备静脉内给药溶液的浓缩物包含可引起过敏反应的聚氧乙烯化氢化蓖麻油。 通过以低速率引入还原浓缩物或通过预先给予抗组胺剂，可以减少发展过敏反应的风险。

必须立即处置未开放的安瓿或未使用的重构溶液中IV给药的浓缩物，以避免细菌污染。

他克莫司与聚氯乙烯（被PVC吸收） - 用于制备和施用浓缩液用于输液或胶囊内含物的管，注射器，鼻胃探针等不相容，探针不能含有聚氯乙烯。

在治疗期间，建议不要进行潜在的危险活动，这些活动需要注意力集中和精神运动反应速度（包括驾驶）。