使用说明：Reminyl

活性物质： Galantamine

代码ATX N06DA04加兰他敏

药理组

胆碱酯酶抑制剂[m-，n-胆碱模拟物， 抗胆碱酯酶药物]

菌学分类（ICD-10）

F00阿尔茨海默病中的痴呆（G30 +）

阿尔茨海默氏痴呆，阿尔茨海默病中的痴呆

组成

延长释放1个胶囊。

活性物质：

雪花胺氢溴酸盐（基于碱）8mg

16mg

24mg

辅助物质：糖球（由玉米和玉米淀粉组成）; 羟丙甲纤维素2910（5mPa.s）; Macrogol 400; 乙基纤维素（20mPa.s）; 邻苯二甲酸二乙酯

胶囊壳：明胶; 二氧化钛; 氧化铁红（用于胶囊16和24mg）; 氧化铁黄（用于胶囊24mg）

剂型描述

胶囊8mg：硬凝胶状，4号，由不透明体和白色的盖子组成，带有印刷符号“G8”。

胶囊16mg：硬胶状，2号，由不透明体和浅粉红色的颜色的帽子组成，具有印刷符号“G16”。

胶囊24mg：硬凝胶状，1号，由不透明体和具有印刷符号“G24”的粉红棕色的盖子组成。

胶囊的内容物是白色或几乎白色的颗粒。

药理作用

药理作用 - 抗胆碱酯酶。

药效学

加兰他敏是一种叔生物碱，是一种选择性竞争和可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。 此外，加兰他敏增强乙酰胆碱对烟碱受体的作用，显然是由于与受体的变构部分结合。 通过增加胆碱能系统的活性，认知功能可以改善患有阿尔茨海默氏痴呆的患者。

药代动力学

加兰他敏的特征在于缓慢的清除（与血浆的清除率为约300ml / min）和中等的Vd（稳定状态下的平均Vd为175升）。 加兰他敏的消除是双指数的，最终的T1 / 2约为7-8小时。 在单次口服摄入8mg加兰他敏后，其迅速从消化道吸收; 在1.2小时后达到Cmax，为（43±13）ng / ml，平均AUC0-∞为（427±102）ng·h / ml。 加兰他敏通过口服给药的绝对生物利用度为88.5％。 加兰他敏与食物的摄入减慢其吸收（C max降低25％），但不影响吸收的药物量（AUC）。

在以12mg的剂量重复施用加兰他敏，每天两次后，剂量期结束时的平均浓度和血浆中的C max为30至90ng / ml。 加兰他敏的药代动力学在4-16mg的剂量范围内是线性的，每天两次。

在单次口服摄入4mg 3H-加兰他敏后7天内，90-97％的放射性在尿中排泄，2.2-6.3％在粪便中排泄。 口服后，18-22％的剂量作为不变的加兰他敏在尿中排出24小时，肾清除率为约65ml / min，其为来自血浆的总清除率的20-25％。

代谢的主要途径是N-氧化，N-脱甲基化，O-脱甲基化，葡糖醛酸化和差向异构化。 在CYP2D6底物具有活性代谢的人中，最重要的代谢途径是O-脱甲基化。 在代谢快和慢的人中尿和粪便中排泄的放射性物质的数量没有差异。 体外研究表明，涉及加兰他敏代谢的细胞色素P450系统的主要同工酶是2D6和3A4。

在代谢迅速和缓慢的人的血浆中，放射性物质的主要部分是不变的加兰他敏及其葡糖苷酸。 在代谢迅速的人的血浆中，也发现葡糖苷酸O-去甲基雪花胺。 在快速和慢速代谢物的血浆中单次施用加兰他敏之后，没有活性代谢物（norgalanthamn，O-脱甲基加兰他敏和O-脱甲基 - 非凡五胺）以非缀合形式存在。 在重复施用加兰他敏后，在患者的血浆中检测到了诺加拉定，但其量不超过加兰他敏的水平的10％。

临床试验的结果表明，在阿尔茨海默病患者中，血浆中加兰他敏的浓度比年轻健康个体高30-40％。

加兰他敏在轻度违反肝功能的患者（Child-Pugh量表的5-6点）的药代动力学参数与健康个体的相似。 在具有中度肝功能损伤（Child-Pugh量表上7-9点）的患者中，AUC和T1 / 2加兰他敏增加约30％（参见“给药和剂量的方法”）。

在具有不同程度的肾功能受损的年轻患者中研究加兰他敏的分布。 加兰他敏的排泄随着肌酐减少而减弱。 在中度严重的肾功能受损的患者（Cl肌酐52-104ml / min）中，血浆中加兰他敏的浓度增加了38％，在严重损伤的患者中（Cl肌酐9-51ml / min）增加67％与相同年龄和体重的健康人相比（Cl肌酐> 121ml / min）。

使用许多模型的群体药代动力学研究和分析已经显示，在患有阿尔茨海默病和肾功能障碍的患者中，如果Cl肌酸酐为至少9ml / min，则不应调整加兰他敏的剂量（参见“给药和剂量的方法”）， t。 阿尔茨海默氏病患者中加兰他敏的清除率降低。

结合血浆蛋白：加兰他敏结合血浆蛋白的程度很小，达到（17.7±0.8）％。 在全血中，加兰他敏主要是成形元素（52.7％）和血浆（39％），而其与血浆蛋白结合的部分仅为8.4％。 加兰他敏血液/血浆浓度的比率为1.17。

在具有活性物质缓释的胶囊形式的Reminyl的生物利用度的比较研究中，以24mg的剂量每天一次，以立即释放片剂的形式，以12mg的剂量两次天，这些剂量的生物等效性在AUC 24小时和在平衡状态下的C min的最小浓度。 在以12mg的剂量每天1次服用胶囊后4.4小时达到的C max比以每天12mg的剂量服用片剂后小约24％。 食物摄入不影响具有在平衡状态下持续释放活性物质的胶囊形式的Reminyl的生物利用度。 在研究药物形式的活性物质在持续释放活性物质在健康老人和年轻人中的药代动力学的研究中，在所有剂量的6天内达到两个年龄组的人的血浆中的Css（8 ，16或24mg）。 在两个年龄组中，平衡状态下的药代动力学直接取决于在研究的剂量范围（8-24mg）中的剂量。

适应症

Reminyl®适用于治疗轻度或中度阿尔茨海默型痴呆，包括 与慢性疾病的脑循环。

禁忌症

对加兰他敏氢溴酸盐或作为该药物一部分的任何辅助物质的超敏反应;

重度肾损伤患者（Cl肌酐小于9 mL / min） - 由于缺乏使用数据;

严重违反肝脏。

小心：全身麻醉; 支气管哮喘，COPD; 心动过缓，AV阻塞，窦房结弱点综合征，不稳定型心绞痛; 伴随使用药物减缓心率的治疗（地高辛，β-肾上腺素阻滞剂）; 消化性溃疡的胃和十二指肠，胃肠道阻塞，手术后对消化道的影响; 癫痫; 阻塞尿道，术后对膀胱上一次手术。

怀孕和哺乳

尚未进行Reminyl在孕妇中的使用的研究。

Reminyl®可以给予孕妇，只有当他们的潜在利益超过了对胎儿的可能风险。

不知道Reminyl是否在母乳中排泄，没有对哺乳期妇女进行过研究。 接受Reminyl®的妇女应避免母乳喂养。

副作用

本节介绍的副作用，根据现有信息的综合评估，归因于使用加兰他敏氢溴酸盐。 在一些情况下，不能可靠地建立与加兰他敏氢溴酸盐的摄入的因果关系。 此外，由于临床试验在不同条件下进行，临床试验中不良事件的发生率不能与另一种药物的临床研究中的频率直接比较，并且可能不反映临床实践中不良事件的发生率。

恶心和呕吐 - 在选择一种药物剂量时观察到临床试验中最常见的不良事件（频率分别为20.7％和10.5％），在大多数情况下持续不到1周，并且大多是偶发性的。 在这种情况下，止吐药的给药和提供足够的液体摄入是最有效的。

给予Reminyl®治疗剂量的副作用与频率分布和器官系统。 副作用的频率分类如下：非常常（≥1/ 10例），经常（≥1/ 100，<1/10例）偶尔（≥1/ 1000和<1/100例），很少1/10000和<1/1000病例），非常少（<1 / 100,000病例）。

从免疫系统：罕见 - 超敏反应。

代谢和营养障碍：经常 - 食欲下降; 偶尔 - 脱水。

精神障碍：经常 - 抑郁，幻觉; 偶尔 - 视觉和听觉幻觉。

从神经系统：经常 - 头晕，头痛，震颤，昏厥，阻塞，嗜睡; 偶尔 - 变态的味觉，睡眠过度，感觉异常，惊厥。 癫痫发作是使用乙酰胆碱酯酶抑制剂观察到的一类效果，用于治疗痴呆，并涉及癫痫发作和癫痫发作。

眼科疾病：罕见 - 视力模糊。

从耳朵和迷宫的一侧：偶尔 - 耳朵中的噪声。

从CCC：经常 - 心动过缓，血压升高; 偶尔 - I度，心悸，窦性心动过缓，室上性早搏，热潮红，降低血压的AV阻塞。

从消化道：非常经常 - 恶心，呕吐; 经常 - 腹泻，腹痛，消化不良，胃肠道不适; 偶尔 - 呕吐。

肝胆疾病：很少 - 肝炎。

从皮肤和皮下组织：不常出汗 - 增加出汗; 非常罕见 - 史蒂文斯 - 约翰逊综合征，急性全身性湿疹性脓疱病，多形性红斑。

从肌肉骨骼系统和结缔组织：经常肌肉痉挛; 偶尔 - 肌肉无力。

常见的违反：常常 - 疲劳，虚弱，不适。

测量和实验室指标的变化：经常 - 减肥; 偶尔 - 肝酶活性的增加。

创伤，中毒和操作并发症：经常下降，撕裂。

相互作用

药效学相互作用

由于其固有的作用机制，加兰他敏不能与其他胆碱模拟物同时使用。

加兰他敏是抗胆碱能药物的拮抗剂。 像其他拟态剂一样，加兰他敏可以与降低心率的药物（例如地高辛和β-阻断剂）进入药效学相互作用。

作为拟胆红素，加兰他敏可以在麻醉期间（例如，当用作周围肌肉松弛剂溴磺隆时）增强去极化类型的神经肌肉阻滞。

药代动力学相互作用

各种代谢途径和肾排泄参与加兰他敏的消除。 体外研究表明，加兰他敏的代谢中的主要作用是通过辅酶CYP2D6和CYP3A4发挥作用。

胃液分泌的抑制不影响加兰他敏的吸收。

影响加兰他敏代谢的其他药物

作为辅酶CYP2D6和CYP3A4的有效抑制剂的药物可以增加半乳糖胺AUC。 重复给予药物的药代动力学研究表明，加兰他敏的AUC分别增加30％和40％，同时将其施用于酮康唑和帕罗西汀。

作为辅酶CYP2D6和CYP3A4的有效抑制剂的药物可以增加半乳糖胺AUC。 重复给予药物的药代动力学研究表明，加兰他敏的AUC分别增加30％和40％，同时将其施用于酮康唑和帕罗西汀。 当与红霉素（其也是CYP3A4酶的抑制剂）同时使用时，半乳糖胺AUC仅增加约10％。 阿尔茨海默氏病患者的药代动力学研究表明，加兰他敏的清除率降低约25-33％，同时使用该药物与已知的CYP2D6酶抑制剂如阿米替林，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀或奎尼丁。

因此，在用酶CYP2D6和CYP3A4的强抑制剂治疗开始时，胆碱能不良事件（主要是恶心和呕吐）的频率可能增加。 在这些情况下，根据对特定患者的治疗的耐受性，可能需要降低加兰他敏的维持剂量。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体美金刚的拮抗剂以10mg的剂量每天一次，持续2天，然后10mg每天两次持续12天，在服用后不影响加兰他敏在平衡状态下的药代动力学剂量为16mg，每日1次。

加兰他敏对其他药物的代谢的影响

治疗剂量的加兰他敏（12mg，每日两次）不影响地高辛和华法林的动力学。 加兰他敏不影响华法林导致的PV增加。

体外研究表明，加兰他敏具有非常弱的抑制人类细胞色素P450的主要形式的能力。

剂量和管理

里面，每天1次（早上），最好在饭前。

初始剂量。 推荐的初始剂量为8mg /天。

已经服用其他形式的具有活性物质立即释放的Reminyl的患者（表）可以通过在晚上服用片剂形式的最后剂量并且每天服用胶囊一次，以持续释放胶囊的形式转换为Reminyl？第二天早上。

当从具有立即释放活性物质的片剂形式的Reminyl®转换为每天两次的延长效果胶囊形式的Reminyl®，每天服用一次，总日剂量应保持不变。

在治疗期间，您必须服用足量的液体。

支持剂量。 初始维持剂量为16mg /天，患者应该服用该剂量至少4周。

将维持剂量增加到建议的最大值24 mg /天的问题应在对临床情况进行全面评估之后解决，特别是实现的效果和耐受性。

在Reminyl突然消退后（例如，当准备手术时），症状不加重。

如果休息几天，服用Reminyl®的初始剂量，然后根据上述方案将剂量增加到以前的维持剂量。

儿童。 在儿童中使用Reminyl®没有明显的经验。

肝肾病患者。 在中度至重度肝损伤的患者中，血浆加兰他敏浓度可能高于没有这种损伤的患者。 在肝功能中度损害的患者中，初始剂量（基于药代动力学数据）应该是每天一次每天一次，应该在早晨服用至少1周。 之后，患者可以服用8毫克，每天一次，至少4周。 日剂量不应超过16 mg。

不推荐患有肝功能严重受损（Child-Pugh量表> 9）的患者Reminyl®。

不推荐重度肾损伤患者（Cl肌酐<9 mL / min）Reminyl®（由于缺乏数据）。

对于Cl肌酐≥9 ml / min的患者，无需调整。

伴随治疗。 如果患者接受强的辅酶CYP2D6或CYP3A4抑制剂，可能需要减少Reminyl®的剂量。

过量

症状：假设严重过量的加兰他敏的客观和主观症状将类似于其他胆碱酯酶的过量的类似症状。 主要有来自中枢神经系统，副交感神经系统和神经肌肉突触的毒性作用。 除了肌肉无力或肌束震颤，可以观察到胆碱能危象的一些或所有症状：严重的恶心，呕吐，腹部绞痛，增加唾液分泌，流泪，尿和大便失禁，严重出汗，心动过缓，血压降低，塌陷和抽搐。 明显的肌无力与气管和支气管痉挛的粘膜的过度分泌相结合可导致气道的致死性阻塞。

上市后控制报告描述双向心室室性心动过速的发展，QT间期的延长，室性心动过速伴短期意识丧失，每天随机摄入32mg Reminyl®。

治疗：如过量任何其他药物，有必要进行通常的支持措施。 在严重的情况下，抗胆碱能药如阿托品可用作一般的解毒剂。 最初，推荐引入0.5-1mg IV，随后剂量的频率和量级取决于患者的临床状态的动力学。

过量的管理策略不断得到改进，因此，您应该联系最近的毒物治疗中心，了解有关加兰他敏过量治疗的最新建议。

特别说明

使用Reminyl®用于其他类型的痴呆或其他记忆障碍

Reminyl®在患有其他类型痴呆和其他类型记忆障碍的患者中的积极作用尚未得到证实。

轻度认知损害（SCN）患者的安全性

Reminyl®不适用于轻度认知障碍（SCN）患者，即单独记忆障碍超过其年龄和教育的预期水平，但不符合阿尔茨海默病标准的患者。

对SCN患者的两项两年期研究没有揭示该药物的有效性。 来自各种不良反应的死亡率（与安慰剂相比）更高（约一半的病例与来自CCC的反应相关）。 给定从在双盲期完成之前停止治疗的相当大比例的患者获得的数据，没有理由相信在用Reminyl治疗的患者中死亡风险随着时间的推移而增加。 在安慰剂组中，比加兰他敏组更多的患者在死亡之前中断治疗，这可以解释最初记录的死亡率的差异。

SKN研究的结果不同于阿尔茨海默病的研究结果。 在阿尔茨海默病（n = 4614）的汇集研究中，安慰剂组中的死亡率数值高于用Reminyl治疗的组中的死亡率。

诊断应根据目前的阿尔茨海默病指南进行。 治疗应该在医生的监督下进行，并且只有在看护者能够确保持续摄入药物时才能开始。

控制体重

阿尔茨海默病患者体重减轻。 用乙酰胆碱酯酶抑制剂（包括加兰他敏）的治疗伴随着这种患者体重的减少，因此在治疗期间有必要监测体重变化。

严重的皮肤反应

在服用Reminyl®的患者中观察到严重皮肤反应（Stevens-Johnson综合征和急性全身性湿疹性脓疱病）的出现。 建议告知患者严重皮肤反应的迹象，以及在皮疹第一次出现时是否需要停止使用Reminyl®。

像其他胆碱酯酶一样，Reminyl®在以下条件下应谨慎使用：

心脏疾病：由于它们的药理作用，放线菌素可以引起心脏的迷走效应（例如，心动过缓）。 这种效应的后果在患有窦房结减弱综合征和其他室上传导障碍的患者中，在同时接受心率降低药物例如地高辛或β-阻断剂以及患有电解质紊乱的患者中可能是最严重的。例如，伴有高钾血症，低钾血症）。

在心血管疾病患者中使用加兰他敏时应小心谨慎， 在最近转移的心肌梗死，急性心房颤动，II度以上的AV阻滞，慢性心力衰竭（特别是根据NYHA分类的III-IV功能类）后的期间。

用再矿化的治疗伴随着微弱且很少表现的心动过缓。 在不稳定型心绞痛中慎用。

胃肠疾病：在患有发展为消化性溃疡的风险增加的患者中，例如具有溃疡或倾向于溃烂的病史， 当服用NSAIDs（非甾体抗炎药）时，有必要监测相关症状。 然而，应当注意，与接受安慰剂的患者相比，临床研究没有显示接受Reminyl的患者的增加，消化性溃疡和胃肠道出血的发生率。 Reminyl®不推荐用于胃肠道阻塞的患者，以及最近进行过消化手术的患者。

神经疾病：使用Reminyl®，观察到惊厥。 然而，应该记住，惊厥活动可能是阿尔茨海默病本身的表现。 在罕见的情况下，胆碱能紧张的增加可能导致帕金森病的恶化。 来自安慰剂对照研究的汇集数据的分析显示，在接受加兰他敏治疗的阿尔茨海默氏痴呆的患者中很少观察到脑血管疾病。 当在脑血管病理学患者中使用加兰他敏时应该考虑这一点。

肺部疾病：由于胆碱模拟活性，Reminyl®在患有严重支气管哮喘，COPD或急性肺部感染的患者中应谨慎使用。

泌尿疾病：Reminyl®不推荐用于尿道梗阻患者，以及最近接受膀胱手术的患者。

外科和医疗程序：加兰他敏，拟胆碱，可能增强琥珀酰胆碱类型的麻醉期间，特别是假胆碱酯酶缺乏的肌肉松弛。

对机械驱动和工作的影响。 阿尔茨海默病可以不利地影响驾驶汽车和工作机制的能力。 此外，与其他拟态剂一样，Reminyl®可引起瞌睡和头晕，这对驱动和处理机制产生不利影响，特别是在使用该药物开始治疗后的第一周。

依赖表单

延长作用胶囊，8毫克。 7盖帽。 在复合材料（PVC，PE，PVDC和铝箔）的泡罩中; 1或4个水泡在纸板箱。 300盖子。 在PE瓶中; 在1 fl。 在纸板箱。

长效作用胶囊，16毫克。 7盖帽。 在复合材料（PVC，PE，PVDC和铝箔）的泡罩中; 对于4个，8个或12个水泡在纸板包。 300盖子。 在一小瓶PE中; 在1 fl。 在纸板箱。

长效作用胶囊，24毫克。 7盖帽。 在复合材料（PVC，PE，PVDC和铝箔）的泡罩中; 对于纸板束中的2个，4个，8个或12个鼓泡。 300盖子。 在一小瓶PE中; 在1 fl。 在纸板箱。

药房的休假

处方。

储存条件

在15-30℃的温度

放在儿童接触不到的地方。

保质期

2年。

不要在包装上印刷的有效期之后使用。