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说明

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使用说明:Otezla

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剂型:薄膜包衣片

活性物质: Apremilast

ATX

L04AA32 Apremilast

药理组:

免疫抑制剂,选择性免疫抑制剂[免疫抑制剂]

鼻科分类(ICD-10)

L40银屑病:慢性斑块银屑病弥漫性; 广泛性牛皮癣 牛皮癣的头皮; 毛皮部分皮肤; 牛皮癣的一般形式; 银屑病性皮炎; 牛皮癣与红皮病并发; 禁用牛皮癣; 孤立性银屑病斑块 Eksfolliativny牛皮癣 牛皮癣红皮病; 牛皮癣与湿疹; 银屑病过度角化病; 反向银屑病 牛皮癣ekzemopodobnye; 皮肤病银屑病 牛皮癣生殖器 牛皮癣病变带毛皮的皮肤区域; 红皮病性牛皮癣; 头皮慢性牛皮癣; 慢性牛皮癣 普通牛皮癣 难治性牛皮癣; 科贝纳现象 银屑病

L40.0牛皮癣:银屑病斑块; 牛皮癣 寻常型牛皮癣 慢性脓性银屑病

L40.5银屑病关节病(M07.0-M07.3 *,M09.0 *):牛皮癣关节炎; 牛皮癣的关节形式

M07.3其他银屑病关节病(L40.5 +):牛皮癣关节炎; 广义形式的银屑病关节炎; 牛皮癣关节炎

组成

薄膜包衣片 - 1张标签。

活性物质:Aprimilast 10/20/30 mg

辅助物质:MCC - 26.25 / 52.5 / 78.75 mg; 一水合乳糖 - 60/120 / 180mg; 交联羧甲基纤维素钠 - 3/6/9 mg; 硬脂酸镁 - 0.75(1.5 / 2.25mg

(表10mg):Opadrai II粉红(聚乙烯醇-40%,二氧化钛-24.6%,聚乙二醇-20.2%,滑石14.8%,铁染料红色氧化物(E172)-0.4%) - 4mg

薄膜(表20mg):Opadrai II棕色(聚乙烯醇40%,二氧化钛12.13%,聚乙二醇20.2%,滑石14.8%,铁染料红色氧化物(E172)-1.22%,铁染料氧化物黄(E172 ) - 11.65) - 8mg

(表30mg):Opaprai II米色(40%聚乙烯醇,22.99%二氧化钛,20.2%聚乙二醇,14.8%滑石,氧化铁红染料(E172)-1.18%,氧化铁染料黄(E 172)0.43 %铁染料氧化物黑(E172)0.4)12mg

剂型说明

片剂,10毫克:粉红色,菱形,薄膜包衣,一侧雕刻“10”,另一面雕刻“APR”。

平板电脑,20毫克:棕色,菱形,涂层,一边雕刻“20”,另一面雕刻“APR”。

片剂,30毫克:米色,菱形,涂层,一侧刻有“30”,另一面刻有“APR”。

药理作用

作用方式 - 免疫抑制。

药效学

行动机制

Apremilast是一种小分子 - PDE-4的抑制剂,其作用于细胞内,调节炎症和抗炎介质。 PDE-4是炎症细胞中主要的PDE的特异性PDE。 随着PDE-4的抑制,cAMP的量增加,进而通过调节TNF-α,IL-23,IL-17和其他炎症细胞因子的表达而导致炎症反应的抑制。 CAMP也调节一些抗炎细胞因子的水平,例如IL-10。 这些促炎和抗炎介质参与牛皮癣和牛皮癣关节炎(PsA)的发病机制。

药效学

在PcA患者的临床试验中,apreamilast显着调节,但没有完全抑制血浆蛋白:IL-1α,IL-6,IL-8,单核细胞趋化蛋白-1(MXE-1),炎症-1β巨噬细胞蛋白MBB-1β),基质金属蛋白酶-3(MMP-3)和TNF-α。 治疗40周后,血浆中IL-17和IL-23浓度降低,IL-10浓度升高。 在银屑病患者中,阿德莫司降低了受影响皮肤区域的局部表皮增厚,炎症细胞浸润,促炎基因表达,包括诱导型一氧化氮合酶(iNOS),IL-12 / IL-23p40,IL-17A, IL-22和IL-8。

当以每天两次的剂量高达50mg施用时,apremilast不延长健康受试者的QT间期。

尽管以前用低分子量或生物疾病改善药物(BMLS)治疗至少6个月,1493例有活动性PsA(≥3个肿胀关节和≥3个疼痛关节)的患者接受了安慰剂,奥米利特20mg或阿莫司特30mg一天2次。 单药治疗(34.8%)或与稳定剂量的低分子量BMLS(65.2%)组合使用Apremilast。 76.4%的患者以前只接受了低分子量BMLS,其中22.4%的患者曾经接受生物BMLS治疗,其中7.8%无效。 PsA的平均持续时间为5年。

与安慰剂组相比,与Apoilmastomas治疗相比,PsA症状明显改善。

接受或未接受BMLS的患者(包括甲氨蝶呤)治疗无乳头肌瘤的疗效没有差异。 在服用去甲质量药物治疗BMLS或生物BMLS的患者中,apremilast的治疗效果比安慰剂组更显着。 在与上腹部乳头状瘤的治疗背景下,注意到功能活动的显着的统计学显着改善。

总共有1,257例中度至重度斑块状银屑病患者被安排接受光疗或全身治疗,随机分为安慰剂组或尿毒症组(内服30 mg,每日两次)。 大约30%的患者以前没有接受光疗,标准的全身或生物药物。

在中度至重度银屑病患者中,阿朴倍体治疗背景与安慰剂相比有显着改善。 aphrodilast的功效体现在牛皮癣临床表现复杂,包括瘙痒,指甲和头皮损伤以及生活质量。

apimilast的临床疗效已经从初始人口统计学和临床特征(包括牛皮癣持续时间和麻醉中PsA的存在)形成的各种亚组中得到证实。 药物的阳性临床效果并不取决于以前的银屑病药物治疗及其结果。 与安慰剂相比,治疗第二周时,对于aphrolylast治疗的反应是快速的,并且在治疗牛皮癣症状的显着降低中表达。

药代动力学

吸。 阿司匹林具有良好的吸收,口服后的绝对生物利用度约为73%。 血浆中值Tmax约为2.5小时。 去甲霜灵的药代动力学是线性的,随着剂量(10-100mg /天)成比例地暴露程度的增加。 每天服用一次缓释片后,累积量最小,每天应用2次后,健康人群约为53%,银屑病患者为68%。 当应用于食物时,不调节aphomilast的生物利用度,因此无论摄入时间如何,都可以服用。

分配。 Apremilast与人血浆蛋白结合约68%。 平均表观Vd为87升,表明血管外分布。

生物转化。 Apremilast广泛代谢,包括细胞色素450(CYP)同工酶和非CYP途径的参与,包括氧化,水解和共轭。 因此,抑制这些途径中的任何一个不应该基本上诱导显着的药物相互作用。 在apremilast的氧化代谢中,参与同工酶CYP3A4和较小程度的同工酶CYP1A2和CYP2A6。

摄入后,血液中的主要成分是无神论者。 该化合物很大程度上被代谢,并且只有3%和7%的接受量的药物分别被肾脏和肠排泄不变。 在血液中,碱性无活性代谢物是去甲基化的无蚜虫(M12)的葡糖苷酸缀合物。 由于adrimilast是同工酶CYP3A4的底物,当与利福平同时酶CYP3A4的强诱导剂同时使用时,其效果降低。

在体外,apreamilast不是CYP450同工酶的抑制剂或诱导剂。

因此,当与CYP450同工酶底物结合使用时,aprimilast不会破坏由CYP450同工酶代谢的活性物质的清除或暴露。

在体外,Apreamilast是P-gp的底物和弱抑制剂(IC50>50μM),但是临床上显着的P-gp相互作用是不太可能的。

在有机解剖结构OAT1和OAT3载体上,有机阳离子OCT2,运输有机阴离子(OATP)1B1和OATP1B3转运多肽或BCRP的载体并不是底物,在体外,aprimilast略微抑制或不影响(IC 50>10μM)对于这些化合物。 在这方面,临床上显着的药物相互作用不太可能与成年人与这些转运蛋白的底物或抑制剂共同应用。

排泄。 在健康人群中,apremilast的清除率平均约为10升/小时,最终的T1 / 2约为9小时。 在用肾和肠摄入标记化合物后,分别释放约58%和39%的放射性,约3%和7%的放射性杀生物。

老年病人。 在年轻和老年健康志愿者中研究Apremilast。 老年人(65-85岁)的阿扑美酯与18-55岁的志愿者相比,AUC高达13%,Cmax升高6%。 在75岁以上患者临床试验中使用该药物的数据有限。 在老年患者中,无需进行剂量调整。

肾功能不全。 在轻度和中度肾功能不全患者和健康志愿者中,阿德米尔的药代动力学差异无统计学意义。 因此,轻度至中度严重的肾衰竭不需要剂量变化。 在严重的肾衰竭(GFR小于30 mL / min / 1.73 m2或Cl肌酐<30 mL / min)时,每日一次,剂量降至30 mg。 在8例严重肾功能不全的患者中,单剂量的30mg剂量的抗抑郁药,AUC和Cmax的值分别增加了约89%和42%。

肝衰竭。 在中度或重度肝损伤患者中,apreylmast及其主要代谢物M12的药代动力学不受损害。 肝功能衰竭不需要剂量调整。

临床前安全性研究结果

重复给药近年来对安全性和毒性药理学的临床前研究结果并没有显示出对人体的具体风险。 对于皮肤而言,Afremilast不具有免疫毒性,光毒性或刺激性作用。

生育和早期胚胎发育。 Apremilast不影响雄性小鼠的生育能力。 没有明显不良反应(NOAEL)对生育力没有发生的剂量超过50 mg / kg /天(临床暴露的3倍)。

在对雌性小鼠生育力的影响和胎儿胎儿毒性评价的综合研究中,观察到剂量为apologilast 20mg / kg /天及更高的雌激素循环的延长和交配期的增加。 然而,怀孕的频率没有被侵犯。对女性生殖能力无明显影响(NOEL)的剂量为10mg / kg /天(相当于临床暴露)。

胚胎发育。 胚胎发育的NOEL值为10mg / kg /天(临床暴露值的1.3)。 在猿类中,当以50mg / kg /天或以上的剂量口服时,aprimilast增加了与剂量成比例的产前损失(堕胎)。 以20mg / kg /天的剂量,对胚胎发育没有影响(临床暴露量的1.4)。

产前和产后发展。 在小鼠中,在≥80mg/ kg /天的剂量(≥4以上的临床暴露水平)的哺乳期的第一周,检测到乳汁中产前和产后死亡的增加和体重的下降。 妊娠末期妊娠后怀孕小鼠的数量,出生后第七天出生的小鼠数量,哺乳期婴幼儿发育的数量尚未显露。 在第一周内观察到对出生后发育的所有不良影响,并没有出现在随后的时期。 子宫的性成熟,行为,交配,生育能力和参数均未受到侵犯。 雌性小鼠和F1代的NOEL值为10mg / kg /天(AUC的临床暴露值的1.3)。

致癌性研究。 在小鼠和大鼠的研究中,扑热息肉没有表现出内分泌的迹象。

遗传毒性研究。 左旋肉豆蔻不是基因毒性。 在存在或不存在代谢活化的情况下,根据Ames试验或外周血淋巴细胞培养物中染色体畸变的结果,apremilast不引起突变。 Apremilast对体内小鼠的微核细胞没有表现出高达2000mg / kg /天剂量的致突变活性。

药物指示Otezla

银屑病关节炎(单药治疗或与抗风湿BMLS联合治疗成人活动性PsA,反应不良或不耐受以前的治疗);

牛皮癣(治疗成人反应不良的中度至严重严重程度的斑块状银屑病,其他基础性抗炎治疗的禁忌症或不耐受性,包括环孢菌素,甲氨蝶呤或与UVA照射(PUVA治疗)一起使用的药物)。

禁忌

对副反应性炎症或构成药物的其他成分过敏;

怀孕;

18岁以下儿童(临床经验不足)。

谨慎:罕见的遗传性疾病以不耐受半乳糖,先天性乳糖酶不足或葡萄糖 - 半乳糖吸收受损(药物含有乳糖)的形式存在; 严重肾功能不全的患者(参见“药物动力学”,“给药方法和剂量”,“特殊说明书”); 体重不足的患者(见“特殊说明”)。

适用于怀孕和哺乳

开始治疗之前,应排除怀孕。 能够分娩的妇女在治疗期间应使用有效的避孕方法。

孕妇使用apremilast的数据有限。 妊娠期禁忌 在小鼠和猴子中,其作用是以高于人类最大剂量的剂量的胚胎胎儿损失,胎儿重量减少和小鼠的延迟骨化。 如果暴露量是临床暴露水平的1.3倍,则不会产生负面影响(参见“药代动力学”)。

在小鼠乳中发现apremilast(参见“Pharmacokinetics”)。 不知道是否将apimonilast或其代谢物喂入人乳。 由于在母乳喂养期间不可能排除婴儿不良影响的风险,所以在母乳喂养期间不应使用阿朴乳。

生育。 关于对人类生育能力的影响的数据不可用。 在对小鼠的实验中,与临床相比,在临床上和男性中暴露的男性对男性的生育力的不良影响是与临床相似的暴露的3倍。 关于生殖力的非临床研究的数据在“药代动力学”一节中给出。

副作用

临床III期试验中最常见的不良药物反应(NLR)为胃肠道紊乱 - 腹泻(15.7%)和恶心(13.9%)。 基本上,这些疾病是轻度或中度的,只有0.3%的这些NLR被认为是严重的。 这些NLR主要发生在治疗的前2周,4周后通常消失。 其他频繁的NLR是上呼吸道感染(8.4%),头痛(7.9%)和紧张性头痛(7.2%)。 总的来说,大多数NLD是轻度或中度的。

导致最初16周停止治疗的最常见的NLD是腹泻(1.7%)和恶心(1.5%)。 严重NLR的总体频率低,这些反应对于任何器官系统都不具体。

超临界反应很少记录在临床试验中。

根据器官和器官系统的病变(MedDRA)对在接受无晶体治疗的患者中观察到的NLR进行分类。

这些NLRs在有PsA(1945例)和牛皮癣(1,184例)的apremilast临床试验中有记载。 NLR的频率根据以下等级确定:很常(≥1/ 10); 经常(≥1/ 100,<1/10); 很少(≥1/ 1000,<1/100),很少(≥1/ 10000,<1/1000)。

传染病和寄生虫病:常为支气管炎,上呼吸道感染,鼻咽炎*。

免疫系统:不经常 - 超敏反应。

从代谢和营养方面:经常 - 食欲下降*。

精神障碍:经常失眠。

从神经系统:经常 - 偏头痛*,紧张性头痛*,头痛*。

从呼吸系统,胸部和纵隔:经常咳嗽。

从消化道:很经常 - 腹泻*,恶心*; 经常呕吐*,消化不良,粪便频繁,上腹痛*,GERD。

从皮肤和皮下组织:不频繁 - 皮疹。

从肌肉骨骼和结缔组织:经常 - 背部疼痛*。

注射部位的一般障碍和病症:常疲劳。

实验室和仪器数据:不频繁 - 减肥。

*这些NLR中至少有一个被认为是严重的。

所选NLR的描述

体重减轻 在临床试验中定期评估患者体重。 服用去甲苯磺酸盐治疗52周的体重平均下降为1.99公斤。 总体而言,14.3%的患者接受去甲肾上腺素,体重减轻5-10%,5.7% - 超过10%。 没有一个患者与临床显着后果相关的体重减轻。 总共只有0.1%的患者由于体重下降而停止服用阿司匹林,作为不良现象。

在开始治疗体重减轻的患者时,应在“谨慎”和“特殊说明”部分采取额外的预防措施。

萧条。 在临床试验中,抑郁症发生率为1.2%(1184例中为1484例)接受载脂蛋白血症的银屑病患者,而安慰剂组为0.5%(2 418例)。 在任何情况下,抑郁症都是严重的,不需要停止治疗。

在0.9%(18/1945)银屑病关节炎临床研究中,阿片类药物治疗背景的患者出现抑郁/抑郁状态。 安慰剂组为0.7%(5/671)。 在0.1%(2/1945)患者服用阿司匹林,抑郁/抑郁状态被认为是严重的。 在安慰剂组,没有严重的抑郁症。 由于抑郁/抑郁症状,3例(3/1945,0.2%)服用阿司匹林停止治疗。

特殊病人群体

老年病人。 在临床试验中,老年患者(≥65岁)和65岁以下患者的apremilast安全性无差异。

肝功能受损的患者 在PsA或牛皮癣患者和肝功能受损患者中,没有评估apremilast的安全性。

肾功能受损的患者 在使用PsA和牛皮癣的临床试验中,药物的安全性特征在肾功能正常和轻度肾功能不全的患者中没有差异。 在患有PsA或银屑病和中度至重度肾功能不全的患者中,apremilast的安全性尚未研究。

相互作用

细胞色素P450 3A4(CYP3A4)同功酶与强力诱导剂利福平的组合使用导致了apremilast的全身作用的削弱,并且其有效性降低。 因此,不推荐使用CYP3A4同功酶(例如利福平,苯巴比妥,卡马西平,苯妥英和圣约翰草麦芽汁制剂)强力感应器。 随着apreamilast和利福平同时再次使用,apremilast的AUC和Cmax分别下降了72%和43%。 在使用前药与CYP3A4同功酶(如利福平)的强力感应器联合使用的条件下,临床反应可能会降低。 在临床试验期间,将apoglilast与局部治疗(皮质类固醇,焦油洗发剂,用于治疗头皮的水杨酸制剂)和UV-B光疗相结合。

酮康唑与aprelimal之间没有临床上显着的药物相互作用。 可以将上述抗生素与CYP3A4同功酶的强抑制剂如酮康唑组合使用。

在PsA患者中,阿德米尔特与甲氨蝶呤之间没有药代动力学药物相互作用。 可以与甲氨蝶呤组合使用。

apreurast和含有炔雌醇和诺孕酯的口服避孕药之间没有药代动力学药物相互作用。 阿司匹林可以口服避孕药。

给药和管理

里面,不管食物的摄入时间。 覆盖片应全部吞咽,最好用水冲洗。

用OAT治疗只能由在牛皮癣和PsA诊断和治疗方面有足够经验的专科医生处方。

Otesla的推荐剂量为30mg口服,每天2次,早晨和晚上,间隔约12小时。 需要进行初始剂量滴定,如表所示。 初次滴定后,不需要重复滴定。

方案剂量滴定

第二天3d天第四天第五天第六天再进一步
早上早上晚间早上晚间早上晚间早上晚间早上晚间
10毫克10毫克10毫克10毫克20毫克20毫克20毫克20毫克30毫克30毫克30毫克

如果病人漏药,应尽快服用下一剂。 如果剂量在下次剂量的时间之前立即丢失,则不服用漏药,并在适当的时间进行下一剂药物。 患者不应同时服用两剂药物。

在治疗的前24周注意到最大的治疗效果。 如果24周后效果未达到,应进行治疗。

建议定期评估患者对治疗的反应。 没有关于药物使用超过52周的临床资料(见药效学)。

特殊人口

儿童和青少年。 apgrilast对0-18岁儿童的疗效和安全性尚未研究。

老年病人。 老年患者无需改变剂量(参见“副作用”和“药代动力学”)。

肾功能受损。 在轻度或中度肾功能不全的患者中,无需改变剂量。 在严重肾功能不全患者(Clc肌酐<30mL / min,通过Cockcroft-Gault公式评估)时,阿司匹林的剂量应每天减少30mg。 在初始滴定时,建议仅采用早餐剂量,如表中所示和晚上剂量 - 跳过。

肝脏功能障碍 没有必要改变患有肝损伤的患者的剂量(参见“药代动力学”)。

过量

症状:在健康志愿者中,以最大日剂量100mg(50mg每日两次)的方式研究了4月份,没有剂量限制毒性的迹象。

治疗:服用过量时,建议观察NLR的症状和体征。 必要时,开出症状和支持治疗。

特别说明

在严重肾功能不全的患者中,每天一次,将Otetal的剂量降至30mg(参见“Pharmacokinetics”和“给药方法和剂量”)。

在治疗过程开始时体重不足的患者在治疗过程中需要定期监测体重。 在不明原因或临床上显着的体重减轻的情况下,应对患者进行彻底的体检,并考虑停止治疗。

对机械驱动和使用能力的影响。 离心机不影响驱动或操作机械的能力。

发行表格

薄膜包衣片剂10,20和30mg。

包装开始治疗:4片。 10毫克,4片。 20毫克和5片。 在PVC /铝箔的泡罩中为30mg; 14选项卡。 在另一泡泡PVC /铝箔30毫克。 2个水泡被放置在纸板信封中。

持续治疗包装:14片。 30毫克在PVC /铝箔泡罩。 将4个水泡放置在用两个透明贴纸密封的纸板箱中。

生产厂家

所有阶段:Selden International Sarl。,瑞士/ Celgene International Sarl。,瑞士。 Ruth de Perrot,1,2017 Bodry,Switzerland / Route de Perreux,1,2017 Boudry,Switzerland。

当药物在OJSC Pharmstandard-Leksredstva包装时:

瑞士制造商Seldzhen International Sarl,瑞士Celgene International Sarl。 Ruth de Perrot,1,2017 Bodry,Switzerland / Route de Perreux,1,2017 Boudry,Switzerland。

帕克。 OJSC Pharmstandard-Leksredstva

接受声明的机构。 Seldzhen国际控股有限公司代表处

药房供应条件

处方。

药物Otezla的储存条件

温度不高于30℃

放在儿童接触不到的地方。

药物Otezla的保质期

2年。

在包装上打印有效期后不要使用。

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