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说明

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使用说明:Mimparaa

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活性物质: Cinacalcet

ภาี 代码: H05BX01 Cinacalcet / 3711 /

药理学团体

抗甲状旁腺剂[其他激素,其类似物和拮抗剂]

美学分类(ICD-10)

C75.0甲状旁腺[甲状旁腺]的恶性肿瘤

E21.1未分类的继发性甲状旁腺功能亢进症

继发性甲状旁腺功能亢进症

E21.2其他形式的甲状旁腺功能亢进症

伴有骨损伤的甲状旁腺功能亢进症

E83.5.0 *高钙血症

高钙血症危象,新生儿特发性高钙血症,乳碱综合征

N18.0肾损害终末期

肾功能衰竭终末期

组成

片上覆盖着一层薄膜膜片1。

活性物质:

氰乙基盐酸盐33.06mg

(根据西那卡塞 - 30毫克)

辅助物质:玉米淀粉预胶化淀粉 - 12.02毫克; MCC - 121.82毫克; 聚维酮 - 3.68毫克; 交聚维酮 - 7.62mg; 硬脂酸镁 - 0.9毫克; 二氧化硅胶体-0.9毫克; 蜡巴西棕榈蜡 - 0.018毫克; (乳糖一水合物40%,羟丙甲纤维素15cP 28%,二氧化钛19.38%,三醋精8%,靛蓝胭脂红铝清漆2.78%,氧化铁黄1.84%)-7,2毫克; opadray透明(羟丙甲纤维素6sR-90,9%,聚乙二醇400-9.1%)-2.7mg

片上覆盖着一层薄膜膜片1。

活性物质:

盐酸西替乙醇66.12mg

(根据tsinakaltset - 60毫克)

辅助物质:玉米淀粉预胶化淀粉 - 24.04毫克; MCC - 243.64毫克; 聚维酮 - 7.36mg; 交聚维酮 - 15,24毫克; 硬脂酸镁 - 1.8毫克; 二氧化硅胶体 - 1,8毫克; 蜡巴西棕榈蜡 - 0.036毫克;(乳糖一水合物40%,羟丙甲纤维素15cR 28%,二氧化钛19.38%,甘油三乙酸酯8%,靛蓝胭脂红铝清漆2.78%,氧化铁黄1.84%)14,4mg; opadray透明(羟丙甲纤维素6sP-90.9%,聚乙二醇400-9.1%) - 5.4mg

片上覆盖着一层薄膜膜片1。

活性物质:

氰纳卡酯盐酸盐99.18毫克

(根据西那卡塞 - 90毫克)

辅助物质:玉米淀粉预胶化淀粉 - 36.06毫克; MCC - 365.46毫克; 聚维酮 - 11.04毫克; 交聚维酮 - 22.86毫克; 硬脂酸镁 - 2.7mg; 二氧化硅胶体-2.7毫克; 蜡巴西棕榈蜡 - 0.054毫克;opedrai II green(乳糖一水合物40%,羟丙甲纤维素15cP 28%,二氧化钛19.38%,三醋精8%,靛蓝胭脂红铝清漆2.78%,氧化铁黄1.84%)21.6mg; opadray透明(羟丙甲纤维素6sP-90.9%,聚乙二醇400-9.1%) - 8.1mg

剂型说明

椭圆形药片覆盖一层浅绿色薄膜,一面带有“AMG”标记,另一面带有“30”,“60”或“90”。

药理作用

药理作用 - 模拟钙,降低甲状旁腺激素水平。

药效学

甲状旁腺主要细胞表面的钙敏感受体是甲状旁腺激素(PTH)分泌的主要调节因子。 Tsinakaltset具有拟钙剂效应,直接降低了PTH的浓度,增加了该受体对细胞外钙的敏感性。 PTH浓度的降低伴随着血清钙水平的降低。

PTH浓度的降低与cyanacetts的浓度有关。 给药后不久,PTH浓度开始下降, 最大的减少发生在剂量后大约2-6小时,这相当于西沙酸组的最大浓度(Cmax)。 之后,cyanacett的浓度开始下降,PTH浓度在给药后12小时内增加,然后PTH抑制保持大致相同水平,直到每天给药方案每天一次结束,每天一次。 在给药间隔结束时测量Mimpara制剂临床研究中的PTH浓度。

达到平衡后,血清中钙的浓度在整个药物剂量之间的间隔内保持恒定。

继发性甲状旁腺功能亢进症

6个月的三项临床试验(双盲,安慰剂对照)包括肾透析终末期肾功能衰竭伴继发性甲状旁腺功能亢进症(1,136例)的患者。 在三个临床试验中,完全甲状旁腺激素(ipTG)的平均初始浓度分别为锌 - 电凝组和安慰剂组的733和683 pg / ml(77.8和72.4 pmol / L),66%的患者服用维生素D入选前,> 90%服用磷酸结合药物。 在服用西那卡塞的患者中,与接受标准治疗的安慰剂组中的患者相比,血清中ipPH,钙和磷的浓度,钙磷产物(CaXP)显着降低。 IPPG和Ca×P浓度的降低维持了12个月的治疗。 Tsinakaltset减少IPPH,钙和磷的浓度以及Ca×P,而不管初始浓度ipHP或Ca×P,透析方式(腹膜透析与血液透析相比),透析持续时间以及是否维生素D.被使用。

PTH浓度的降低与骨代谢标志物(特定骨碱性磷酸酶,N-端肽,骨组织更新和骨纤维化)的浓度的显着降低有关。 在对使用Kaplan-Meier方法的6个月和12个月临床试验收集的数据库进行的回顾性分析中,与对照组相比,cynocalcet组的骨折和甲状旁腺切除率较低。

慢性肾脏疾病(CKD)和继发性甲状旁腺功能亢进患者的初步研究表明,西那卡塞可降低PTH浓度,与诊断为终末期肾功能衰竭(TSHD)和继发性甲状旁腺功能亢进的患者相似。 但对于透析前期肾功能不全患者,尚未确定疗效,安全性,最佳剂量和治疗目标值。 这些研究表明,CKD患者未进行透析并接受西那卡塞治疗的患者发生低钙血症的风险高于接受西那卡塞的终末期肾功能衰竭透析患者,这可能是由于初始钙浓度较低和/或肾脏的残余功能。

甲状旁腺癌和原发性甲状旁腺功能亢进症(GPT)

在主要研究中,46名患者(29名确诊为甲状旁腺癌,17名患有原发性GPT(无结果或禁用甲状旁腺切除术)的患者接受西那卡塞治疗3年(甲状旁腺癌患者平均为328天,主要GPT患者347天)。

Tsinakaltset剂量从30毫克一天两次到90毫克,每天4次。 治疗的主要目标是降低血清钙浓度≥1mg / dl(≥0.25mmol / l)。 在甲状旁腺癌患者中,钙的平均浓度从14.1降至12.4 mg / dL(3.5-3.1 mmol / L),而原发性GPT患者的血钙浓度从12.7降至10.4 mg / dL(3.2至2.6 mmol / L)。 29例(62%)患者中有18例(62%)患有甲状旁腺癌,17例患者中有15例(88%)患有原发性GPT,血钙浓度降低≥1mg / dL(≥0.25mmol / L)。

药代动力学

在口服Mimpara制剂后,在约2-6小时后达到血浆中氰酸盐的最大浓度(Cmax)。 在比较各项研究结果的基础上建立的空腹西那卡塞的绝对生物利用度约为20-25%。 将Mimparaa与食物一起增加约50-80%的肉桂酸盐组合物的生物利用度。 无论食物中的脂肪含量如何,观察到血浆中氰乙酸浓度的类似增加。 肉桂酸盐浓度的降低发生在两个阶段; 最初的半衰期约为6小时,最终的半衰期为30至40小时。 平衡状态在7天内达到最小累计。 西那卡塞的浓度 - 时间曲线下面积(AUC)和Cmax的增加在30-180mg剂量范围内几乎线性发生,每天一次。在高于200mg的剂量下观察到吸收饱和,可能是由于溶解性差。 西他盐的药代动力学参数不随时间变化。 有大量的分布(大约1000升),这表明分布很大。 Cyanaccal约为血浆蛋白的97%,在红细胞中分布最少。 Tsinakaltset由肝微粒体酶代谢,主要是CYP3A4和CYP1A2(CYP1A2的作用尚未经临床方法证实)。 主要的循环代谢物是无活性的。 根据体外研究,西那卡塞是一种有效的CYP2D6抑制剂,然而,在临床上达到的浓度下,西那卡塞不抑制其它CYP酶的活性,包括。 CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4,也不是CYP1A2,CYP2C19和CYP3A4的诱导物。 在向健康志愿者施用75mg放射性同位素标记的剂量之后,将氰霉素进行快速且显着的氧化代谢,然后进行缀合。 放射性排泄主要是由于代谢物通过肾脏排泄的结果。 大约80%的给药剂量在尿液中发现,15%在粪便中发现。

老年人:在西地那卡酯组的药代动力学中,与患者年龄无关,临床上没有显着差异。

肾功能不全:氰乙酸在轻度,中度和重度肾功能衰竭以及血液透析或腹膜透析中的药代动力学特征与药物在健康志愿者中的药代动力学特征相当。

肝功能不全:轻度肝功能衰竭对西地那卡酯的药代动力学没有显着影响。 与肝功能正常组相比,中度违反肝功能组大鼠的AUC平均值大约高出2倍,重度肝功能不全高出近4倍。 西那卡塞在中重度肝损伤患者中的平均半衰期分别延长了33%和70%。 肝功能衰竭不影响肉桂酸盐与蛋白质的结合程度。 由于剂量的选择是基于功效和安全性的参数,对于肝功能不全的患者,不需要额外的剂量调整(参见“给药和给药”,“特别说明”部分)。

性别:女性锌铝清除率可能低于男性。 由于剂量的选择是单独进行的,不需要额外的剂量调整,这取决于患者的性别。

儿童:在12名(6-17岁)患有CKD透析的儿童中,在单次口服15mg后,研究氰乙酸酯的药代动力学。 AUC和Cmax的平均值(23.5(范围7.22至77.2)ngทh / ml和7.26(范围1.80至17.4)ng / ml)分别在AUC和Cmax的平均值的约30%内在单次口服30mg药物(33.6(范围从4.75至66.9)ngทhr / ml和5.42(范围从1.41至12.7)ng / ml)后在健康成人中进行研究。 由于儿童的数据有限,一定剂量的氰乙酸酯在体重较轻的年幼儿童中的潜在更明显的暴露,并不排除体重较高的年龄较大的儿童。 尚未研究儿童重复给药的药代动力学。

吸烟:吸烟者中锌铝石的清除率高于非吸烟者。 显然,这是由于在CYP1A2的参与下发生的新陈代谢的诱导。 如果患者在治疗期间停止或开始吸烟,血浆中氰化物的浓度可能会改变,可能需要调整剂量。

临床前安全性研究

在临床前研究期间,没有检测到肉桂酸盐的遗传毒性或致癌潜力。 根据毒理学研究,安全范围很窄,因为在动物实验中,剂量限制因素是低钙血症。 在对多剂量啮齿动物进行毒理学和致癌研究期间观察到白内障的发展和晶状体混浊。 然而,这些现象在狗或猴的实验中,或者在临床研究中没有观察到,其中对白内障形成进行监测。 众所周知,啮齿类动物的白内障可能是由低钙血症引起的。

指示Mimpara

继发性甲状旁腺功能亢进患者透析终末期肾功能衰竭。 也可以将Mimparaa作为联合疗法的一部分进行处方,包括结合磷酸盐和/或维生素D的药物;

患者高钙血症(目的是降低严重程度),由以下疾病引起:

- 甲状旁腺癌;

- 原发性甲状旁腺功能亢进症,尽管血清钙浓度高,但甲状旁腺切除术在临床上是不可接受的或禁忌的。

禁忌

对药物的活性成分或任何其它成分过敏;

未满18岁的儿童(疗效和安全性未研究)。

怀孕和哺乳期

在怀孕期间使用乙酸肉桂酯的临床数据不存在。 正如兔子的临床前研究所显示的,金雀花碱渗透胎盘屏障。 在动物实验中,对怀孕,分娩或产后发育没有直接的不利影响。 怀孕雌性大鼠和兔子的实验中也没有胚胎毒性或致畸胎作用,除了怀孕雌性中使用毒性剂量的大鼠的胚胎体重降低之外。 在怀孕期间,只有在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险时才应使用Mimparaa。

到目前为止,尚未研究母乳中氰乙酸的排泄可能性。 Tsinakaltset被排泄到泌乳大鼠的母乳中,在牛奶中的浓度比高于血浆浓度。 在对风险/收益比进行彻底评估之后,应该决定是停止母乳喂养还是采取Mimpara准备。

副作用

继发性甲状旁腺功能亢进症

在对照临床试验中,从服用Mimpara制剂的656名患者和服用安慰剂达6个月的470名患者获得数据。 最常见的不良事件是恶心和呕吐,在Mimparaa组31%,安慰剂组19%,Mimparaa组27%和安慰剂组15%分别观察到恶心和呕吐。 恶心和呕吐轻度至中度严重,大多数情况下持续时间短。 由于不希望的反应而中断治疗主要是由于恶心(安慰剂组1%,cynocalcet组5%)和呕吐(安慰剂组<1%,氰乙酸4%)引起的。

在双盲临床试验中,与安慰剂组相比,在Mimparaa组中发现的更多的与使用cynacalt有关的不良反应在以下顺序中给出:非常多(> 1/10); 经常(从> 1/100到<1/10); 有时(从> 1/1000到<1/100); 很少(从> 1/10000到<1/1000); 很少(<1/10000)。

从免疫系统:有时 - 超敏反应。

新陈代谢和食物摄取:经常厌食。

从神经系统:经常 - 头晕,感觉异常; 有时 - 抽筋。

从消化道:经常 - 恶心,呕吐; 有时 - 消化不良,腹泻。

从皮肤和皮下组织:经常 - 皮疹。

从骨骼肌肉组织,结缔组织和骨骼系统:经常 - 肌痛。

常见的疾病和服用这种药物的反应:往往 - 虚弱。

实验室指标:常低钙血症(见“特别说明”一节),睾酮水平降低(见“特别说明”一节)。

甲状旁腺癌和原发性甲状旁腺功能亢进症

Mimpara在这些患者群体中的安全性概况通常与在慢性肾病患者中观察到的模式一致。 在这些人群中,最常见的不良反应是恶心和呕吐。

上市后观察性研究

在日常实践中使用Mimpara制剂时,发现以下不良反应,其频率无法根据现有数据进行评估:

- 对于心力衰竭和接受西地那曲治疗的患者,记录降低血压(低血压)和/或心力衰竭进程恶化的个体特异性病例;

- 过敏反应,包括血管性水肿和荨麻疹。

相互作用

其他药物联合应用对氰尿酸盐药代动力学的影响

Tsienakaltset被CYP3A4酶部分代谢。 同时给予200mg酮康唑(CYP3A4的有效抑制剂)200mg,导致西那卡塞酯浓度增加约2倍。如果同时给予强效抑制剂(例如酮康唑,伊曲康唑,泰利霉素,伏立康唑,利托那韦)或诱导剂(如利福平)CYP3A4是必需的,可能需要调整Mimpara制剂的剂量(见“具体指导”)。

在体外实验中获得的数据表明西那卡塞被CYP1A2酶部分代谢。 吸烟刺激CYP1A2的活性。 有人指出,吸烟者的清除率比非吸烟者高36-38%。 尚未研究CYP1A2抑制剂(氟伏沙明,环丙沙星)对血浆锌铝酸盐浓度的影响。 如果在用Mimpara治疗期间,患者开始或停止吸烟或启动或停止同时施用CYP1A2的有效抑制剂,则可能需要调整剂量。

碳酸钙:同时施用碳酸钙(单次剂量1500mg)不改变氰乙酸酯的药代动力学。

司维拉姆:同时应用司维拉姆(2400毫克,每天3次)对西那卡塞特的药代动力学没有影响。

泮托拉唑:同时应用泮托拉唑(80mg,每天一次)不改变氰乙酸酯的药代动力学。

金雀花碱对其他药物的药代动力学的影响

同功酶CYP2D6代谢的药物:西那卡塞是一种有效的CYP2D6抑制剂。 CYP2D6同功酶(例如氟卡尼,普罗帕酮,美托洛尔,地昔帕明,去甲替林,氯米帕明)代谢的氰乙酸和药物治疗范围狭窄和/或药代动力学变化可能需要对这些药物进行适当的剂量调整指令“)。 。

地昔帕明:在CYP2D6活性代谢的患者中,每天1次与50mg地昔帕明同时给药,主要由CYP2D6代谢的地昔帕明显着增加了地昔帕明的暴露水平(3.6倍)(90%置信区间3.0,4.4) 。

华法林:反复口服乙酸肉桂酯不影响华法令的药代动力学或药效学(通过MI和VII因子活性测定)。

西地那酸对R-和S-华法林的药代动力学的影响的缺乏以及在重复施用药物后患者中不存在自体诱导的酶,表明西那卡塞不是人类CYP3A4,CYP1A2或CYP2C9的诱导物。

咪达唑仑:同时使用西地那酸酯(90mg)和口服咪达唑仑(2mg),底物CYP3A4和CYP3A5不影响咪达唑仑的药代动力学。 这些数据表明西那卡塞不会影响由CYP3A4和CYP3A5同工酶代谢的一类药物(如某些免疫抑制剂,包括环孢菌素和他克莫司)的药代动力学。

不兼容。 不适用。

给药和管理

在食物内部或饭后不久,正如研究期间所显示的,当药物与食物一起服用时,西那卡塞的生物利用度增加(参见“药代动力学”部分)。 片剂应采取整体,而不是咀嚼和不分割他们。

肝衰竭

肝功能不全患者不需要纠正初始剂量。 对中度或重度肝功能损害的患者应慎用Mimpra。 在剂量选择(滴定)和继续治疗期间对患者进行仔细的临床观察是必要的(参见“特别说明”和“药代动力学”部分)。

继发性甲状旁腺功能亢进症

成年人和老年人(> 65岁):成人Mimpara的推荐初始剂量是30毫克,每天一次。 Mimpara剂量的滴定应每2-4周进行一次,最大剂量为180 mg(每天1次),透析患者的目标PTH浓度范围为150-300 pg / ml(15.9- 31.8 pmol / l),由IPPH浓度确定。 PTH浓度的测定应在服用Mimpara制剂后12小时内进行。 在评估PTH的浓度时应坚持目前的建议。

应在开始治疗后1-4周或更正Mimpara制剂的剂量后进行PTH浓度的测定。 在服用维持剂量时,应在1 - 3月内监测1次PTH浓度。 为了确定PTH的浓度,可以使用ipTG或生物活性PTH(biPTG)的含量; 用Mimparaa治疗不改变ipTG和biPTG之间的关系。

在滴定剂量期间,经常需要监测血清中钙的浓度, 开始治疗1周后或纠正Mimpara的剂量。 当达到PTH的目标浓度并转换为维持剂量时,血清中的钙浓度应每月大约评估一次。 如果血清中的钙浓度低于正常范围,应采取适当的措施,包括纠正伴随治疗(见“特别说明”一节)。

甲状旁腺癌和原发性甲状旁腺功能亢进症

成年人和老年人(> 65岁):成人Mimpara的推荐初始剂量是30毫克,摄入频率是每天2次。 如下所示,按照2-4周的增量进行Mimparaa剂量的滴定,增加药物的剂量:30mg,一天两次; 60毫克,一天两次; 90毫克,每天2次,90毫克,每天3或4次,以将血清钙浓度降至正常范围的上限或更低。 临床试验中使用的最大剂量为90毫克,每天摄入量为4次。

在开始治疗或Mimpara制剂的剂量调整步骤后1周,应确定血清中钙的浓度。

当达到PTH的目标浓度并转换为维持剂量时,应每2-3个月评估血清钙浓度。 在滴定到最大剂量时,应该定期监测血清钙浓度。

如果在维持剂量上没有达到临床上显着的血清钙浓度降低,则应解决停止Mimparaa疗法的问题(参见“药效学”部分)。

过量

剂量滴定达300毫克(每天1次)对透析患者是安全的。

症状:过量的Mimparaa会导致低钙血症。 如果过量,病人应该监测钙浓度,以便及时发现低钙血症。

治疗:应给予对症和支持治疗。 由于西沙他酯与蛋白质的结合程度高,所以西那卡塞在血液透析中不排泄,即过量血液透析无效。

特别说明

惊厥

在三项涉及慢性肾病(CKD)和透析患者的研究中,接受Mimparaa或安慰剂的每个组中有5%的患者在开始治疗时接受了癫痫发作。 在这些研究中,接受Mimparaa治疗的患者有1.4%,安慰剂组有0.4%的患者有癫痫发作。 尽管所报道的癫痫发作差异的原因尚不清楚,但惊厥阈值随着血清钙浓度的显着降低而降低。

低血压和/或心力衰竭恶化

在上市后观察期间服用西那卡塞的心力衰竭患者中记录了个体特异性低血压病例和/或心力衰竭病程恶化,其中与西那卡塞酯的因果关系不能被完全排除,并且可能是由于降低在血清钙水平。 临床研究显示接受西沙利嗪组的患者中有7%出现低血压,安慰剂组和安慰剂组中有12%的患者接受安慰剂和2%的心力衰竭。

乳清钙

Mimpara治疗不应在血清钙浓度(调整为白蛋白)低于正常范围的最低限度时进行。 由于肉桂酸降低了血清中钙的浓度,因此应仔细监测低钙血症的发生(参见“给药方法和剂量”部分)。 在透析患者中,使用Mimpara制剂进行透析的患者中,4%的患者血清钙浓度低于7.5 mg / dl(1.875 mmol / L)。 在低钙血症的情况下,含钙的磷酸盐结合剂,维生素D和/或透析溶液中正确的钙浓度可用于增加血清钙浓度。 持续性低钙血症,应减少剂量或停止服用药物Mimparaa。 低钙血症发展的潜在迹象可能是感觉异常,肌痛,惊厥和手足抽搐。

Tsinakaltset不适用于诊断为CKD而非透析的患者。 初步研究表明,与透析患者相比,CKD未透析患者发生低钙血症的风险增加(血清钙浓度<8.4 mg / dl〜2.1 mmol / L),这可能是由于初始钙浓度较低和/或存在残余肾功能。

是常见的

由于IPPH分析的结果,慢性抑制PTH浓度低于常模上限约1.5的浓度,可能会出现动态骨病。 如果PTH浓度低于推荐范围,减少Mimparaa和/或维生素D的剂量,或停止治疗。

睾酮浓度

肾功能衰竭终末期患者睾酮浓度常低于常模。 来自包括PTCA患者和透析患者的临床试验的数据显示,服用Mimpara的患者的游离睾酮浓度平均下降了31.3%,安慰剂组患者在开始治疗6个月后平均下降了16.3%。 本研究的开放延长阶段未显示在用Mimpara治疗的3年期间患者中游离和总睾酮浓度的进一步降低。

尚未建立降低血清睾酮水平的临床意义

肝衰竭

对于中重度肝功能损害患者(Child-Pugh分级),应谨慎使用药物,因为血浆中的血蓝蛋白浓度可能高出2-4倍,在治疗过程中需要仔细监测(见“施用和剂量“,”药代动力学“)。

乳糖

Mimpara含有乳糖作为辅助剂(每30mg片剂含有2.74mg乳糖,每个60mg片剂含有5.47mg乳糖,每个90mg片剂含有8.21mg乳糖)。 对半乳糖罕见的遗传不耐症患者,Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖半乳糖吸收障碍患者不宜使用该药。

影响驾驶汽车或使用复杂机械工作的能力。 尚未开展研究以研究药物对驾驶汽车的能力或复杂机制的影响。 但是,一些不需要的反应会影响驱动或使用复杂机制的能力(请参阅“副作用”)。

问题的形式

薄膜包衣片剂,30mg,60mg,90mg。 根据表14中的泡罩Aklar / PVC(聚氯乙烯)/ PVA和铝箔。 将1个,2个或6个水泡放入纸箱中。 对于每个包装,两个透明的保护标签 - 第一个开口的控制,它有一个纵向色带,粘在一起。

药房假期的条件

在处方。

储存条件

在不超过30℃的温度下

放在儿童接触不到的地方。

Mimpara的保质期

5年。

包装上印刷的失效日期之后不要使用。

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