使用说明：甲氨喋呤

药物的商品名称 - Metoject

拉丁名称的物质甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（Methotrexati）

化学名称

N- [4 - [[（2,4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲基氨基]苯甲酰基] -L-谷氨酸（和作为二钠盐）

总配方

C20H22N8O5

药理组：

抗代谢药物

鼻科分类（ICD-10）

C00-C14唇部，口腔和咽部恶性肿瘤

C15-C26消化系统恶性肿瘤

C16胃恶性肿瘤：胃癌; 狭窄胃癌 转移性胃癌; 胃传播的腺癌; 胃肿瘤

C30鼻腔和中耳恶性肿瘤：鼻癌

C30-C39呼吸和胸部器官恶性肿瘤

C31恶性肿瘤伴有鼻窦

C32喉癌恶性肿瘤：喉鳞状细胞癌; 喉癌 喉肿瘤

C34支气管和肺的恶性肿瘤：小细胞间变性肺肿瘤; 小细胞和非小细胞肺癌; 小细胞肺癌 小细胞肺癌 局部分布的小细胞肺癌; 局部晚期非小细胞肺癌; 未分化肺癌; 非小细胞肺癌; 支气管癌非小细胞肺癌; 不能手术的局部晚期非小细胞肺癌; 支气管癌 肺癌; 小细胞肺癌 肺癌; 小细胞肺癌 非小细胞肺癌; 鳞状细胞肺癌 复发性非小细胞非小细胞肺癌; 小细胞肺癌; 不能手术的转移性非小细胞肺癌; 肺癌; 肺卵巢细胞癌; 传播肺癌; 肺肿瘤

C40骨骼恶性肿瘤和四肢关节软骨：骨髓肿瘤; 骨骼和关节肿瘤

C41其他和未指定部位的骨骼和关节软骨的恶性肿瘤（骨肉瘤，成骨癌）：恶性骨淋巴瘤; 骨骼肌肉 尤因肿瘤; 尤文氏肉瘤 滑膜肉瘤 尤文氏肉瘤 骨髓肿瘤; 骨骼和关节肿瘤

C44其他恶性肿瘤的皮肤恶性皮肤肿瘤; 基底细胞癌; 基底细胞; 基底细胞上皮瘤; 基底细胞癌; 皮肤基底细胞癌; 皮肤基底细胞癌; 恶性网状结肠炎 溃疡基底细胞 皮肤癌; 皮肤类癌 皮肤淋巴瘤 原发性网状结肠炎 原发性皮肤网状结肠炎; 鳞状细胞癌; 皮肤鳞状细胞癌; 浅表皮肤肿瘤; 皮肤癌; 皮肤细胞毒性; 皮肤肉眼肉瘤 皮肤肉瘤病变; 皮肤癌（I和II阶段的内生形式）; 鳞状细胞癌和基底细胞癌

C45间皮瘤：胸膜间皮瘤; 插刀

C45-C49间皮瘤和软组织恶性肿瘤

C49其他类型结缔组织和软组织恶性肿瘤：平滑肌肉瘤; 血管肉瘤; 横纹肌肉瘤; Rabdosarcoma; 软组织肉瘤 胚胎横纹肌肉瘤 头颈部软组织转移性鳞状细胞癌

C50乳腺恶性肿瘤：乳腺癌和乳腺乳晕; 乳腺癌; 更年期妇女复发性乳腺癌的激素依赖形式; 激素依赖性乳腺癌; 传播乳腺癌; 传播乳腺癌 恶性乳腺癌 乳腺恶性肿瘤 对侧乳腺癌; 局部晚期或转移性乳腺癌; 局部分布乳腺癌; 局部复发性乳腺癌; 转移性乳腺癌; 乳腺肿瘤转移; 转移性乳腺癌; 不能手术的乳腺癌; 不相容的乳腺癌 乳腺癌患有转移的妇女; 乳腺癌患有转移的男性; 乳腺癌; 男性乳腺癌 乳腺癌 乳腺癌远处转移; 绝经后妇女乳腺癌; 乳腺癌激素依赖性; 乳腺癌伴局部转移瘤; 转移乳腺癌; 乳腺癌与区域转移; 转移乳腺癌; 常见的激素依赖型乳腺癌; 普通乳腺癌复发性乳腺癌 乳腺肿瘤复发; 乳腺癌; 雌激素依赖性乳腺癌; 雌激素依赖性乳腺癌; 传播HER2过表达的乳腺癌; 乳腺肿瘤

C53宫颈恶性肿瘤：宫颈子宫颈上皮内瘤变; 宫颈癌 宫颈癌

C54子宫恶性肿瘤：子宫癌; 子宫体的癌症; 子宫肉瘤

C56卵巢恶性肿瘤：假性粘液性卵巢腺癌; 卵巢发生肿胀; 卵巢发生肿胀; 恶性卵巢肿瘤 卵巢黏液癌; 卵巢癌; 卵巢转移性恶性肿瘤; 转移性卵巢癌 转移性卵巢癌 转移性卵巢癌 卵巢肿瘤; 来自假性囊肿的癌症; 卵巢癌 卵巢癌; 普通转移性卵巢癌; 普通卵巢癌 滋养细胞肿瘤; 绒毛膜癌; 卵巢囊腺粘液; 卵巢假性囊肿癌; 卵巢上皮肿瘤

C58胎盘恶性肿瘤：胎盘绒毛膜癌; 滋养细胞肿瘤; 子宫绒膜癌; 绒毛膜癌; 子宫绒毛膜癌; 胎盘切片癌; 子宫绒膜上皮瘤; 绒毛膜癌

C62睾丸恶性肿瘤：睾丸腺癌; 生殖睾丸癌 生殖睾丸肿瘤; 恶性睾丸肿瘤; 睾丸癌; 局部晚期难治性睾丸癌; 转移性恶性睾丸肿瘤; 转移性睾丸癌; 睾丸转移性绒毛膜癌; 非转移性绒毛膜癌; 睾丸肿瘤; 睾丸肿瘤; 睾丸癌; 睾丸精原细胞瘤 Teratoblastoma; 滋养细胞肿瘤; 绒毛膜癌 胚胎癌 绒毛膜癌; 睾丸癌; 精原细胞瘤; 睾丸肿瘤

C67膀胱恶性肿瘤：转移性膀胱癌; 膀胱肿瘤 膀胱癌; 膀胱癌浅表; 膀胱恶性肿瘤; 膀胱恶性肿瘤; 膀胱癌; 膀胱移行细胞癌; 膀胱肿瘤

C69.2视网膜恶性肿瘤：视网膜母细胞瘤

C71脑恶性肿瘤：星形细胞瘤 ; 成胶质细胞瘤; 神经母细胞瘤; 大脑肿瘤; 脑肿瘤; 脑肿瘤 胶质瘤肉瘤 转移性脑肿瘤; 间变性星形细胞瘤 大脑中的转移酶 脑癌 大脑恶性肿瘤 松果体; 原发性脑瘤; 脑原发性恶性肿瘤; 室管膜瘤; 恶性胶质瘤 神经鞘瘤; Schwannogloida; 神经鞘瘤; 纤维母细胞瘤神经周围; 松果腺瘤 少枝胶质细胞; 脑半球肿瘤; 少突胶质; Chemodectomy; 脉络膜乳头状瘤 Granuloblastoma; 胚胎神经胶质瘤; Neurospangioblastoma; Neurospringioma; Spheroblastoma; 脉络膜炎; 大脑肿瘤

C76.0头部，面部和颈部恶性肿瘤恶性头颈部肿瘤; 头颈部恶性肿瘤; 局部传播头颈部鳞状细胞癌; 转移性鳞状细胞癌的头部; 颈部转移性鳞状细胞癌; 颈部肿瘤; 头颈鳞状细胞癌; 头颈癌 复发性鳞状细胞癌的头部; 颈部复发性鳞状细胞癌; 转移性鳞状细胞癌的头颈部

C81霍奇金病[淋巴肉芽肿病]： Paltauf-Sternberg病; 霍奇金病的一般形式; 淋巴肉芽肿; 霍奇金病 霍奇金淋巴瘤 霍奇金恶性淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 淋巴增生性疾病 网状纤维肌炎; Pelya-Ebstein发烧

C81-C96淋巴，造血和相关组织恶性肿瘤：血液细胞增生; Hematosarcoma; 白血病; 恶性淋巴瘤; 淋巴，造血和相关组织的肿瘤

C82滤泡性[非结节性]非霍奇金淋巴瘤： Brill-Simmers疾病; 恶性淋巴瘤 肝淋巴瘤 复发性非霍奇金淋巴瘤; 滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤; 滤泡性淋巴瘤 肝淋巴瘤

C83弥漫性非霍奇金淋巴瘤：弥漫性B超大细胞非霍奇金淋巴瘤; 恶性淋巴瘤 恶性淋巴瘤，特别是组织细胞型; 淋巴母细胞非霍奇金淋巴瘤; 淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤弥漫; 肝淋巴瘤 淋巴瘤复发; 复发性非霍奇金淋巴瘤; 肝淋巴瘤

C83.3大细胞（弥漫性）非霍奇金淋巴瘤：肠系膜肉瘤; 伴有外周淋巴结的腹股沟肉瘤; 组织细胞淋巴瘤; 组织细胞淋巴瘤; Reticulosarcoma; 网状细胞肉瘤

C83.7伯基特氏肿瘤：伯基特淋巴瘤

C84.0蘑菇真菌病：真菌病蘑菇; 真菌性肉芽肿

C84.1 Cesary's disease： Cesary's syndrome; 切萨综合征

C85其他非特异类型的非霍奇金淋巴瘤：混合型淋巴瘤; 来自地幔区细胞的淋巴瘤; 恶性淋巴瘤 淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤; 淋巴细胞淋巴瘤

C85.0淋巴肉瘤

C91.0急性淋巴细胞白血病：急性白血病复发; 爆炸危机 最危机 淋巴细胞白血病 淋巴细胞爆发危机; 急性淋巴细胞白血病; 成人和儿童急性淋巴细胞白血病; 儿童急性淋巴细胞白血病 急性淋巴细胞白血病

L40银屑病：慢性斑块银屑病弥漫性; 广泛性牛皮癣 牛皮癣的头皮; 毛皮部分皮肤; 牛皮癣的一般形式; 银屑病性皮炎; 牛皮癣与红皮病并发; 禁用牛皮癣; 孤立性银屑病斑块 Eksfolliativny牛皮癣 牛皮癣红皮病; 牛皮癣与湿疹; 银屑病过度角化病; 反向银屑病 牛皮癣ekzemopodobnye; 皮肤病银屑病 牛皮癣生殖器 牛皮癣病变带毛皮的皮肤区域; 红皮病性牛皮癣; 头皮慢性牛皮癣; 慢性牛皮癣 普通牛皮癣 难治性牛皮癣; 科贝纳现象 银屑病

M06.9类风湿关节炎，未指明：风湿性关节炎; 风湿性疾病疼痛综合征 类风湿关节炎疼痛 类风湿关节炎炎症 类风湿关节炎的退行性形式 儿童类风湿关节炎; 类风湿关节炎的加重 急性关节风湿 风湿性关节炎 风湿性多关节炎; 类风湿关节炎; 风湿性多关节炎; 类风湿关节炎; 类风湿关节炎; 活动类风湿关节炎; 类风湿性关节炎; 类风湿关节炎; 急性类风湿关节炎 急性风湿病

CAS代码

59-05-2

物质特性甲氨蝶呤

叶酸结构类似物的抗代谢组。 黄色或橙黄色结晶性粉末。 几乎在水和酒精中的天然气，吸湿性和对光的作用不稳定。 它可作为冻干多孔质量从黄色到黄棕色，可溶于水。 分子量454.45。

药理

模式作用 - 抗肿瘤，细胞生长抑制，免疫抑制。

它抑制二氢叶酸还原酶（DHF），其将二氢叶酸转化为四氢叶酸，其是合成DNA合成所需的嘌呤核苷酸和胸苷酸的单一碳基团的供体。 此外，在细胞中，甲氨蝶呤经历形成代谢物的多聚谷氨酸化，其不仅对DHF具有抑制作用，而且对其它叶酸依赖性酶，包括胸苷酸合成酶，5-氨基咪唑-4-甲酰氨基半胱氨酸（AICAR）转氨酶。

抑制DNA的合成和修复，细胞有丝分裂，在较小程度上影响RNA和蛋白质的合成。 具有S相特异性，对具有高细胞增殖活性的组织具有活性，抑制恶性肿瘤的生长。 最敏感的是积极分裂肿瘤细胞，以及骨髓，胚胎，口腔粘膜，肠，膀胱。

具有细胞毒作用，具有致畸性。

在致癌性研究中，发现甲氨蝶呤在动物和人类骨髓细胞的体细胞中引起染色体损伤，但这并不能使我们得出关于药物致癌性的明确结论。

甲氨蝶呤治疗支气管哮喘（类固醇依赖型），克罗恩病，慢性溃疡性结肠炎，真菌性真菌病（晚期），莱特综合征，网状红皮病（Cesari综合征），银屑病关节炎，青少年类风湿性关节炎的治疗效果，以防止“移植物抗宿主“。

口服30mg / m2及以下剂量后，消化道迅速并完全吸收（生物利用率约60％）。 在白血病儿童中，吸收指数从23％变为95％。 当剂量超过80mg / m2（可能由于饱和效应）时，吸收显着降低。 口服1-2小时后，注射IM 30-60分钟。 进食食物减缓达到Cmax约30分钟所需的时间，但吸收和生物利用度的水平不会改变。

IV引入后，其体积相当于体液总体积的快速分布。 初始分布体积为0.18 l / kg（体重的18％），平衡分布体积为0.4-0.8 l / kg（体重的40-80％）。

在血管床中循环的甲氨蝶呤的50-60％与蛋白质（主要与白蛋白）相关。

通过BBB摄入或肠胃外通过仅在有限程度（剂量依赖）; 鞘内给药量大量进入体循环。 它分泌到母乳中，通过胎盘（对胎儿具有致畸作用）。

在肝细胞和其他细胞中代谢形成聚谷氨酸（DHF和胸苷酸合成酶抑制剂），其可以通过水解酶的作用转化成甲氨蝶呤。 肠道菌群部分代谢（摄入后）。 少量的聚谷氨酰胺衍生物长时间保留在组织中。 这些活性代谢物的保留时间和作用时间取决于细胞类型，组织和肿瘤类型。 它对7-羟基甲氨喋呤有轻微的代谢（通常剂量）（在水中的溶解度比甲氨蝶呤低3-5倍）。当服用高剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤时，会发生此代谢产物的积累。

最终T1 / 2剂量依赖性，并引入低和8-15小时 - 高剂量的甲氨蝶呤3-10小时。 施用剂量的80-90％IV由肾脏排泄，肾脏在24小时内不通过肾小球滤过和活动性管状分泌，并且胆汁少于10％。 甲氨蝶呤的清除率差异很大，高剂量下降。

严重腹水或胸腔积液渗出患者的药物清除缓慢。

物质应用甲氨蝶呤

子宫癌，急性淋巴细胞性白血病，CNS肿瘤（脑膜白血病浸润），乳腺癌，头颈癌，肺癌，膀胱癌，胃癌; 霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，视网膜母细胞瘤，骨肉瘤，尤文氏肉瘤，软组织肉瘤; 耐火性牛皮癣（只有在其他疗法抵抗的情况下才能建立诊断），类风湿性关节炎。

禁忌

超敏反应，免疫缺陷症，贫血（包括低血压和再生障碍），白细胞减少症，血小板减少症，出血性白血病，肝或肾功能不全。

限制

传染病，口腔溃疡，胃肠溃疡，近期手术，痛风或肾结石病史（高尿酸血症），老年人和儿童。

怀孕和哺乳

禁止怀孕（可能导致胎儿死亡或引起先天性畸形）。

FDA批准的胎儿动作类别为

治疗时应停止母乳喂养。

甲氨蝶呤的副作用

神经系统和感觉器官：脑病（特别是鞘内注射多次剂量，以及脑部照射后患者），头晕，头痛，视力障碍，嗜睡，失语症，背部疼痛，僵硬的颈部肌肉，惊厥，麻痹，偏瘫; 在某些情况下 - 疲劳，虚弱，混乱，共济失调，震颤，烦躁，昏迷; 结膜炎，过度流泪，白内障，畏光，皮质失明（高剂量）。

从心血管系统（造血，止血）：贫血，白细胞减少，血小板减少症，中性粒细胞减少症，淋巴细胞减少症（特别是T淋巴细胞），低丙种球蛋白血症，出血，白细胞减少症败血症; 轻度心包炎，渗出性心包炎，低血压，血栓栓塞性变化（动脉血栓形成，脑血栓形成，深静脉血栓形成，肾静脉血栓形成，血栓性静脉炎，肺栓塞）。

呼吸系统部分：很少间质性肺炎，肺纤维化，肺部感染恶化。

在肠道部分：牙龈炎，咽炎，溃疡性口炎，厌食，恶心，呕吐，腹泻，吞咽困难，黑便，胃肠道溃疡，胃肠道出血，肠炎，肝损伤，纤维化和肝硬化（概率增加患者，接受连续或长期治疗）。

从泌尿生殖系统：膀胱炎，肾病，氮血症，血尿，高尿酸血症或严重肾病，痛经，不稳定的少精子症，侵犯卵子发生过程和精子发生过程，胎儿缺陷。

皮肤红斑，瘙痒，脱发，光敏，瘀斑，痤疮，fur疮，皮肤脱皮，色素沉着过度脱色，毛囊炎，毛细血管扩张，中毒性表皮坏死松解，史蒂文斯 - 约翰逊综合征。

过敏反应：发烧，发冷，皮疹，荨麻疹，过敏反应。

其他：免疫抑制，很少机会性感染（细菌，病毒，真菌，原生动物），骨质疏松症，血管炎。

相互作用

同时使用NSAIDs，巴比妥类，磺胺类，皮质类固醇，四环素，甲氧苄啶，氯霉素，对氨基苯甲酸和对位氨基嘌呤，丙磺舒，促进甲氨蝶呤的增强和长期作用，导致中毒。 叶酸及其衍生物降低效率。 增加间接抗凝剂（香豆素或茚满酮衍生物）的作用，并增加出血的风险。 青霉素组的制剂降低甲氨蝶呤的肾清除率。 同时使用甲氨蝶呤和天冬酰胺酶，甲氨蝶呤的作用可能被阻止。 新霉素（口服给药）可降低甲氨蝶呤的吸收（口服给药）。 引起异常血液变化的药物如果这些药物与甲氨蝶呤对骨髓功能具有相同的作用，则会增加白细胞减少和/或血小板减少症。 引起骨髓抑制或放射治疗的其他药物增强效果，增加抑制骨髓功能。 与阿糖胞苷的协同细胞毒作用可以同时使用。 随着甲氨蝶呤（鞘内）同时使用阿昔洛韦（肠胃外），神经障碍是可能的。 与活病毒疫苗组合，可以引起疫苗病毒的复制过程的加剧，增加疫苗的副作用，并且响应于活疫苗和灭活疫苗的施用而减少抗体的产生。

过量

症状：无特异症状。

治疗：立即给予叶酸钙以中和甲氨蝶呤的骨髓毒性作用（内，内，/或内/内）。 叶酸钙的剂量应至少等于甲氨蝶呤的剂量，必须在第一个小时内给药; 随后的剂量根据需要进行施用。 增加身体的水分，尿碱化，以避免药物及其代谢物在尿道中沉淀。

管理路线

内部，肠外（IM，静脉内，动脉内，鞘内），取决于适应症。

预防措施

在密切的医疗监督下申请。 要及时检测中毒症状，有必要监测外周血的状态（白细胞和血小板的数量：首先一天，然后每隔3-5天为第一个月，然后每7-10天1次，缓解 - 1-2周内1次，肝转氨酶活性，肾功能，定期进行胸部X光检查。 如果血液中淋巴细胞数少于1.5·109 / L，嗜中性粒细胞数量小于0.2·109 / L，血小板数量小于75·109 / L，则甲氨喋呤治疗停止。的肌酸酐含量为原始含量的50％以上需要重复测定肌酐清除率。 胆红素水平升高需要强化解毒治疗。 在治疗前，在治疗期间和治疗结束时，建议对骨髓造血作用进行研究。 在输注结束后立即确定血浆中甲氨蝶呤的水平，并在24,48和72小时后（检测通过引入叶酸钙停止的中毒症状）来确定甲氨蝶呤的水平。

在高剂量和高剂量的治疗期间，需要监测尿的pH值（在给药当天和接下来的2-3天内，反应应该是碱性的）。 为了做到这一点，在治疗当天和接下来的2-3天中，iv /滴（滴注）在前夕施用40ml的4.2％碳酸氢钠溶液和400-800ml等渗氯化钠溶液的混合物。 高剂量和高剂量甲氨蝶呤的治疗与增强的水合（每天最多2升液体）相结合。

应特别注意使用放射治疗，化学治疗或长期使用某些药物（磺胺类，氨基吡啶衍生物，氯霉素，吲哚美辛）造成骨髓造血功能降低的病例。 在这种情况下，一般情况通常会恶化，这对年轻人和老年人来说是最大的危险。

随着腹泻和溃疡性口炎的发展，甲氨蝶呤治疗必须停药，否则可能导致出血性肠炎的发展。 当出现肺部毒性迹象（特别是没有痰的干咳）时，应停用甲氨蝶呤治疗，因为可能对肺部产生不可逆的毒性作用。 谨慎委任肝功能受损和/或肾脏损害的患者（减少剂量）。

应避免使用具有肝毒性的酒精和药物，t。 它们用于治疗甲氨蝶呤会增加肝损害的风险; 长时间暴露在阳光下。 联合治疗应在指定时间服用每种药物; 当剂量错过时，药物不服用，剂量不能倍增。

在治疗期间，不建议用病毒疫苗进行接种，应避免与接受针对病菌感染的脊髓灰质炎疫苗接触的人接触。 在缓解期的白血病患者中使用活病毒疫苗不应至少在最后一疗程后3个月。 应该推迟与这种病人，特别是家庭成员密切接触的人口服脊髓灰质炎疫苗免疫。

出现骨髓功能压迫，异常出血或出血，黑色焦油粪便，尿液或粪便中的血液或精确定位皮肤红斑的迹象需要立即就医。

小心避免用锋利的物体（安全剃须刀，剪刀）意外切割，避免接触运动或其他可能有出血或创伤的情况。

腹水，胸膜渗出液在手术中的渗出促进了甲氨蝶呤在组织中的积累和其作用的加剧，这可能导致身体中毒。

牙科干预措施应在开始治疗之前尽可能完成，或推迟到血液正常化（可能增加微生物感染的风险，减缓愈合，牙龈出血）。 在治疗过程中，使用牙刷，牙线或牙签时要小心。

建议甲氨蝶呤诱导的血小板减少症患者采取特殊预防措施（限制静脉穿刺的频率，拒绝静脉注射，进行尿液分析，隐藏血液的粪便和秘密，防止便秘，拒绝使用乙酰水杨酸等）。 ），随着白细胞减少症 - 仔细监测感染的发展。 在温度升高的中性粒细胞减少患者中，使用抗生素必须从经验开始。

特别说明

由于存在防腐剂，作为冻干粉末注射的甲氨蝶呤不适用于鞘内给药。

在甲氨蝶呤治疗期间及其后（男性 - 治疗后3个月，女性至少一次排卵周期），有必要避免受孕。 在用甲氨蝶呤治疗过程后，推荐使用叶酸钙降低高剂量药物的毒性作用。

有必要遵守使用和销毁药物的必要规则。