使用说明：Kogenate FS

剂量形式：用于制备静脉注射溶液的冷冻干燥剂

活性物质： Octocogum alfa

ATX

B02BD02凝血因子VIII

药理组：

止血剂[凝血剂（包括凝血因子），止血剂]

鼻科分类（ICD-10）

D66遗传性因子VIII缺乏：因子VIII的先天功能不全; 血友病; 血友病A 血友病经典 血液中抗血友病因子缺乏VIII; 凝血因子VIII缺乏; 血友病A的抑制形式 血友病A出血; 遗传性血友病 抗血友病因子VIII的遗传异常; 故障因子VIII; 凝血因子VIII不足; 获得性血友病 coagulopathies是遗传性的

组成

冷冻干燥剂用于制备静脉内给药溶液1瓶。

活性物质：Octocogal alpha（抗血液（重组）凝血因子VIII）250 IU; 500 IU; 1000 IU; 2000 IU

根据世卫组织凝血因子VIII标准，一个ME大约等于1ml新鲜人血浆池中发现的抗血友病因子（AGF）水平

辅助物质：蔗糖; 组氨酸 甘氨酸 氯化钠; 氯化钙; 聚山梨醇酯80

剂型说明

嗜酸性粒细胞：白色带淡黄色粉末。

制备的溶液：澄清液体由无色至微黄色。

药理作用

行动方式 - 止血。

药效学

Kogenate®FS是使用重组DNA技术制成的无菌，稳定，纯化，非致热原干燥浓缩物。

Kogenate®FS旨在用于经典血友病（血友病A）的治疗，并由引入人血液凝固因子VIII（FVIII）基因的婴儿仓鼠肾（BHK）细胞产生。 细胞培养基含有人血浆蛋白（HPPS）和重组胰岛素的溶液，但不含有源自动物来源的蛋白质。 Kogenate®FS是一种高度纯化的糖蛋白，由几种肽组成，包括分子量为80 kD的分子量和分子量为90 kD的各种扩增亚基。 它具有与人血浆中获得的因子VIII相同的生物活性。

除了通过离子交换层析纯化的经典方法，使用单克隆抗体的免疫亲和层析以及设计用于纯化重组因子VIII并除去污染物的其它色谱步骤之外，纯化方法还包括具有有效溶剂/洗涤剂的病毒灭活步骤。

此外，还研究了生产过程中降低传染性海绵状脑病（TGE）实验药物感染性的能力，该试剂被认为是Creutzfeldt-Jakob病（CJD）药物和CJD变体的模型。 已经显示，在制造Kogenate®FS的过程中，生产和制备原料的许多单独阶段降低了该试剂的该实验模型的感染性。 降低TEG感染性的步骤包括在人血浆蛋白溶液（6.0log10）和阴离子交换层析（3.6log10）中分离II + III级的步骤。 这些研究提供了合理的保证，如果存在于原料中，CJES / CJE变体的低感染度将被消除。

简介Kogenate®FS提高血浆中VIII因子的含量，并暂时消除血友病A患者的凝血缺陷（遗传性出血，特征在于特异性血浆蛋白的活性不足，VIII凝血因子）。

每个Kogenate®FS瓶子包含标签上标明的国际单位（ME）中的重组因子VIII。 1 IU，根据世卫组织人类血液凝固因子标准，大约等于1ml新鲜人血浆池中因子VIII的活性水平。

药代动力学

在Kogenate®FS中，输注后10分钟测定的因子VIII活性的平均恢复为2.1±0.3％/ IU / kg。

含蔗糖的重组因子VIII（rFVIII-FS）的平均生物学T1 / 2约为13小时，与来自人血浆的T1 / 2抗血亲因子（AHF）相似。 Kogenate FS缩短了APTTV。 恢复rFVIII-FS因子及其T1 / 2的活性在用这种制剂单独治疗24周后没有改变，这表明保存功效和不存在因子VIII的抗体形成。 在给予rFVIII-FS剂量的rFVIII-FS剂量后10分钟测定的因子VIII活性的平均回收率（用rFVIII-FS处理24周后）为2.1％/ IU / kg，与回收率没有差异因子VIII活性因子，其在基线时和治疗4周和12周后确定。

Kogenate FS的适应症

预防和治疗血友病A.

禁忌症

对药物组分的已知超敏反应或过敏反应;

已知对小鼠或仓鼠蛋白质的超敏反应。

小心

在文献中，与用抗异嗜性因子浓缩物治疗的患者中的超敏反应相关，描述了动脉低血压，荨麻疹和胸闷的病例。 随着严重过敏反应的发展，需要立即用复苏的紧急治疗，如肾上腺素和氧气。

怀孕和哺乳的应用

研究Kogenate®FS对动物生殖功能的影响尚未进行。 如果将药物给予孕妇或对再现能力产生不利影响，Kogenate®FS是否会对胎儿造成伤害，这一点也不为人所知。 在怀孕和哺乳期间，Kogenate®FS只能在有绝对适应症的情况下使用。

副作用

对Kogenate®FS的最常见的不良反应是抗体中和因子VIII的形成（主要是以前未曾用因子VIII药物治疗或接受最少治疗的患者）。

副作用发生率分为以下几种：≥1/ 10（≥10％）; 通常≥1/ 100和<1/10（≥1％，<10％）; 罕见≥1/ 1000和<1/100（≥0.1％，<1％），很少≥1/ 10000和<1/1000（≥0.01％，<0.1％）。 未知的频率是针对上市前观察期间检测到的不良影响而进行的，因此不可能可靠地估计频率或与服用该药物建立因果关系。

部分血液和淋巴系统：抑制因子VIII。 很多时候，发现在以前没有接受过因子VIII药物治疗或治疗最小的患者中， 很少发生在早期接受因子Ⅷ准备的患者中。

一般病理和注射部位的变化：经常 - 注射部位的反应; 频率未知 - 输液期间发热反应。

免疫系统：经常皮肤过敏反应（包括荨麻疹，瘙痒，皮疹）; 频率未知 - 全身超敏反应（包括过敏反应，恶心，异常血压，头晕）。

从神经系统的一侧：频率是未知的 - 畸形（口中不寻常的味道）。

相互作用

不知道

给药和管理

四，使用专用附属设备。 每个Kogenate®FS瓶子在标签上含有ME中重组因子VIII的活性水平，由一步法分析法表示。 准备后，解决方案必须在3小时内引进。 对于介绍，建议使用封闭系统。

治疗和评估治疗有效性的一般方法

以下剂量作为一般指导。 应该强调，根据患者的需要，缺血的严重程度，出血的强度，抑制剂的存在以及所需的因子VIII水平，应单独选择恢复止血所需的Kogenate®FS剂量。 通常需要通过分析确定因子VIII的水平来监测治疗过程。 因子VIII的临床效果是评估治疗效果最重要的。 为了达到令人满意的临床效果，可能需要比计算的更高剂量的因子VIII。 如果在给予计算的剂量之后，不能达到预期的因子VIII浓度或可以控制出血，则患者应怀疑具有循环抑制剂至因子VIII。 其存在和数量（滴度）应通过适当的实验室测试来确认。 在抑制剂的存在下，不同患者中所需剂量的因子VIII可以显着变化，并且仅根据临床反应确定最佳治疗方案。

一些低滴度抑制剂（<10 Betezda单位）的患者可以成功地用因子VIII的制剂治疗，而滴度抑制剂无明显增加。 为了确保有足够的反应，有必要检查因子VIII的水平和对治疗的临床反应。 对因子VIII和/或更高抑制剂滴度的治疗具有回顾性反应的患者可能需要使用替代药物，例如因子IX复合物浓缩物，抗血友病因子（猪），重组因子VIIa或抗抑制性凝血复杂。

计算剂量

可以通过将每千克体重（IU / kg）的抗血亲因子（重组体）的Cohenate PS的剂量乘以2％/ IU / kg来评估体内因子VIII水平的百分比增加。 这种计算方法是基于使用血浆衍生和重组AGF-7-9产品的临床资料，并在下列实施例中说明：

因子VIII的预期增加百分比=（施用单位数×2％/ IU / kg）：体重（kg）

计算体重70kg的成年人的剂量例子：（1400IU×2％/ IU / kg）：70kg = 40％

要么：

所需剂量（IU）=（体重（kg）×因子VIII的期望％增加）：2％/ IU / kg

计算15公斤体重（15公斤×100％）的儿童的剂量示例：需要2％/ IU / kg = 750IU

根据以下一般建议，实现全面止血所需的剂量取决于出血发作的类型和严重程度：

预防

AGF的浓缩物也可以定期施用以防止出血。

应该非常小心地进行药物的制备及其管理以及与药物管理系统的所有操作。 用于瓶子的适配器的Kogenate FS是无针的系统，允许您在制备溶液期间防止由于穿针而导致的伤害。 如果皮肤受到被血液污染的针头损伤，可以传播各种感染的病毒，包括。 艾滋病毒（艾滋病）和肝炎。 万一遇伤，立即求医。 在使用后立即将针头置于封闭的容器中，准备所有准备的制剂和制剂的所有准备物质，包括所制备的Kogenate®FS溶液的残留物，应在适当的容器中处理。

制备溶液

用温水和肥皂彻底洗手。

2.将手封闭的小瓶和注射器温热至室温（不高于37℃）。

3.从瓶子（A）上取下保护盖。 用橡胶塞消毒酒精，尽量不要用手接触橡胶塞。

4.将药瓶放在坚硬，防滑的表面上。 从用于小瓶的塑料适配器盒中取出纸盖。 请勿从塑料墨盒中取出适配器。 用适配器取出墨盒，将其放在瓶子上，并用力按压（B）。 适配器卡入小瓶盖上的位置。 在此阶段，请勿从适配器中取出墨盒。

5.将纸盖弯曲到中间，仔细打开注射器的泡罩包装。 用溶剂清除预装注射器。 用顶部喷嘴取下活塞杆，将其从包装中取出。 尽量不要碰触活塞杆的侧面和螺纹。 直接握住注射器，用顶部喷嘴取出柱塞并安装杆，用螺纹（C）将其顺时针拧紧到塞子中。

6.为注射器取出注射器，以从注射器的尖端分离盖子（D）。 确保注射器的尖端不与手或任何其他表面接触。 放置注射器直到下一次操作。

7.现在卸下适配器盒并将其丢弃（E）。

8.将预装的注射器顺时针旋转到小瓶（F）的螺纹适配器上。

9.慢慢按压活塞杆（G）引入溶剂。

10.小心旋转小瓶，直到所有物质溶解（H）。 不要摇瓶 确保粉末完全溶解。 如果混浊或含有可见的颗粒，请勿使用该溶液。

11.将溶液吸入注射器，将小瓶保持在瓶子适配器和注射器（I）上方的边缘上，然后缓慢并平稳地拉动活塞杆。 确保将小瓶的全部内容输入注射器。

12.不要改变活塞的位置，从适配器瓶中取出注射器（后者应保持连接到瓶子上）。 将注射器连接到附着的系统上，用于给药并注射IV溶液（J）。

注意：按照使用提供的输液系统的说明进行操作。

13.如果患者需要进入多于一个小瓶，请使用随附的注射器与溶剂在每个小瓶中制备溶液，然后将溶液连接到较大的注射器（未提供）中，并以常规方式给药。

14.肠胃外药物，如果溶液和容器允许，在给药前应仔细检查外来颗粒或变色。

给药率根据患者的个体反应来确定。 通常，5-10分钟甚至更快的整个剂量可以很好地耐受。

过量

过量的症状是未知的。

特别说明

Kogenate®FS旨在治疗由于因子VIII缺乏引起的出血事件。 在引入Kogenate FS之前，应该确定是否存在这种缺陷。

Kogenate®FS不含vWF，因此不表示用于治疗血管性血友病。 随着Kogenate®FS在中心静脉通路装置的帮助下的推出，与使用导管相关的感染的发展是可能的。 感染发生与药物Kogenate®FS之间的关系尚未确定。 在治疗患有血友病A的患者期间，可以形成循环中和因子VIII的抗体。 抑制剂在患有严重血友病的幼儿的早期治疗的早期尤其常见，或者那些以前接受了有限的因子VIII的患者。 然而，抑制剂的出现可以在患有血友病A的患者的治疗期间的任何时间发生。接受用任何药物AGF治疗的患者， 根据“血友病治疗中心”的建议，Coagenite FS需要仔细监测以通过适当的临床观察和实验室检查来确定因子VIII的可能抗体。

在临床试验中，Kogenate®用于治疗以前未接受过治疗的60例患者的出血事件和接受最少治疗的儿科患者（不超过4天）。 60例患者中有9例（15％）出现抑制剂，60例患者中有6例（10％），其抗体效价高于10例，60例（5％）患者中有3例少于10例Bethesz单位。 检测抑制剂时平均治疗天数为9天（范围为3至18天）。 研究结束后未达到治疗20天的5例患者中，有4例在研究后随访期间累积了20天以上的治疗。 其中4例患者出现抑制性抗体（滴度低）。 第五名患者退出观察。

在接受治疗早期（超过100天）的73例患者的临床研究中，在四年观察期间，没有发现新的抑制剂的形成。

在Kogenate®的上市后研究中，超过1000名患者参与了以前未经治疗或最少治疗（少于20天）的患者亚组，在不到11％的患者中出现了抑制性抗体的出现。 在不到0.2％的治疗患者中，出现了新的抑制剂。 根据可用的登记册，在以前未经治疗的严重血友病A患者中形成对因子VIII制剂的抑制性抗体的概率为28％至38％。

形成小鼠和仓鼠蛋白的抗体。 在临床试验中，所有患者均测试了相对于小鼠和仓鼠蛋白质的血清转化。 治疗后，任何患者均未发现这些蛋白质的特异性抗体，并且rFVIII-FS输注未观察到与动物蛋白质相关的严重过敏反应。 尽管如此，应该警告患者以荨麻疹，局部或全身性荨麻疹，喘鸣和动脉低血压形式对小鼠和/或仓鼠蛋白发生过敏反应的可能性。 在这些情况下，应建议患者停止使用药物并咨询医生。

儿科应用。 Kogenate®FS适用于治疗儿童。 在以前未经治疗和最低限度治疗的儿科患者的参与下进行安全性和功效研究。

用于老年患者。 Cohenate FS的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们对治疗的反应与年轻患者的反应是否不同。 与接受Cohenate®FS的任何患者一样，老年患者的剂量应单独选择。

致癌性，致突变性。 在远远超过最大治疗剂量的剂量下，rFVIII的诱变电位的体外分析显示没有反向突变或染色体畸变。 使用比预期治疗最大值高10-40倍的剂量的动物体内rFVIII的体内研究也表明rFVIII不具有诱变潜力。 尚未进行使用动物的致癌潜力的长期研究。

心血管疾病。 对于患有心血管疾病或患有血栓形成正常化后患有血栓形成危险因素的患者，在制定Ⅷ因子时，CVS并发症的风险可能与无血友病患者相同。

影响驾驶汽车或执行需要增加身体和精神反应速度的工作的能力。 未找到。

发行表格

冷冻干燥剂用于制备静脉内给药溶液，250,500,1000,2000IU。 在透明，无色的水解I型玻璃瓶中，用橡胶塞密封，铝合金盖子覆盖着塑料保护盖。

溶剂。 2.5ml用于注射的水，用于250,500和100IU的剂量和5ml注射用水，在2000IU的剂量下，在具有柱塞的无色透明水解I型玻璃的预装注射器中和上弹性体盖。 1个预填充注射器在泡罩（PVC /纸）中。

1个适配器用于泡罩中的瓶子（PVC /纸）。 1个装置用于在泡罩（PVC /纸）中进行IV注射。 1个药瓶，1个具有溶剂预灌注注射器的泡罩，1个用于小瓶的适配器的泡罩，1个用于静脉内给药的装置的泡罩放置在纸板箱中。

制造商

拜尔赫尔辛

800 Dwight Way，Berkeley，California CA，94701，USA。

拜耳医疗有限责任公司

800 Dwight Way，Berkeley，CA 94701，USA。

欲了解更多信息，请联系：

莫斯科107113

药房供应条件

处方。

药物Kogenate FS的储存条件

在黑暗的地方，温度为2-8°C（不要冻结）。 允许在室温（不高于30℃）下储存不超过6个月，例如在家中处理。

放在儿童接触不到的地方。

Kogenate FS的保质期

30个月。 溶剂：48个月。

在包装上打印有效期后不要使用。