使用说明：福莫特罗（福莫特罗）

化学名称 R *，R *） - （±）-N- [2-羟基-5- [1-羟基-2 - [[2-（4-甲氧基苯基）-1-甲基乙基]氨基]甲酰胺（富马酸盐）

药物治疗组：

β-肾上腺素能激动剂

疾病分类（ICD-10）

J42慢性支气管炎，未指明

复发性支气管炎，支气管炎哮喘，喘鸣支气管炎，慢性支气管炎，炎性气道疾病，支气管疾病，卡塔尔吸烟者，肺和支气管的炎性疾病中的咳嗽，慢性支气管炎的恶化，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，吸烟者，慢性痉挛性支气管炎，过敏性支气管炎

J43肺气肿

间质性肺气肿，肺气肿，慢性肺疾病，慢性阻塞性肺疾病，阻塞性肺气肿，慢性肺气肿，慢性阻塞性肺气肿

J44其他慢性阻塞性肺疾病

过敏性支气管炎，支气管哮喘，哮喘性支气管炎，喘鸣性支气管炎，支气管炎是一种阻塞性支气管疾病，急性和慢性呼吸道疾病中的痰液短路，肺和支气管的炎性疾病中的咳嗽，可逆气流阻塞，可逆阻塞性气道疾病，阻塞性气道疾病支气管炎疾病，阻塞性肺疾病，阻塞性支气管炎，痉挛性支气管炎，慢性肺疾病，慢性非特异性肺疾病，慢性阻塞性肺疾病，慢性阻塞性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，

J45哮喘

哮喘体力，哮喘状态，支气管哮喘，哮喘肺流量，具有痰排出阻塞的支气管哮喘，支气管哮喘重潮，支气管哮喘体力劳动，过度分泌性哮喘，支气管哮喘的激素依赖形式，支气管哮喘中缓解哮喘发作，非过敏性哮喘，夜间哮喘，哮喘恶化，哮喘发作，内源性哮喘，夜间哮喘，支气管哮喘的咳嗽

CodeCAS 73573-87-2

描述

支气管扩张剂（β2-激动剂）。

以富马酸福莫特罗二水合物和富马酸福莫特罗的形式提供。 福莫特罗富马酸盐 - 白色或淡黄色结晶性粉末。 自由溶于冰醋酸，溶于甲醇，在乙醇和异丙醇中稍微溶于水，微溶于水，几乎不溶于丙酮，乙酸乙酯和乙醚。 分子量为840.9。

药理作用
支气管扩张，肾上腺素能受体激动剂。

福莫特罗富马酸盐 - 选择性肾上腺素能激动剂，长效β2受体。 当吸入福莫特罗富马酸盐在局部作用于支气管中时，引起支气管扩张。 在体外研究表明，其对主要在支气管平滑肌中的β2-肾上腺素能受体的活性，比主要位于心肌中的β1-肾上腺素能受体高超过200倍。 在心肌中还发现β2-肾上腺素能受体占β-肾上腺素能受体总数的10-50％。 这些受体的精确功能尚未建立，但它们提高了心脏效应的可能性，甚至高度选择性的β2-激动剂。 富马酸福莫特罗刺激细胞内腺苷酸环化酶，其催化ATP转化为cAMP。 增加的cAMP水平引起支气管平滑肌松弛，并抑制立即过敏性细胞，特别是mast的介质的释放。 体外研究显示福莫特罗富马酸盐抑制介质（组胺和白三烯）从人肺的肥大细胞释放。 在动物研究中，发现福莫特罗延胡索酸盐组胺酸盐抑制剂在麻醉状态下抑制豚鼠中血浆白蛋白的外渗，并且在具有气道高反应性的狗中抑制过敏原诱导的嗜酸性粒细胞流入。 在动物和体外研究中获得的这些事实与人的相关性还不清楚。

吸入的β2-激动剂的主要副作用是全身性β-肾上腺素能受体的过度活化的结果。 在成人和青少年中最常见的副作用包括骨骼肌震颤和痉挛，失眠，心动过速，低钾血症和高血糖。

在单次吸入12,24,48或96微克富马酸福莫特罗后，在25至45岁的健康男性志愿者中研究了心率，ECG参数，血浆中的钾水平和富马酸福莫特罗的肾排泄物之间的药代动力学和药效动力学关系。 富马酸福莫特罗和降钾血浆葡萄糖水平的肾脏排泄在血浆中升高和心率增加之间存在线性关系。 在另一项研究中，12名志愿者接受单剂量的120ug富马酸福莫特罗（比推荐的单剂量过量10倍）。 所有受试者的血浆钾含量降至最大值0.55-1.52mmol / l（平均最大降低-1.01mmol / l）。 注意到富马酸福莫特罗的浓度与血浆中钾含量之间的强相关性，在达到富马酸福莫特罗的Cmax后1-3小时后观察到对钾水平的最大影响。 平均，在给药后6小时观察到脉率的最大增加，富马酸福莫特罗为每分钟26次。 伸长间隔校正QT（QTc）在公式Bazetta的计算中平均25毫秒，根据公式Fredericia-8毫秒。 QTc间隔大小在施用富马酸福莫特罗后12-24小时恢复至基线。 血浆中福莫特罗的浓度与心率和QTc的增加呈弱相关。 对血浆钾离子水平，心率，QTc间期的影响 - 药物类的已知药理作用，属于福莫特罗富马酸盐，因此在研究非常高剂量福莫特罗富马酸盐时的外观（120 mg一次，a 10超过推荐的单剂量）不是意料之外的。 这些现象在健康志愿者中良好耐受。

富马酸福莫特罗的心电图和心血管效应与沙丁胺醇（在俄罗斯未注册）和安慰剂在支气管哮喘患者的两个12周双盲研究中的作用相比; 在研究过程中进行了三个24小时的长期ECG监测。在患者组之间的室性和室上异位的显着差异显示（在两项研究中，存在用任何剂量的富马酸福莫特罗治疗的哮喘患者的总数，并且进行长期ECG监测，为约200人）。 在12个月的研究中（在这种情况下不使用长的ECG监测）评价富马酸福莫特罗与安慰剂相比对慢性阻塞性肺病（COPD）患者的ECG的影响。 在参加美国研究的患者中进行ECG间期分析; 其中46人接受富马酸福莫特罗和12 mg，每日2次，50名患者 - 24微克，每日两次。 在第一次施用制剂之后5-15分钟和2小时施用前后记录ECG，然后在第3,6和12个月的治疗时记录。 根据该研究，临床上对急性或慢性影响的心电图面试。

临床研究

支气管哮喘患者研究。 与安慰剂相比，哮喘患者的三个大的临床研究虽然维持富马酸福莫特罗的有效性，但是对于维持缓和的富马酸福莫特罗的保持作用，在12小时内评价的支气管扩张反应轻微减少，特别是每天接受24微克两次（两超过推荐的每日剂量）。

在使用单剂量和多剂量富马酸福莫特罗至12ug剂量的研究中，在给药后通常在1至3小时之间观察到最大改善（性能）FEV1。 在大多数患者中在治疗后12小时内检测到FEV1与初始值相比的增加。

在12岁及以上，中度重度支气管哮喘和严重（FEV 1是正常值的40-80％）的成人和青少年的两个12周，多中心，随机，比较，双盲安慰剂研究中显示福莫特罗富马酸盐作为12mg每天2次）不仅引起显着的支气管扩张，如通过FEV1测量的，而且改善许多次要的性能指标，包括根据症状综合和夜间哮喘的程度的改善，以及减少夜间觉醒的数量和晚上当患者使用药物紧急增加早晨和晚上pikfluometrii（空气流速）的性能。

儿童临床研究。 对服用富马酸福莫特罗和安慰剂的患者进行的12个月，多中心，随机，双盲，平行组研究涉及518名5-12岁儿童哮喘，每天摄入支气管扩张剂和抗炎药。 在第一天，第12周和治疗结束时评估治疗功效; 的研究中，12小时有效福莫特罗延胡索酸盐（作为FEV1测量数据）在所有这些时期都超过了安慰剂组。

富马酸福莫特罗与由运动引起的支气管痉挛的有效性的临床研究（估计作用为FEV1降低超过20％）。 在四项随机，双盲比较研究中，77名年龄从4岁到41岁的患者。 在单剂量的12mcg福莫特罗富马酸盐和安慰剂后15分钟，4,8和12小时后通过FEV1评估对身体活动的响应。 指标组福莫特罗富马酸盐在所有观察期内显着优于安慰剂组。 研究了每天两次常规使用福莫特罗以预防由运动引起的哮喘发作的有效性的研究。

COPD患者的临床研究。 在接受多剂量福莫特罗富马酸盐的临床试验中，在12微克COPD患者的剂量下，注意到在吸入初始剂量后5分钟支气管扩张（FEV1增加15％或更多），持续12小时。 根据使用安慰剂福莫特罗延胡索酸盐（12g）的两个比较研究，与治疗前相比，改善性早熟期早晨。

药代动力学

福莫特罗富马酸盐的药代动力学已在健康志愿者中研究，他们以高于推荐的剂量使用它，以及用富马酸福莫特罗以治疗剂量和超过它们治疗的COPD患者。 以不变形式消除尿中的福莫特罗已经被用作全身暴露的间接测量。 福莫特罗血浆的分布对应于肾脏排泄，T1 / 2消除和分布相似。 在12名健康志愿者中单次吸入120微克富马酸福莫特罗后，迅速吸收到血浆中达到Cmax（92pg / ml）5分钟。 用富马酸福莫特罗以12或24mg的剂量每天两次持续12周治疗的COPD患者，其平均血浆浓度范围为4.0-8.8pg / ml和8.0-17.3m / ml，分别在吸入后10分钟，2小时和6小时后。 在吸入12-96mcg福莫特罗富马酸盐10健康志愿者后，福莫特罗的R，R-和S，S-对映异构体的尿排泄与剂量成比例地增加，因此吸入后富马酸福莫特罗的吸收在所考虑的剂量范围内是线性的。

在一项对哮喘患者的研究中，12和24 mcg福莫特罗富马酸盐每日吸入治疗4或12周，通过尿液中不变药物的排泄测得的累积指数为1,63-2,08，初始剂量。 对于使用富马酸福莫特罗和24至12mg每日两次，共12周的COPD患者，通过尿中未改变的药物的排泄计算的累积指数为1,19-1,38。 这证实福莫特罗的一些积累

应用

根据Physician Desk Reference（2009），富马酸福莫特罗用于哮喘的长期（每日两次 - 早晨和晚上）维持治疗和预防（在成年人和5岁及以上的儿童）具有可逆阻塞性气道的支气管痉挛疾病。 患者伴有夜间哮喘症状。

成年人和5岁及以上儿童在运动引起的快速警觉性支气管痉挛中使用富马酸福莫特罗“按需”（如有必要）。

富马酸福莫特罗用于长期（每日两次 - 早晚）维持治疗COPD患者，包括慢性支气管炎和肺气肿。

禁忌症

超敏性。

有限制

心血管疾病，包括冠状动脉功能不全，心律失常，高血压，惊厥性疾病，甲状腺毒症，对拟交感神经，怀孕，母乳喂养的异常反应，年龄至多5年（安全性和疗效未确立）。

富马酸福莫特罗不推荐用于控制哮喘而不是系统性吸入短激动剂β2-肾上腺素能受体的患者，以及完全足够的患者是吸入皮质类固醇或其他药物的治疗，其中一种药物不时吸入短-β2-激动剂。

怀孕和哺乳

对孕妇福莫特罗富马酸盐进行充分的对照研究，包括在分娩期间。 福莫特罗富马酸盐应该在怀孕和分娩期间使用（因为β-激动剂可能对子宫收缩性有负面影响），只有在对母亲的预期益处超过胎儿的潜在风险的情况下。

FDA对胎儿的分类影响

福莫特罗富马酸盐在大鼠乳中分泌。 不知道它是否在妇女的母乳中排泄，但由于许多药物在人乳中排泄，富马酸福莫特罗应谨慎使用在哺乳母亲（良好控制的研究没有在哺乳妇女进行）。

副作用

福莫特罗富马酸盐的副作用类似于其他选择性β2-激动剂的副作用，包括心绞痛，动脉低血压或高血压，心动过速，心律失常，紧张，头痛，震颤，口干，心悸，头晕，痉挛，恶心，疲劳， ，低钾血症，高血糖症，代谢性酸中毒和失眠。

支气管哮喘

在1985年患有哮喘的患者（5岁及以上，青少年和成年人）中获得福莫特罗富马酸盐（12mg，每日2次）的对照临床试验。 在观察到富马酸福莫特罗的副作用的确定的副作用，其频率比安慰剂组中不良事件的频率高1％或更多（紧接着在括号中富马酸福莫特罗的副作用的百分比出现之后 - 安慰剂）：

从神经系统和感觉器官：震颤1.9％（0.4％），头晕1.6％（1.5％），失眠1.5％（0.8％）。

呼吸系统：支气管炎4.6％（4.3％），胸部感染2.7％（0.4％），呼吸困难2.1％（1.7％），扁桃体炎1.2％（0.7％），发音困难1.0％（0.9％）。

其他：病毒性感染17.2％（17.1％），胸痛，1.9％（1.3％），皮疹1.1％（0.7％）。

三种副作用 - 震颤，头晕，发音困难和 - 是剂量相关的（6剂量研究，12mg和24天，每天接受两次）。

在518名5-12岁儿童哮喘患者的多中心，随机，双盲临床试验中研究富马酸福莫特罗与安慰剂相比的安全性，哮喘患者每日摄入支气管扩张剂和抗炎药。 在接受12mcg富马酸福莫特罗的患者中，每日2次，不良事件的发生率与安慰剂组相当。 在不同于富马酸福莫特罗的副作用的儿童中检测到的字符不良事件，在成人中指出。 富马酸福莫特罗在一组儿童中的副作用比安慰剂组中副作用的检测率更长，包括感染/炎症（病毒感染，鼻炎，扁桃体炎，胃肠炎）或胃肠道疾病（腹痛，恶心，消化不良）。

COPD（慢性阻塞性肺疾病）

在两个对照研究中，从405例COPD患者获得富马酸福莫特罗（12mg，每日2次）。 富马酸福莫特罗和安慰剂组的不良事件发生率相当。 观察福莫特罗富马酸盐在频率等于或大于1％的组中的副作用，并且优于安慰剂组（紧接标题指示在括号中富马酸福莫特罗组中出现的百分比 - 安慰剂）：

从神经系统和感觉器官：痉挛1.7％（0％），腿痉挛1.7％（0.5％），焦虑1.5％（1.2％）。

从呼吸系统：上呼吸道感染7.4％（5.7％），咽炎3.5％（2.4％），鼻窦炎2.7％（1.7％），痰液数量增加1.5％（1.2％）。

其他：背痛4.2％（4.0％），胸痛，发热2.2％（2.1％），发热2.2％（1.4％），瘙痒1.5％（1.0％ ％）1.2％损伤（0％）。

一般来说，两项主要研究中所有心血管副作用的频率都很低，与安慰剂相当（每日两次接受12 mcg富马酸福莫特罗的患者为6.4％，安慰剂组为6.0％）。 观察到富马酸福莫特罗组中特定的心血管不良事件发生频率为1％以上，超过安慰剂组的发生频率。

在两项研究中，患者每天服用12微克和24微克福莫特罗富马酸盐，7个明显的剂量依赖性副作用（喉咙痛，发热，抽搐，痰量增加，发音困难，肌痛和震颤）。

上市后研究

在广泛的上市后使用福莫特罗富马酸盐时，有哮喘严重恶化的报道，其中一些死亡致死。 虽然大多数这些病例在严重哮喘或急性失代偿发展状态的患者中观察到，但在哮喘不太严重的患者中报道了少数病例。 使用富马酸福莫特罗的病例的联系资料尚未确定。 有罕见的过敏反应报告，包括与吸入富马酸福莫特罗相关的严重低血压和血管性水肿。 过敏反应可以表现为荨麻疹和支气管痉挛。 当在临床试验中使用福莫特罗富马酸盐时，不能获得药物依赖的证据。

相互作用

应该谨慎使用接受福莫特罗的患者中的其他肾上腺素能药物，因为福莫特罗的拟交感神经效应可能加强的风险是可预测的。 同时服用黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂可能加强肾上腺素激动剂受体的低钾血症作用。 ECG改变和/或低钾血症，引起的nekaliysberegayuschimi利尿剂，例如环或噻嗪类利尿剂，可能突然被β-激动剂加剧，特别是当后者的过量剂量时（尽管事实上这些作用的临床意义不清楚，需要伴随这些药物组的施用）。 福莫特罗作为其他β2-激动剂，应该注意接受MAO抑制剂，三环抗抑郁药或可延长间隔QTc的其他药物，因为它可以增强激动剂对心血管系统的影响（增加室性心律失常的风险）。 福莫特罗和β-受体阻滞剂可以在约会时相互抑制彼此的作用。 β-阻断剂不仅可以干扰β-激动剂的药理作用，而且可以在哮喘患者中引起严重的支气管痉挛。

过量

症状：心绞痛，动脉高血压或低血压，心动过速（200次/分钟），心律失常，神经质，头痛，震颤，痉挛，肌肉痉挛，口干，心悸，恶心，眩晕，疲劳，虚弱，低钾血症，高血糖， ， 代谢性酸中毒。 可能的心力衰竭和死亡（以及在吸入拟交感神经药物的应用）。 用福莫特罗富马酸盐吸入治疗的大鼠的最小致死剂量为156mg / kg（基于体表面积，以mg / m 2计，分别为吸入的MRDC成人和儿童高约53,000和25,000倍）。

治疗：富马酸福莫特罗的去除，症状和支持性治疗，心电图监测。 考虑到支气管痉挛的潜在风险，应该使用心脏选择性β受体阻滞剂。 关于富马酸福莫特罗过量的透析有效性的数据不足。

行政管理

吸入。

注意事项

长效β2-肾上腺素能激动剂可能增加哮喘的死亡风险。 在这方面，在支气管哮喘的治疗中，除了治疗在分配其它药物用于治疗支气管哮喘时没有达到足够效果的患者之外，还应该使用福莫特罗富马酸盐（例如当分配低或中等剂量的吸入糖皮质激素），或当疾病的严重程度需要使用两种类型的治疗，包括富马酸福莫特罗时。 这些大型安慰剂对照研究在美国，其他安全性比较长效β2-肾上腺素能激动剂（沙美特罗）和安慰剂，当被添加到常规治疗哮喘时，显示与安慰剂相比，沙美特罗导致死亡风险增加。 这些发现也可应用于富马酸福莫特罗，是β2-肾上腺素受体延长作用的激动剂。

福莫特罗富马酸盐不用于缓解哮喘发作。 如果福莫特罗富马酸盐在先前有效剂量中的摄入开始出现哮喘发作，或者患者需要比通常数量的吸入性短效β2-激动剂更多的量，则应立即咨询医生，因为其常常是州。 在这种情况下，应该检查治疗，并分配额外的治疗（抗炎治疗，如皮质类固醇）; 增加福莫特罗富马酸盐的日剂量，因此是不可接受的。 不要增加吸入的频率（每天超过2次）。 不要使用富马酸福莫特罗在患有明显或急性失代偿性哮喘的患者，因为它可能是危及生命的情况。

与其他吸入β2激动剂一样，福莫特罗富马酸盐可引起矛盾的支气管痉挛; 在这种情况下，应立即停止接受富马酸福莫特罗，并指定替代治疗。 在许多患者中，使用β2-激动剂的单一疗法不能提供对哮喘症状的充分控制; 这样的患者需要早期施用抗炎药，例如皮质类固醇。

没有证据表明福莫特罗富马酸盐具有临床上显着的抗炎活性，因此，它不能被认为是皮质类固醇的替代物。 富马酸福莫特罗不用于替代皮质类固醇，吸入或摄入; 停止服用或减少皮质类固醇的剂量不宜。 在先前通过口服或通过吸入用这些药物治疗的患者中用皮质类固醇治疗应当继续，即使由于接受福莫特罗延胡索酸盐而导致的患者的健康改善。 对皮质类固醇剂量的任何改变，特别是减少应仅基于对患者数据的临床评价。

与其他β2-肾上腺素能激动剂福莫特罗富马酸盐一样，一些患者可能引起临床上显着的心血管效应（心率增加，血压升高等）; 在这种情况下，福莫特罗富马酸盐的接受应停止。 与其他β2-激动剂一样，福莫特罗可能导致临床上显着的低钾血症（可能通过离子的细胞内再分布），这促进不良心血管效应的发展。 降低血清钾的水平通常是短暂的，不需要补充。

在哮喘患者使用β-受体阻滞剂，包括二级预防心肌梗死，不良反应。 在这种情况下，应考虑选择心脏选择性β受体阻滞剂的问题，尽管应谨慎使用。

特别说明

含有福莫特罗富马酸盐的胶囊被禁止; 它们只能通过特殊装置吸入使用。 不要为了吸入而对设备进行呼气。