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说明

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使用说明:Cinacalcet(Cinacalcetum)

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药理学团体

其他激素,他们的类似物和拮抗剂

美学分类(ICD-10)

C75.0甲状旁腺[甲状旁腺]的恶性肿瘤

E21.0原发性甲状旁腺功能亢进症

骨性营养不良甲状旁腺

E21.1未分类的继发性甲状旁腺功能亢进症

继发性甲状旁腺功能亢进症

E83.5.0 *高钙血症

高钙血症危象,新生儿特发性高钙血症,乳碱综合征

N18.0肾损害终末期

肾功能衰竭终末期

代码CAS 226256-56-0

药理

药理作用 - 模拟钙,降低甲状旁腺激素水平。

药效学

甲状旁腺主要细胞表面的钙敏感受体是甲状旁腺激素(PTH)分泌的主要调节因子。 Tsienkalcet具有钙模拟效应,可以直接降低PTH的浓度,增加该受体对细胞外钙的敏感性。 PTH浓度的降低伴随着血清钙水平的降低。

PTH浓度的降低与Cinacalcet的浓度相关。

达到平衡状态后,在整个剂量间隔期间血清钙浓度保持恒定水平。

继发性甲状旁腺功能亢进症

6个月的三项临床试验(双盲,安慰剂对照)包括肾透析终末期(PDSS)透析伴不受控制的继发性甲状旁腺功能亢进症患者(1,136例)。

在三个临床试验中,完整PTH(ipTG)的平均初始浓度在Cinacalcet组和安慰剂组分别为733和683 pg / mL(77.8和72.4 pmol / L),66%的患者在入选前服用维生素D, 90%以上的患者服用了结合磷酸盐的药物。

在接受Cinacalcet的患者中,与接受标准治疗的安慰剂组患者相比,血清中ipPH,钙和磷浓度,钙磷产品(Ca×P)的浓度显着降低。 治疗12个月后,ipTG和CaXP的浓度降低。Cinacalcet不论IPPG浓度或Ca×P初始值,透析方式(腹膜透析或血液透析),透析持续时间,以及维生素D是否降低IPPH,钙和磷的浓度以及Ca×P被使用了。

PTH浓度的降低与骨代谢标志物(特定骨碱性磷酸酶,N-端肽,骨组织更新和骨纤维化)浓度的轻微降低有关。 在对使用Kaplan-Meier方法的6个月和12个月临床试验收集的数据库进行的回顾性分析中,Cinacalcet组的骨折和甲状旁腺切除率低于对照组。

对慢性肾病(CKD)和继发性甲状旁腺功能亢进(不伴透析)患者的初步研究表明,Cinacalcet等以降低PTH浓度的方式降低PDTH患者和继发性甲状旁腺功能亢进患者的透析率。 然而,对于透析前期肾功能不全患者,疗效,安全性,最佳剂量和治疗目标值尚未建立。 这些研究表明,CKD患者未进行透析并接受Cinacalcet e治疗,发生低钙血症的风险高于接受Cinacalcet e的透析介导的TSHD患者,这可能是由于初始钙浓度较低和/或残余肾功能。

原发性甲状旁腺功能亢进症(GPT)和甲状旁腺癌

227名原发性GPT或甲状旁腺癌患者参与了Cinacalcet的临床研究。 在甲状旁腺癌和原发性GPT患者中,平均钙浓度分别从14.1降至12.4 mg / dl(3.5至3.1 mmol / L)和12.7至10.4 mg / dL(从3.2至2.6 mmol / l) 。 在原发性GPT患者中,包括甲状旁腺切除术后复发性原发性GPT患者,cinnacalcet可使约80%患者的血清钙浓度恢复正常,并维持4.5年。 在血清钙浓度> 11.3 mg / dL(2.82 mmol / L)和<12.5 mg / dL(3.12 mmol / L)的基础上,有大量原发性HTT患者服用Cinacalcet并达到甲状旁腺切除标准,但不是甲状旁腺切除术,总血清钙浓度<10.3 mg / dL(2.57 mmol / L),总血清钙浓度降低> 1 mg / dL(0.25 mmol / l),与安慰剂组相比为75.8% 0%,p <0.001和84.8%,分别为5.9%,p <0.001)。

药代动力学

吸。 大约2-6小时后在血浆中口服C max西那卡塞后达到。 Cinacalcet在禁食时的绝对生物利用度,在比较各项研究结果的基础上建立的,约为20-25%。 当食用Cinacalcet时,其生物利用度增加约50-80%。 观察到血浆中西那卡塞浓度的这种增加与食物中的脂肪含量无关。 当剂量超过200mg时,观察到吸收饱和,可能是由于溶解性差。

分配。 注意到高Vd(大约1000L),这表明分布很大。 Cinacalcet与血浆蛋白结合约97%,在红细胞中分布极少。 吸收后,钙浓度的降低发生在两个阶段,最初的T1 / 2约6小时,最后一个从30到40小时。 cinacalcet的Css是在7天内达到最小的累积。 cynocaletus的药代动力学参数不随时间变化。

代谢。 Cinacalcet由肝脏的微粒体酶代谢,主要是CYP3A4和CYP1A2(CYP1A2的作用还没有被临床方法证实)。 主要的循环代谢物是无活性的。 根据体外研究,西那卡塞是一种有效的CYP2D6抑制剂,但是在临床情况下达到的浓度,Cinacalcet等并不抑制其他CYP酶的活性,包括。 CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4,也不是CYP1A2,CYP2C19和CYP3A4的诱导物。

排泄。 用放射性标记的放射性同位素肉桂酸法以75mg的剂量施用健康志愿者后,他经历快速和显着的氧化代谢,然后缀合。 放射性排泄主要是由于肾脏代谢产物排泄的结果 - 约80%的给药剂量由肾脏排泄,15%由肠道排泄。

线性。 Cinacalcet的AUC和Cmax的增加在30至180mg的剂量范围内几乎线性地发生,每天一次。

药代动力学/药效学相互作用。 服用Cinacalcet后不久,PTH浓度开始下降,给药后约2-6小时发生最大减少,相当于Cinacalcet的Cmax。 此后,西沙卡西的浓度开始下降,施用后12小时内PTH的浓度增加,然后,PTH的抑制保持大致相同的水平,直到每日一次的间隔结束,每天给药一次。 在给药间隔结束时测量Cinacalcet的临床研究中的PTH浓度。

特殊患者群体

老年人。 在Cinacalcet的药代动力学中,没有与患者年龄相关的临床显着差异。

肾功能衰竭。 具有轻度,中度和重度肾功能衰竭以及在血液透析或腹膜透析中的卡托普利(cynocalcium)的药代动力学特征与Cinacalcet us在健康志愿者中的药代动力学特征相当。

肝衰竭。 轻度肺功能不足对Cinacalcet的药代动力学没有显着影响。 与肝功能正常组相比,中度肝功能异常组平均AUC约为2倍,重度肝功能不全约4倍。 中度和重度肝损伤患者的平均T1 / 2 cinacalcet分别延长了33%和70%。 肝功能不全不影响Cinacalcet与蛋白质的结合程度。 由于剂量的选择是基于功效和安全性的参数,所以肝功能不全的患者不需要额外的剂量调整(参见“注意事项”)。

地板。 在女性中,Cinacalcet的清除率可能低于男性。 由于剂量的选择是单独进行的,因此根据患者的性别不需要额外的剂量调整。

儿童。 在12名6-17岁的患有CKD的透析患者中,一次口服15mg后,研究了Cinacalcet的药代动力学。 AUC,Cmax的平均值分别为23.5(7.22〜77.2)ng·h / ml和7.26(1.80〜17.4)ng / ml的范围,均在30%在单次口服剂量为30mg至33.6(范围从4.75至66.9)ng h / ml和5.42(范围从1,41至12.7)ng / ml之后,在一项研究中观察到的AUC和Cmax分别为。 由于儿童的数据有限,不排除年幼儿童体内的Cinacalcet剂量低于大龄儿童的可能更明显。 尚未研究儿童重复给药的药代动力学。

抽烟。 吸烟者的Cinacalcet清除率高于非吸烟者。 显然,这是由于在CYP1A2的参与下发生的新陈代谢的诱导。 如果患者在治疗过程中停止或开始吸烟,血浆中西那卡塞的浓度可能会改变,可能需要调整剂量。

临床前安全性研究。 在临床前研究期间,Cinacalcet没有发现遗传毒性或致癌潜力。 根据毒理学研究,安全范围很窄,因为在动物研究中,剂量限制因素是低钙血症。 在对多剂量啮齿动物进行毒理学和致癌研究期间观察到白内障的发展和晶状体混浊。 然而,在关于白内障形成进行监测的狗或猴子的研究或临床研究中未观察到这种现象。 众所周知,啮齿类动物的白内障可能是由低钙血症引起的。

Cinacalcet的应用

肾透析终末期患者进行透析时的继发性甲状旁腺功能亢进(也可作为与磷酸盐和/或维生素D结合药物,甲状旁腺癌等疾病引起的高钙血症(降低严重程度)原发性甲状旁腺功能亢进症,尽管血清中钙浓度高,但甲状旁腺切除术在临床上是不可接受的或禁忌的。

禁忌

过敏症; 哺乳; 年龄至18岁(疗效和安全性未研究)。

限制使用

中度和重度肝功能不全; 存在延长QT间期的危险因素; 怀孕。

怀孕和哺乳期

FDA的胎儿行为类别是C.

怀孕期间使用Cinacalcet的临床资料不存在。 正如兔子的临床前研究所显示的,Cinacalcet等渗透GPB。 在动物实验中,对怀孕,分娩或出生后发育过程没有直接的不利影响。 在怀孕雌性大鼠和兔子的研究中也没有胚胎毒性或致畸作用,除了当给怀孕雌性施用毒性剂量时大鼠体重减少。 在怀孕期间,Cinacalcet只应在预期用途证明对胎儿有潜在危险的情况下使用。

到目前为止,尚未研究Cinacalcet渗入人乳的可能性。 Cinacalcet等渗入护理大鼠的母乳中,具有高浓度的牛奶浓度和血浆中的浓度。 在对风险/收益比进行彻底评估之后,应该做出停止母乳喂养或服用Cinacalcet的决定。

Cinacalcet的副作用

根据现有资料显示,在安慰剂对照研究和非对照研究中接受Cinacalcet的患者最常见的不良反应是恶心和呕吐。 在大多数患者中,恶心和呕吐是轻度或中度的,并且是短暂性的。 不良反应治疗取消的原因主要是恶心和呕吐。

以下是不良反应,根据因果分析的结果,根据确凿的证据,在安慰剂对照和非对照临床试验中,使用以下频率梯度判断至少与西那卡塞治疗有关:经常(≥1/ 10); 经常(≥1/ 100,<1/10); (≥1/ 1000,<1/100); 很少(≥1/ 10000,<1/1000); 很少(<1/10000); 频率不详。

从免疫系统:往往1 - 超敏反应。

从代谢和营养方面:常厌食,食欲下降。

从神经系统:经常 - 抽搐2,头晕,感觉异常,头痛。

从心脏:频率是未知的 - 心力衰竭的进程恶化2,由于低钙血症导致的QT间期延长和室性心律失常2。

从血管的侧面:往往 - 动脉低血压。

从呼吸系统,胸腔和纵隔:经常 - 感染上呼吸道,呼吸急促,咳嗽。

从消化道:经常 - 恶心,呕吐; 常有消化不良,腹泻,腹痛,上腹痛,便秘。

从皮肤和皮下组织:往往 - 皮疹。

从肌肉骨骼系统和结缔组织:经常 - 肌痛,肌肉痉挛,背痛。

注射部位的一般障碍和障碍:通常是虚弱。

实验室和仪器数据:常低钙血症,低钾血症,睾酮浓度降低2。

1见。 “预防措施”。

2见。 “个别不良反应的描述”。

个别不良反应的描述

超敏反应。 随着Cinacalcet在日常实践中的使用,超敏反应,包括血管性水肿和荨麻疹,被确定。 个别反应的发展频率,包括血管性水肿和荨麻疹,不能根据现有数据估计。

动脉低血压和/或心力衰竭恶化。 在上市后安全性观察中服用Cinacalcet的心力衰竭患者,记录个体特异性动脉低血压和/或心力衰竭病程恶化; 这些案件的发展频率不能根据现有数据估计。

由于低钙血症导致的QT间期延长和室性心律失常延长。 在日常实践中使用Cinacalcetum,可以发现由低钙血症引起的QT间期延长和室性心律失常的病例,但根据现有资料无法估计这些疾病的频率(见“注意事项”)。

儿童。 Cinacalcet是禁忌在儿童。 没有研究Cinacalcet在儿童中的有效性和安全性。 在一项临床研究中,儿童患有严重低钙血症的患者死亡病例(见“注意事项”)。

相互作用

其他药物联合应用对锌铝皂甙药代动力学的影响

cyanocalet被CYP3A4同工酶部分代谢。 同时施用剂量为200mg(每日两次)的酮康唑(CYP3A4的强抑制剂)导致Cinacalcet浓度增加约2倍。 如果需要同时服用强抑制剂(如酮康唑,伊曲康唑,泰利霉素,伏立康唑,利托那韦)或诱导剂(如利福平)CYP3A4,则可能需要调整cynocalcet的剂量(参见“注意事项”)。

在体外实验中获得的数据表明西那卡塞被CYP1A2酶部分代谢。 吸烟刺激CYP1A2的活性。 有人指出,吸烟者吸食Cinacalcet的比例比非吸烟者高36-38%。 尚未研究CYP1A2(氟伏沙明,环丙沙星)抑制剂对西那卡塞血浆浓度的影响。 如果在Cinacalcet治疗期间患者开始或停止吸烟,或者启动或停止同时给予强CYP1A2抑制剂,则可能需要调整剂量。

碳酸钙。 同时施用碳酸钙(单剂量1500mg)不改变Cinacalcet的药代动力学。

司维拉姆。 同时施用司维拉姆(2400mg,每日3次)不影响Cinacalcet的药代动力学。

泮托拉唑。 同时使用泮托拉唑(80mg,一天一次)不改变Cinacalcet的药代动力学。

西那卡塞对其他药物的药代动力学的影响

药物由同工酶CYP2D6代谢。 Cinacalcet是一种有效的CYP2D6抑制剂。 联合使用西那卡塞酯和CYP2D6同工酶(如氟卡尼,普罗帕酮,美托洛尔,地昔帕明,去甲替林,氯米帕明)代谢的治疗范围窄和/或药代动力学可变的药物可能需要对这些药物进行适当的剂量调整(见注意事项)。

地昔帕明。 同时接受剂量为90mg,每天一次的西那卡塞与50mg剂量的地昔帕明(主要由CYP2D6代谢),显着增加患者中地昔帕明的暴露水平(3.6倍)(90%CI3.0,4.4)具有CYP2D6的活性代谢。

华法林。 西地那可林的多次口服给药不影响华法令的药代动力学或药效学(通过PI和因子VII活性测量)。

西那卡塞对R-和S-华法林药代动力学的影响以及在重复给药后患者中不存在自体诱导的酶的作用表明,cinnacalcet不是人类CYP3A4,CYP1A2或CYP2C9的诱导物。

咪达唑仑。 同时使用西那卡塞汀(90mg)和口服咪达唑仑(2mg),底物CYP3A4和CYP3A5不影响咪达唑仑的药代动力学。 这些数据表明,cinnacalcet不影响CYP3A4和CYP3A5同工酶代谢药物的药代动力学,如某些免疫抑制剂,包括环孢菌素和他克莫司。

过量

剂量滴定达300毫克(每天1次)对透析患者是安全的。

症状:Cinacalcet过量会导致低钙血症。 如果过量服用,应监测钙浓度,以便及时发现患者的低钙血症。

治疗:应给予对症和支持治疗。 由于Cinacalcet e与血浆蛋白的结合程度高,因此在血液透析中不能排出西那卡塞,即过量的血液透析无效。

行政路线

内。

Cinacalcet的注意事项

惊厥

在临床研究中,接受Cinacalcet的患者中有1.4%发生癫痫发作,安慰剂组中有0.7%的患者发生癫痫发作。 尽管所报道的癫痫发作差异的原因尚不清楚,但惊厥阈值随着血清钙浓度的显着降低而降低。

动脉低血压和/或心力衰竭恶化

心力衰竭患者在上市后观察Cinacalcet,记录个体特异性动脉低血压和/或心力衰竭恶化的病例,其中与Cinacalcet食物的因果关系不能完全排除,可能是由于以降低血清钙浓度。 临床研究显示,接受cinacalcet治疗的患者中有7%接受了动脉性低血压,接受安慰剂的患者中有12%,心力衰竭的患者中有2%接受了Cinacalcet或安慰剂。

血清中钙的浓度

Cinacalcet治疗不应该在血清钙浓度(调整为白蛋白)低于正常范围的最低限度。

在接受Cinacalcet I(包括儿童)的患者中,记录了危及生命的事件和与低钙血症有关的死亡。 低钙血症的表现可以包括感觉异常,肌痛,肌肉痉挛,手足抽搐和惊厥。 血清钙浓度的降低也可以延长QT间期,并因此导致室性心律失常的发展。 在服用Cinacalcet的患者中,QT间期延长和低钙血症引起室性心律失常的病例已有报道(见“副作用”)。 治疗延长QT间期的其他危险因素的患者,例如诊断为先天性长QT综合征的患者,或根据现有资料接受延长QT间期的药物时,应谨慎行事。

由于Cinacalcet降低了血清中钙的浓度,因此仔细监测低钙血症的发生是必要的。 血清中钙的浓度应在开始治疗或改正西那卡塞剂量后1周内测定。 建立维持剂量后,血清中钙的浓度应每月约1次测定。 血钙浓度<8.4 mg / dL(2.1 mmol / L),但<7.5 mg / dl(1.875 mmol / L),或伴有低钙血症症状的发展,结合药物,维生素D和/或校正透析液中的钙浓度。 如果低钙血症没有以这种方式消除,则有必要降低剂量或取消Cinacalcet的使用。 血钙浓度<7.5mg / dL(1.875mmol / L)或伴有低钙血症症状,且不可能增加维生素D治疗剂量时,应停用西那卡塞,直到血钙浓度达到8mg / dL( 2毫摩尔/升)和/或低钙血症症状没有解决。 用最低剂量的Cinacalcet重新开始治疗。 29%的CKD患者接受了Cinacalcet i注册临床研究6个月,21%和33%的CKD患者透析和服用Cinacalcet临床研究EVOLVE前6月和一般来说,至少一次血清钙浓度<7.5mg / dl(1.875mmol / L)。

未诊断为CKD的患者未使用Cinacalcet透析。 初步研究显示,与透析患者相比,诊断为非透析的CKD患者发生低钙血症的风险增加(血清钙浓度<8.4 mg / dL(2.1 mmol / L),这可能是由于初始时较低钙浓度和/或残余肾功能的存在。

一般注意事项

通过ipTG分析的结果,通过慢性抑制大约<1.5×VGN的PTH浓度,可以发展动态骨疾病。 如果PTH浓度低于推荐范围,应减少Cinacalcet和/或维生素D的剂量,或停止治疗。

肿瘤

在一项涉及3883名透析患者的EVOLVE的临床研究中,在cynocalcet组和安慰剂组中分别记录2.9和2.5名患者/ 100名患者年的肿瘤发生率。 与使用Cinacalcet s的因果关系尚未建立。

睾酮浓度

TSRP患者的睾酮浓度通常低于正常值。 来自PDPD透析患者的临床试验数据显示,服用Cinacalcet的患者游离睾酮浓度平均下降了31.3%,安慰剂组患者开始治疗后6个月平均下降了16.3%。 本研究的开放延长阶段没有表现出在用西那卡塞治疗3年期间患者游离和总睾酮浓度的进一步降低。

没有建立血清睾酮浓度降低的临床意义。

肝衰竭

Cinacalcet等应谨慎给予中度至重度肝受损患者(Child-Pugh分级)。 由于西那卡塞在血浆中的浓度可以高出2-4倍,所以在治疗过程中仔细监测是必要的。

生育能力

西那卡塞对生育力影响的临床证据是缺乏的。 动物研究没有揭示西那卡塞对生育的影响。

对驾驶车辆和机械工作能力的影响。 研究Cinacalcet es对车辆驾驶能力或复杂机制的工作的影响尚未开展。 但是,一些不必要的反应会影响驾驶车辆和使用机制的能力(请参阅“副作用”)。

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