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说明

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使用说明:西曲瑞克(Cetrorelixum)

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化学名称

N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰基-4-氯-D-苯丙氨酰基-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰基-N(5'(氨基羰基)-D-鸟氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰基-D-丙氨酰胺

药理组

下丘脑,垂体腺,促性腺激素及其拮抗剂的激素

香精分类(ICD-10)

Z31.1人工授精

卵子,ICSI(细胞质内精子注射),受控卵巢刺激,受控超排卵,人工授精控制超排卵,人工授精治疗,人工施肥,早产,IVF方案,体外受精方案,超排卵

CAS代码

120287-85-6

特点

醋酸西曲瑞克是具有促性腺激素释放激素拮抗活性(GnRH)的合成十肽,天然GnRH的类似物在1,2,3,6和10位具有氨基酸取代。 易溶于水。 分子量1431.06。

药理

药理作用是反向促性腺激素。

GnRH通过促性腺激素分泌细胞刺激黄体生成素和促卵泡激素的合成和分泌。 由于在循环中间呈正的雌二醇(E2)反馈,GnRH的释放增加,导致LH水平升高,这引发了许多过程,包括排卵在优势卵泡中,恢复卵母细胞减数分裂,随后黄体酮和黄体化的增加。

醋酸西曲瑞克与天然GnRH竞争结合垂体细胞的膜受体,从而以剂量依赖的方式控制LH和FSH的释放。 随着3mg剂量的引入,LH分泌的抑制大约在1小时后开始,2小时后给予0.25mg,通过恒定的治疗来维持LH的抑制。 西曲瑞克的作用持续时间取决于施用的剂量:在单次给药3mg后,效果持续至少4天,对于支持作用,需要每24小时0.25mg。 醋酸西曲瑞克对LH比对FSH具有更明显的抑制作用。 不会发生内源性促性腺激素的初始释放,这与拮抗作用一致。

醋酸西曲瑞克对LH和FSH分泌的影响在停药后是可逆的。 在用于受控卵巢刺激的剂量范围内使用西曲瑞克时,FSH的水平不变。

在激素治疗期间刺激卵巢过早排卵可导致不适合受精卵的出现。 西曲瑞克剂量依赖性延迟升高LH水平,因此不合需要的早产儿。

药代动力学

在SC给药后快速吸收,血浆中C max在给药后约1-2小时达到。 绝对生物利用度与引入健康女性85%,结合血浆蛋白(体外) - 86%。

SC给药后健康女性的药代动力学参数分别为3mg一次,0.25mg一次和0.25mg倍数(14天内):Cmax-28.5(22.5-36.2); 4.97(4.17-5.92)和6.42(5.18-7.96)ng / ml; Tmax-1.5(0.5-2)h; 1.0(0.5-1.5)h和1.0(0.5-2)h; T1 / 2 - 62.8(38.2-108)h; 5.0(2.4-48.8)h和20.6(4.1-179.3)h; AUC-536(451-636)ngh / ml; 31.4(23.4-42.0)ngh / ml和44.5(36.7-54.2)ngh / ml。 单次注射3 mg,分布体积为1.16 l / kg,总血浆清除率为1.28 ml / minkg。 在接受卵巢受控卵巢刺激治疗的患者卵母细胞采集当天,卵泡液和血浆中西曲瑞克的浓度大致相同。 随后给予0.25和3mg,卵母细胞收集和胚胎移植当天,西曲瑞克的血药浓度降低或降低。

它被肽酶切割,主要代谢物是(1-4)肽。 在给予10mg的男性和女性的sc给药后,24小时后,胆汁中发现西曲瑞克和少量肽(1-9),(1-7),(1-6)和(1-4))。 体外研究中,西替瑞肽在I和II期代谢中稳定。

在给予男性和女性10mg氯替罗雷治疗后,在尿液中仅发现不变的西曲瑞克。 24小时后,胆汁中发现西曲瑞克和少量肽(1-9),(1-7),(1-6)和(1-4)。 2-4%的剂量在尿液中排泄不变,5-10%以西替瑞肽和其四种代谢物的形式排泄胆汁。 在24小时内,只有7-14%的总剂量被检测为不变的西曲瑞克及其代谢物在尿液和胆汁中。 其余的剂量无法分离,因为尿液和胆汁未收集超过24小时。

没有进行肝肾功能衰竭患者的药代动力学研究。 不确定不同种族的药代动力学差异。 没有检测到健康患者和接受治疗的受控卵巢刺激的患者之间的药代动力学差异。

临床研究

在5例临床研究中,醋酸西曲瑞克(2项临床试验2项,3期临床试验3项),年龄19〜40岁(平均32岁)732例。 95.5%的受试者是白种人; 4,5% - 非裔美国人,阿拉伯人,亚洲人等。多囊卵巢综合征患者,卵巢功能衰竭或无功能性卵巢,III-IV期子宫内膜异位症患者被排除在研究之外。

在这些研究中,研究了两种给药方案:单剂量和多剂量方案。 在2期临床试验中,单剂量3mg被建立为抑制LH早期升高至少4天的最低限度。 在重复使用模式中,0.25mg的剂量被认为是最不有效的。 LH抑制的程度和持续时间是剂量依赖性的。

3项临床试验的两项试验比较了单剂量3 mg和重复给药0.25 mg的疗效; 在第三项研究中,只有0.25 mg的多剂量方案才研究了西曲瑞克。 从正常月经周期的第2〜3天起,施用重组FSH或人类绝经期促性腺激素以刺激卵巢。 分别选择促性腺激素的剂量。 在单剂量方案的西妥昔单抗的研究中,当达到足够水平的雌二醇(400pg / ml)时,通常在第7天(5-12天)内,在受控卵巢刺激当天给予3mg乙酸盐。 如果在单次施用3mg的醋酸西曲瑞克之后的4天内没有施用人绒毛膜促性腺激素,则96小时后以0.25mg的剂量给药,直到给予人绒毛膜促性腺激素的那一天为止。

研究结果

除了体外受精(IVF)和细胞内精子注射的情况外,在子宫内体外受精后观察到一次怀孕。

在5期2期和3期临床试验中,来自732例的184名妇女怀孕,其中包括21次怀孕,转移冷冻解冻的胚胎。

在单剂量的3mg西曲瑞克,9名患者接受另外0.25mg的剂量,另外2名患者接受另外2次0.25mg的剂量。 在两项研究中,多剂量方案中平均摄入西托瑞瑞醋酸盐的平均天数平均为5天(1-15天内)。 没有观察到过敏反应形式的药物不耐受的病例。

致癌性,致突变性,对生殖力的影响

长期研究醋酸西曲瑞克对动物的致癌性尚未进行。 醋酸西曲瑞克在体外未显示遗传毒性(Ames试验,用次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶用于哺乳动物细胞基因突变的HPRT试验,染色体畸变试验)和体内(染色体畸变试验,小鼠中的微核试验)。 引起细胞培养中的多倍体(轻型中国仓鼠成纤维细胞),但不是在V-79测试中,而不是培养的外周人淋巴细胞,并且在中国仓鼠肺成纤维细胞的细胞培养物中的微核试验中体外。 雌性Cetrorelix乙酸盐醋酸酯以0.46mg / kg的剂量引入4周导致绝对不育症,其在停药后持续8周。

实验室测试

在治疗期间,1-2%的患者接受西曲瑞克治疗,旨在控制卵巢的刺激,注意到酶水平(ALT,AST,γ-谷氨酰转移酶,APF)增加了三倍。 这些数据的临床意义尚未确定。

在人类绝经期促性腺激素cetrorelix刺激卵巢期间,乙酸盐对激素水平没有显着影响(除了抑制升高的LH水平)。

西曲瑞克物质的应用

预防治疗期间的过早排卵,旨在控制卵巢刺激,然后进行卵母细胞收集和辅助生殖活动。

禁忌

对醋酸西曲瑞克,外源肽激素,GnRH,GnRH类似物,怀孕(推定或确认),哺乳期,绝经期,肾和/或肝功能不全的超敏反应。

限制

以上,不适用于65岁以上的妇女。

怀孕和哺乳期

在大约38μg/ kg(约为人类推荐的治疗剂量为人体表面积计算的约1倍)的怀孕的头7天期间,给予大鼠的Cetrorelix乙酸盐对植入的受精卵的发育没有影响。 然而,在100%的病例中,139μg/ kg(约为人类剂量的四倍)的剂量导致胎儿卵吸收和植入后损失。

从妊娠第6天开始引入醋酸西曲瑞克,大约直至以4.6μg/ kg(0.2倍人体剂量)的剂量递送至大鼠,并以6.8μg/ kg的剂量(0.4-折)人类剂量),胎儿卵早期吸收和完全流产(总体植入后损失)。 动物中胎儿的吸收是与醋酸西曲瑞克的抗增生性特征相关的激素水平变化的逻辑结果,因此,在人类中也可能失去胎儿。 在怀孕的动物中,未观察到胎儿异常病例数的增加。

禁止确诊或疑似怀孕(治疗前应排除怀孕)。

FDA批准的胎儿动作类别为

不知道醋酸西曲瑞克是否渗入母乳。 由于许多药物被排泄到人乳中,而醋酸西曲瑞克对哺乳期和/或母乳喂养母乳的影响尚未得到研究,因此不应向护理妇女处方。

副作用

在控制性临床试验中评估了949例控制性卵巢刺激治疗(年龄在19-40岁(平均32岁)),94%为高加索人的对照临床试验中安慰剂的安全性。 醋酸西曲瑞克以0.1mg至5mg的剂量施用一次或多次。 中度至重度严重的卵巢过度刺激综合征(张力和腹痛感,腹泻,呼吸困难)3.5%(表1) N = 33),恶心 - 1.3%(n = 12),头痛 - 1.1%(n = 10)。

局部反应(通常为短暂,中等强度,短期):发红,红斑,皮下出血,瘙痒,肿胀。 在上市研究期间,注意到罕见的超敏反应病例,包括过敏反应。

在与不孕不育(卵巢癌)无关的指征的研究中,在以10mg /天的剂量治疗7个月后,使用西曲瑞克醋酸盐治疗,在一名患者中观察到严重的过敏反应,随后咳嗽,皮疹,低血压。

在醋酸西曲瑞克临床研究的第3期有2例死胎。

先天性异常

根据完成临床试验的结果,来自使用醋酸西曲瑞克的母亲的316名新生儿具有以下异常:其中一名双胞胎脑畸形(出生4天后死亡),第二次出生正常; 一个孩子出生时患有室间隔缺损和一名双侧先天性青光眼患儿。

在四例中,妊娠在第二阶段和第三阶段进行药物流产,旨在控制卵巢刺激的治疗研究(主要有异常:膈肌疝,21对染色体,Klinefelter综合征,多发性畸形,18三体型对染色体)。 在四例中的三例中,进行细胞内精子注射,第四种方法使用IVF。

小先天性异常包括:额外的乳头,双侧斜视,hymenal感染,先天性痣,血管瘤和延长的QT综合征。 描述的异常与醋酸西曲瑞克的摄入之间的因果关系是未知的。 多因素,遗传和其他(包括旨在刺激卵巢,IVF,促性腺激素和孕酮的治疗,而不仅仅是这些因素)在确定原因方面造成困难。

相互作用

在体外研究中,注意到与参与细胞色素P450代谢并经历共轭反应的药物相互作用的可能性低,但不可能完全排除这种相互作用的可能性。

过量

在人类中,醋酸西曲瑞克0.25和3mg过量的数据没有。 高达120毫克的单次剂量由除不孕症以外的适应症治疗的患者耐受良好。

管理路线

PC。

注意事项

醋酸西曲瑞克应由具有生殖障碍治疗经验的医生开处方。 在开始治疗之前,应警告患者治疗的持续时间,监测程序的需要和可能的不良反应的风险。 需要仔细观察首次注射后对GnRH过敏的患者。

在卵巢过度刺激综合征的情况下,进行对症治疗(休息,静脉电解质或胶体,肝素治疗)。

支持黄体期(旨在支持妊娠发作的活动)应按照普遍接受的生殖活动做法进行。

由于缺乏临床经验,反复刺激排卵与药物在重复治疗过程中应谨慎使用,只有在仔细评估潜在风险程度和治疗效果后才能使用。

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