使用说明：阿塞那平

物质阿塞那平的拉丁名

Azenapinum（Azenapini属）

化学名称

（3aS，12bS） - 抗-5-氯-2,3,3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3：6,7]氧杂庚英并[4,5-c]吡咯

总配方

C17H16ClNO

药理组：

抗精神病药

鼻科分类（ICD-10）

F20精神分裂症：精神分裂症病症; 精神分裂症加重; 精神分裂症; 慢性精神分裂症; 老年痴呆症; 布勒勒氏病; 精神病不一致; 早期痴呆; 精神分裂症的发热形式; 慢性精神分裂症病症; 精神分裂症型精神病; 急性形式的精神分裂症; 急性精神分裂症病症; 精神分裂症中的大脑有机不足; 精神分裂症的急性发作; 精神分裂症精神病; 急性精神分裂症; 眩晕精神分裂症; 患有精神障碍性障碍的慢性精神分裂症; 激动的精神分裂症急性期

F31双相情感障碍：双相情感障碍 ; 情感双相型精神病; 躁狂忧郁症精神病 间歇性精神病; 循环性精神病; Cyclophrenia; 躁郁症; 躁郁症; 双相精神病; 情感精神错乱; 躁狂抑郁综合征; 精神躁狂抑郁症; 躁郁症的抑郁发作

CAS代码

65576-45-6

物质阿塞那平的特征

非典型抗精神病药。 白色或几乎白色的粉末。

药理

药理作用 - 抗精神病药。

对众多受体具有高亲和力， 对5-羟色胺5-HT1A，5-HT1B，5-HT2A，5-HT2B，5-HT2C，5-HT5,5-HT6和5-HT7（解离常数Ki = 2.5,4.0,0.06,0.16,0.03,1.6， 0.25和0.13nM），多巴胺D1，D2，D3和D4受体（Ki = 1.4,1.3,0.42和1.1nM），α1和α2-肾上腺素能受体（Ki = 1.2nM），组胺H1受体（Ki = 1.0nM），并对H2受体具有适度的亲和力（Ki = 6.2nM）。实际上不与m-holinoretseptorami相互作用（对于M1-holinoretseptorov，Ki = 8128nM）。 据认为，抗精神病作用是通过对D2和5-HT2A受体的作用来介导的。 在体外，阿塞那平充当这些受体的拮抗剂。

药代动力学

在舌下服用时，阿塞那平被迅速吸收，Tmax在0.5-1.5小时内达到。 单剂量5mg Cmax - 约4ng / ml后，绝对生物利用度为35％。 每天两次剂量增加两倍（从5至10毫克）导致暴露增加1.7倍。 如果吞咽，绝对生物利用度非常小（当以片剂形式口服时<2％）。 与血浆蛋白结合 - 95％（含有白蛋白和α-1酸性糖蛋白）。 快速分布，Vd - 约20-25升/千克。 平衡浓度在3天内达到，每天摄入2次。 代谢的主要途径是葡萄糖酸化和涉及细胞色素P450同工酶（主要是CYP1A2）的氧化代谢。 T1 / 2 - 约24小时。 在服用单次剂量的[14C] - 阿塞那平后，约90％的剂量被排泄（大约50％与尿液，40％与粪便）。 在血浆中循环的物质中约有50％被鉴定出来：主要的代谢物是阿塞那平-N + - 葡糖醛酸苷; 其中包括N-去甲基氮芥，N-去甲基氮芥N-氨基甲酰基葡萄糖醛酸苷和未改变的阿塞那平（少量）。

抽烟。 群体药代动力学分析表明吸烟（诱导CYP1A2）不影响吸烟者阿塞那平的清除率。 涉及健康男性吸烟者（N = 24）的横断面研究表明，与吸烟同时在舌下单次给药阿塞那平不影响阿塞那平的药代动力学。

餐饮。 与健康男性（N = 26）的横断面研究表明，在舌下使用阿塞那平之前进食使其暴露减少20％; 4小时后进食，暴露量减少10％。

水。 服用阿塞那平几（2至5）分钟后饮水导致其暴露减少（服用阿塞那平10分钟后不吃水和饮水）。

在阿塞那平的临床试验中，研究了15名健康男性在舌下含服阿塞那平10mg后不同时间（2,5,10和30分钟）的摄入量的影响。 发现阿塞那平10分钟后阿塞那平的摄入量与30分钟后的摄入水量相当，但2分钟后，阿塞那平在5分钟后减少了10％，减少了19％。

特殊临床病例中的药代动力学

违反肝脏的功能。 在轻度或中度肝功能不全患者（Child-Pugh A和B，N = 16）患者中单次入院5 mg阿塞那平，阿塞那平的暴露量比肝功能正常者高8％（n = 8） ）; 不需要校正剂量。 对于严重肝功能不全的患者（Child-Pugh C，N = 6），阿塞那平的暴露平均比正常肝功能患者高7倍; 阿塞那平不推荐用于严重肝功能不全的患者。

肾功能受损。 单次给予5mg阿塞那平后，不同程度的肾功能不全（N = 24）和健康受试者（N = 8）的暴露程度相似; 不需要校正剂量。 尚未研究肾功能障碍对代谢物排泄的影响以及透析对阿塞那平药代动力学的影响。

长者年龄。 对65岁以上（65-85岁）的老年精神病患者（N = 96），阿塞那平浓度高于年轻患者（平均30-40％），且在一些病例2次升高。 群体药代动力学分析显示随着年龄的增加，清除率下降，表明老年人的暴露增加了30％。

地板。 没有观察到女性和男性的药代动力学差异。

致癌性，致突变性，对生育能力的影响

致癌性。 在对CD-1系小鼠进行的研究中，当注射阿塞那平的动物时，SC的剂量提供的血浆水平（AUC）高于最大剂量（10mg每日两次）的人预期的那些剂量的5倍，女性增加了恶性淋巴瘤的发生。 在相当于1.5MPH的剂量下，这种效应没有表现出来。 这些结果对于男人的意义不明。 在雌性小鼠中检测到其他肿瘤的频率没有增加。 在雄性小鼠中，任何肿瘤的发病率没有增加。

在使用阿塞那平的Sprague-Dawley系大鼠的研究中，SC的剂量创造的血浆水平（AUC）高于最大剂量人类预期的5倍，但没有证据表明有致癌作用。

致突变性。 阿塞那平在许多体外和体内试验中没有表现出遗传毒性。

对生育的影响。 在对大鼠的研究中，以每天两次剂量高达11mg / kg的剂量（以mg / m 2计高于MPDH 10倍）内服阿塞那平对生育无影响。

临床研究

精神分裂症

在三项随机，双盲，安慰剂对照，短期（6周）固定剂量和主动对照研究（氟哌啶醇，利培酮和奥氮平）中评估阿塞那平治疗成人精神分裂症的疗效。精神分裂症的恶化。

躁郁症

在两项为期3周的随机双盲安慰剂对照试验中证实了单用阿塞那平治疗急性躁狂或与双相情感障碍相关的混合状态（有或无精神病影响）的疗效，受控（奥氮平）研究。

阿塞那平作为辅助治疗急性躁狂症的疗效已在成人中进行为期12周的安慰剂对照试验（3周），用于抑制双相情感障碍患者的躁狂或混合发作（均伴有精神病影响并且没有它们），在治疗2周后部分对使用锂盐或丙戊酸盐的单药治疗有效。

阿塞那平的应用

治疗精神分裂症。 应对急性狂躁或混合型发作与双相情感障碍（单药治疗，以及与锂或丙戊酸钠联合治疗）。

禁忌

过敏者禁用。

使用限制

严重的肝功能不全，儿童的年龄（儿科实践应避免，因为儿童的安全性和有效性尚未确定）。

应用于怀孕和哺乳期

如果怀孕是可能的，如果预期的治疗效果超过对胎儿的潜在风险。

FDA的胎儿行为类别是C.

在动物研究中，阿塞那平导致植入后损失增加，体重和年轻人的存活率下降，剂量与推荐的临床剂量相似或更小。 在这些研究中，阿塞那平背景中的结构异常频率没有增加。

因此，阿塞那平在大鼠和家兔的生殖研究中没有表现出致畸性，静脉内给药的剂量为大鼠1.5mg / kg和兔子0.44mg / kg。 这些剂量分别相当于0.7和0.4 MRDCH（10毫克舌下每天两次，以mg / m2计）。 在最高测试剂量下，兔子血浆中阿塞那平和AUC的水平比最大推荐剂量的人类高2倍。

在用阿塞那平IV剂量为0.3的大鼠研究中; 出生后第21天妊娠第6天0,9和1,5 mg / kg /天（0,15，0,4和0,7 MRDCH），移植后损失增加，小牛的所有剂量，而随后的存活率和年轻人的体重下降 - 在两个更高的剂量。 如果怀孕大鼠口服阿塞那平，也会注意到移植后丢失增加，体重降低和犊牛存活。

非致聋作用。 当妊娠晚期抗精神病药物暴露于胎儿时，存在发生新生儿锥体外系疾病和/或戒断症状的风险。 有报道称这些新生儿出现激动，高血压/低血压，震颤，嗜睡，呼吸窘迫综合症和喂养障碍。 这些并发症的严重程度各不相同：从自我限制到需要强化维持治疗和长期住院治疗。

阿塞那平对人体递送和递送的影响尚不清楚。

阿塞那平在哺乳期间被排泄到大鼠的乳汁中。 目前还不知道阿塞那平或其代谢物是否排泄到人乳中。 在治疗期间，应停止母乳喂养。

物质阿塞那平的副作用

精神分裂症加重患者最常见的不良反应（≥5％，服用阿塞那平比安慰剂更常出现2次以上）：静坐不能，口腔感觉减退，嗜睡。 阿塞那平维持治疗的安全性与治疗精神分裂症恶化相似。

急性躁狂或双相情感障碍混合发作单药治疗最常见的不良反应（≥5％，阿塞平治疗组与安慰剂组至少观察两次）：倦怠，头晕，锥体外系症状，除增加机体重量; 当用作双相情感障碍的额外疗法时 - 嗜睡和口腔感觉减退。

应该牢记的是，安慰剂对照研究中获得的副作用数据不能用于预测常规医疗实践中副作用的发生率，患者的状态和其他因素可能与临床试验中的普遍不同。 此外，表中列出的副作用发生的频率可能与其他临床研究人员获得的副作用的频率不同，每种药物测试可以用不同的条件进行。 然而，给出的数字给了医生一个想法，即在人群中使用药物时，物质本身和其他因素（与药物无关）对副作用发生的相对贡献。

精神分裂症

表1显示了精神分裂症患者观察到的副作用，他们接受的剂量范围为5至10毫克，剂量范围为每日两次（不良反应发生率≥2％且超过安慰剂发作频率）长期安慰剂对照的上市前试验（三个6周固定剂量试验和一个灵活剂量）。

由于副作用而中断治疗，使用阿塞那平治疗的患者为9％，安慰剂组为10％。

在表1中列出的副作用中，剂量依赖性效应是静坐不能的。

表格1

阿塞那平治疗精神分裂症患者的副作用（安慰剂对照试验结果）

* - 灵活剂量的研究。

1 - 锥体外系症状包括：肌张力障碍，眼睑痉挛，斜颈，运动障碍，迟发性运动障碍，肌肉强直，帕金森综合征，步态障碍，蒙面脸颊，震颤（不能静坐不能）。

2 - 嗜睡包括：嗜睡，镇静，嗜睡。

肌张力障碍是抗精神病药物的类效应。 在治疗的最初几天内，敏感患者可以注意到肌张力障碍的症状，长时间异常的肌肉收缩。 在男性和年轻年龄组中观察到急性肌张力障碍的风险增加。

锥体外系症状。 在阿塞那平治疗精神分裂症和双相躁狂症的短期安慰剂对照试验中，SAS规模的辛普森 - 安格斯被用来评估锥体外系症状，BAS - Barnes Akathisia量表，AIMS - 异常不自主运动量表。

其他影响。 服用阿塞那平后可立即观察到口腔感觉减退和感觉异常，通常在1小时内解决。

实验室指标的偏差。 在阿塞那平治疗精神分裂症和双相躁狂症的短期研究中，未发现葡萄糖，胆固醇和甘油三酯，肝转氨酶，催乳素（与基线值相比）和肌酸磷酸激酶水平的临床显着变化。

在阿塞那平的上市前评估期间观察到的其他副作用

频率≥0.1％且<1％的患者有：心动过速，束支的过渡性阻滞，贫血，违反眼睛调节，口腔感觉减退，光舌痛，舌浮肿，低钠血症，构音障碍; 频率<0.1％ - 血小板减少症，特质对药物的反应。

上市后的经验

发音过敏反应，包括。 舌头和喉部肿胀（咽部水肿）。

相互作用

尚未深入研究与使用阿塞那平联合使用其他药物相关的风险。 服用阿塞那平时应慎用其他药物作用于中枢神经系统和酒精。 由于阿塞那平是一种α1肾上腺素受体拮抗剂，它可能会导致低血压，并且还会增强某些抗高血压药物的作用。

同时使用阿塞那平和同工酶CYP2D6底物。 体外研究表明阿塞那平是CYP2D6的弱抑制剂。 在同时给予右美沙芬（底物CYP2D6）和阿塞那平后，志愿者测量右啡烷/右美沙芬（DX / DM）作为CYP2D6活性的标记。 CYP2D6抑制的证据是阿塞那平每天两次5mg的DX / DM比率降低至0.43。 在同一项研究中，服用帕罗西汀20 mg / d导致DX / DM比率降至0.032。在另一项研究中，同时单剂量75 mg丙咪嗪和单剂量5 mg阿塞那平不影响地昔帕明代谢物（底物CYP2D6）的血浆浓度。 因此，在体内，阿塞那平似乎是CYP2D6较弱的抑制剂。 20名帕罗西汀（底物和抑制剂CYP2D6）在15名健康男性摄入阿塞那平期间每天两次5mg同时单次给药，导致帕罗西汀暴露几乎增加2倍。 阿塞那平可以增强帕罗西汀对自身代谢的抑制作用。

联合使用阿塞那平和作为CYP2D6底物或抑制剂的药物时应谨慎。

当与丙戊酸和锂联用时，阿塞那平不影响其血浆浓度。

过量

症状：在涉及超过3,350名患者和健康人的上市前临床试验中，记录了3例患者的急性过量剂量。 阿塞那平的最高剂量为400mg，注意到不良反应包括激动和混乱。

治疗：维持治疗，确保呼吸道通畅，充足的氧合和通气。 在低血压和血管崩溃的情况下 - 静脉注射液和/或拟交感神经药（不应使用肾上腺素和多巴胺，因为β-刺激可加重阿塞那平诱导的α阻滞条件下的低血压）。 在严重锥体外系症状的情况下，应开具抗胆碱能药物。 具体的解毒药是未知的。

行政路线

舌下含服。

物质阿塞那平的注意事项

老年痴呆症相关精神病患者的死亡率增加。 对于伴有痴呆症的精神病老年患者，在抗精神病药物治疗中，死亡风险增加。 对服用非典型抗精神病药的患者进行的17项安慰剂对照试验（持续10周）的分析显示，与安慰剂组相比，药物相关的死亡风险高1.6-1.7倍。 在典型的为期10周的对照研究中，与药物相关的死亡率为4.5％，而安慰剂组为2.6％。 尽管死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎与心血管疾病（心力衰竭，猝死）或感染性（肺炎）并发症有关。 观察性研究表明，与使用非典型抗精神病药物一样，并且当用传统的抗精神病药物治疗时，死亡率可以增加。 观察性研究的死亡率增加可归因于抗精神病药物的作用，以及患者自身状态的多少仍不清楚。 阿塞那平未被批准用于治疗痴呆患者的精神病。

神经阻滞剂恶性综合征。 随着接受抗精神病药物，包括。 阿塞那平，与所谓的潜在致命症状复合体的发展有关。 恶性神经阻滞综合征（CNS），其临床表现为体温过高，肌肉强直，意识丧失，自主神经不稳定（脉搏和血压不稳，心动过速，出汗，心律失常）。 其他症状可能包括：肌酸磷酸激酶水平升高，肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）和急性肾功能衰竭。

在NSA发展的情况下，立即停用抗精神病药和其他先前服用的药物，强化对症治疗，医疗控制是必要的。

超敏反应。 在用阿塞那平治疗的患者中，观察到超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。 在某些情况下，这些反应是在服用第一剂后注意到的。 此外，超敏反应还包括低血压，心动过速，舌头水肿，呼吸困难，呼吸急促，皮疹。

体位性低血压，晕厥，其他血液动力学效应。 由于阿塞那平是一种α1-肾上腺素受体拮抗剂，阿塞那可能引起一些患者体位性低血压和晕厥，特别是在治疗开始时。 在接受治疗剂量阿塞那平（5或10mg，每日两次）的精神分裂症患者的短期研究中，以0.2％（1/572）记录晕厥，而接受安慰剂的患者为0.3％（1/378）。 阿塞那平治疗双相躁狂症的短期研究中，0.3％（1/379）接受治疗剂量阿塞那平的患者（5或10 mg每日两次）报告晕厥，而接受治疗剂量为0％（0/203）的患者安慰剂。 在上市前临床试验期间， 长期而言，与安慰剂相比，0.6％（11/1953）的阿塞那平治疗患者发生晕厥。

在临床药理学研究中，接受口服或舌下服用阿塞那平IV的4名健康志愿者出现低血压，心动过缓和窦性停顿。 这些症状在3例中自发消退，在第四次 - 需要外部心脏按摩。 非精神病患者的低血压，心动过缓和窦性停顿的风险可能高于精神病患者，这可能更适合精神药物的某些作用。

应指导患者采取有助于降低直立性低血压风险的措施（例如，早晨起床前坐在床边几分钟，从坐位缓慢上升）。 老年人，心血管疾病（心肌梗塞或缺血性心脏病，心力衰竭或传导障碍）患者，脑血管疾病，易患低血压发生的因素（脱水，血容量不足，低血压治疗）的患者应谨慎使用注意事项。 治疗同时接受其他药物的患者应该小心，这可能会导致低血压，心动过缓，呼吸抑制或中枢神经系统。 发生低血压时，需要减少阿塞那平的剂量。

白细胞减少症，嗜中性粒细胞减少症，粒细胞缺乏症。 在临床试验和上市后期间，报告了与使用抗精神病药物有关的短暂白细胞减少/中性粒细胞减少症的病例， 阿塞那平。 有报道称接受其他类药物会导致粒细胞缺乏症（包括致命性）。

白血球减少症/嗜中性粒细胞减少症的潜在危险因素是既往低白细胞计数和药物诱导的白细胞减少/中性粒细胞减少症。 在这类患者中，通常有必要在治疗的最初几个月内进行全血检测，并在没有其他原因的白血细胞减少的第一个征兆时停止阿塞那平治疗。

仔细观察中性粒细胞减少症患者是必要的，以检测发热和其他感染症状并及时进行治疗。 在严重中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞数<1000 / mm3）的情况下，应停用阿塞那平治疗。

延长QT间隔。 阿塞那平对QT / QTc间期影响的研究包括临床稳定状态的精神分裂症患者（N = 151），他们每天两次接受5,10,15和20 mg剂量的阿塞那平和安慰剂组。 这些剂量的阿塞那平摄入量与安慰剂相比，QTc间期从2至5毫秒增加。 与基线相比，接受阿塞那平的患者中无一例QTc增加≥60ms，QTc未超过500 ms。

在阿塞那平的短期临床试验中，尚未发现尖端扭转性室速的发展或其他与心室延迟复极有关的不良反应。

应该避免以已知的延长QTc间期的能力，包括1A类抗高血压药（如奎尼丁，普鲁卡因胺）或3类药（如胺碘酮，索他洛尔），抗精神病药（如齐拉西酮，硫利达嗪），抗菌剂（例如加替沙星，莫西沙星）。 它也应该避免使用阿塞那平治疗有心律失常史和其他因素的患者，这些因素可能会增加由于使用延长QTc间期的药物（如心动过缓，低血钾症或低镁血症，并存在先天性拉长间隔QT综合征。

高泌乳素血症。 像其他D2-多巴胺受体拮抗剂一样，阿塞那平可以增加催乳素的水平，尤其是随着入院时间延长。 在进行阿塞那平上市前试验时，与基线值相比，未发现催乳素水平的临床显着变化。

与安慰剂组相比，阿塞那平治疗组分别有5％和10毫克，分别为0％和0.3％（0/572,1 / 379），分别为安慰剂组0％（0/503， 0/203）对阿塞那平治疗精神分裂症和双相躁狂症的研究。 在阿塞那平的上市前试验期间，包括长期，与安慰剂比较，癫痫发作记录在阿塞那平治疗的患者中为0.3％（5/1953）。 像其他抗精神病药物一样，阿塞那平应谨慎给予有史以来癫痫发作的患者，并且在有条件降低癫痫发作准备阈值的情况下，例如阿尔茨海默病。 有助于降低惊厥准备门槛的因素可能在65岁以上的患者中占上风。

认知和运动障碍的可能性。 用阿塞那平治疗的患者发生的嗜睡通常是短暂性的，在治疗的第一周内发生频率最高。 在上市前临床试验期间， 长期而言，与安慰剂相比，18％（358/1953）的阿塞那平治疗患者出现嗜睡。 在短期安慰剂对照研究中，困倦（包括镇静）导致终止0.6％（12/1953）的患者。

在治疗期间，驾驶车辆时必须小心谨慎，从事其他需要更加注意力和精神运动反应速度的活动。

调节体温。 在阿塞那平治疗精神分裂症和急性双相情感障碍的短期安慰剂对照研究中，体温升高频率较低（≤1％），与安慰剂相当。 在上市前临床试验中，这种副作用（发热和发热感）的发生率也≤1％。

吞咽困难。 食管动力和误吸的紊乱与使用抗精神病药物有关。 与接受安慰剂的0％（0/378，0/203）患者相比，0.2％和0％（1/572，0/379）接受治疗剂量阿塞那平的患者（每日两次5-10 mg）注意到吞咽困难，分别在短期研究阿塞那平治疗精神分裂症和双相情感障碍。 在上市前临床试验期间， 长期而言，与安慰剂相比，在阿塞那平治疗的患者中有0.1％（2/1953）报告有吞咽困难。

吸入性肺炎是老年患者发病和死亡的常见原因，尤其是阿尔茨海默病。 阿塞那平不适用于治疗与精神病相关的痴呆症，不应用于有吸入性肺炎风险的患者。

长者年龄。 阿塞那平治疗精神分裂症和双相情感障碍的临床研究未包括足够数量的65岁及以上的患者。 在参与上市前临床试验的约2,250名患者中，1.1％（25）年龄在65岁或以上。 有许多因素可以影响阿塞那平对老年患者的影响，应密切监测这些患者。