使用说明：Alzepil

活性物质：多奈哌齐

代码ATX N06DA02多奈哌齐

药理组

用于治疗痴呆症的方法，胆碱酯酶抑制剂[m-，n-胆碱模拟物， 抗胆碱酯酶药物]

菌学分类（ICD-10）

F00阿尔茨海默病中的痴呆（G30 +）

阿尔茨海默氏痴呆，阿尔茨海默病中的痴呆

组成

片剂，涂膜膜1片。

活性物质：

盐酸多奈哌齐一水合物5.21mg

10.42mg

（对应于盐酸多奈哌齐 - 5或10mg）

辅助物质：MCC - 96/192 mg; 具有低取代度的羟丙基纤维素（L-HPC B1）-24 / 48mg; 硬脂酸镁 - 1 / 2mg; Opadry Y-1-7000白色（羟丙甲纤维素-1.875 / 3.75mg，二氧化钛0.9375 / 1.875mg，聚乙二醇400 0.1875 / 0.375mg）3/6mg

到开头^

剂型的描述

片剂，5毫克：白色或几乎白色，圆形，双面，覆盖有薄膜壳，无或几乎没有气味，一面刻有“E 381”。

片剂，10毫克：白色或几乎白色，圆形，双面，覆盖有薄膜壳，无或几乎无臭，一面刻有“E 382”。

药理作用

药理作用 - 抗胆碱酯酶，mn-cholinomimetic。

药效学

多奈哌齐是选择性和可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其是脑中主要的胆碱酯酶类型。 多奈哌齐抑制这种酶比丁基胆碱酯酶强大超过1000倍，这是一种主要位于CNS外部的酶。

在平衡状态下单剂量为5或10mg的患者伴随着胆碱酯酶活性（估计红细胞膜模型）的抑制率分别为63.6％和77.3％。 盐酸多奈哌齐抑制红细胞胆碱酯酶活性的能力与ADAS-cog量表的结果变化相关，ADAS-cog量表是评估认知功能变化的敏感工具。 盐酸多奈哌齐改变伴随神经系统变化过程的能力尚未得到研究。 因此，不能认为多奈哌齐影响疾病的进展。

在四项安慰剂对照试验中，研究了多奈哌齐的疗效，两项为期六个月和两年的临床试验。

在六个月的临床试验中，在多奈哌齐给药完成后，使用三个性能标准进行分析。 使用ADAS-cog（认知功能评分）量表; 临床医生根据从患者护理人员获得的访谈和数据（总体功能指标）获得的变化的印象; 痴呆评估临床规模日常活动的子量表（患者参与社会生活的能力的指标，做家务，做事情，为自己服务）。

盐酸多奈哌齐导致了被认定为负责治疗的患者的百分比的剂量依赖性，统计学上显着的增加。

药代动力学

抽吸。 约3-4小时后口服给药后血浆中的Cmax多奈哌齐达达到。 血浆和AUC的浓度与剂量成比例地增加。 T1 / 2约为70小时，系统使用单次剂量导致达到平衡状态，这是在治疗开始后3周内实现的。 在平衡状态下，血浆中多奈哌齐浓度和相应的药效活性在白天略有不同。 服用食物不影响多奈哌齐的吸收。

分配。 与血浆蛋白的连接是95％。 与活性代谢物-6-O-去甲基安替酯的血浆蛋白的关系是未知的。

组织中多奈哌齐的分布尚未明确研究。 在一项涉及健康男性志愿者的研究中，发现在单剂量的5mg标记的4C-多奈哌齐盐酸盐后，在施用后240小时在体内测定约28％的剂量。 这表明多奈哌齐和/或其代谢物可以在体内持续超过10天。

生物转化/排泄。 多奈哌齐由肾脏以不变的形式排出，并以细胞色素P450酶形成的许多代谢物的形式排泄，并非所有这些都已被鉴定。 在单剂量5mg标记的14C-多奈哌齐盐酸盐后，血浆中未改变的多奈哌齐的浓度为所用剂量的30％，6-O-去甲基二苯醚是11％（与盐酸多奈哌齐具有相似活性的唯一代谢物） ，多奈哌齐 - 顺式N-氧化物-9％，5-O-去甲基安替酯 - 7％和缀合物5-O-去甲基安替酯的3％葡糖苷酸。 大约57％的给药剂量在尿中发现（17％不变）和14.5％的粪便，据此得出结论，肾脏的生物转化和排泄是主要的消除方式。 没有数据证实多奈哌齐和/或其代谢物的肠肝再循环。

T1 / 2多奈哌齐约70小时。

性别，种族和吸烟不会显着影响血浆中多奈哌齐的浓度。 多奈哌齐药代动力学在健康老年患者，阿尔茨海默氏型或血管性痴呆症患者中尚未正式研究。 然而，这些患者血浆中多奈哌齐平均浓度对应于健康志愿者测定的浓度。

在肝功能轻度或中度受损的患者中，可观察到血浆中多奈哌齐平衡浓度升高。

适应症

阿尔茨海默病类型轻度和中度痴呆的症状治疗。

禁忌

超敏反应（包括哌啶衍生物）和任何赋形剂;

18岁以下儿童（由于缺乏临床资料）。

怀孕和哺乳期

在怀孕期间和母乳喂养期间使用药物的经验不存在。 对动物的研究没有揭示多奈哌齐的致畸作用，但是产后毒性确定了。 对人类的潜在风险是未知数。 因此，除非绝对必要，否则不应在怀孕期间使用Alzepyl®。

在大鼠中，多奈哌齐被牛奶排泄。 不知道药物是否在母乳中排泄，这些研究还没有进行。 如果在哺乳期需要服用药物，则有必要解决停止哺乳的问题。

副作用

最常见的不良反应是腹泻，肌肉痉挛，疲劳，恶心，呕吐和失眠。 还有报告头晕，头疼，疼痛，意外和感冒。 在大多数情况下，这些现象通过并且不要求停止药物。 根据频率，副作用定义如下：常常（≥1/ 10）; 经常（≥1/ 100 - ≤1/ 10）; 不常（≥1/ 1000 - ≤1/ 100）; 很少（≥1/ 10000 - ≤1/ 1000）; 很少（≤1/ 10000）或以未知频率观测（无法从可用数据估计）。

感染和寄生虫病：经常流鼻涕。

从代谢和营养方面：经常厌食。

精神障碍：经常幻觉**，激动**，积极行为**，异常梦想，梦幻梦想**。

从神经系统：经常昏迷*，头晕，失眠; 罕见 - 惊厥性攻击*，很少 - 锥体外系症状; 非常罕见 - 恶性神经精神障碍综合征。

从心脏：不常发生心动过缓; 很少 - 肛门阻塞，AV阻断。

从消化道：经常 - 腹泻，恶心; 经常呕吐，消化不良; 不经常 - 消化道出血，胃和十二指肠溃疡。

从肝脏和胆管的一侧：很少 - 肝功能的侵犯，包括。 肝炎***。

皮肤和皮下组织：经常皮疹，皮肤发痒。

肌肉骨骼和结缔组织：经常肌肉痉挛; 很少 - 横纹肌溶解****。

从肾脏和尿路的一侧：经常尿失禁。

注射部位的一般疾病和病症：常常头痛; 经常疲劳，疼痛。

对实验室和器械研究结果的影响：不常见 - 肌肉肌酸激酶在血清中的浓度略有增加。

创伤，中毒和手术并发症：经常 - 事故。

*检查患有晕厥或惊厥性癫痫发作的患者时，应考虑心脏阻塞或延长窦停顿的可能性。

**在报告的幻觉，激动和侵略行为，异常梦想和噩梦的情况下，这些表现在剂量减少或戒毒后停止。

***如果有不明原因导致肝功能的违反，应考虑取消Alzepyl®的可能性。

****有横纹肌溶解症的报道。 其独立于恶性精神安静综合征发展，与多奈哌齐的开始在时间上紧密相关，或剂量增加。

报告不良反应

提供关于药物所称不良反应的数据非常重要，可以持续监测药物的风险/效益比。 应向医务工作者提供有关在指导结束时指出的联系方面的任何疑似不良反应的信息，以及通过国家信息收集系统。

相互作用

多奈哌齐和/或其代谢产物不会抑制茶碱，华法林，西咪替丁，地高辛的代谢。 同时施用地高辛或西咪替丁不影响多奈哌齐的代谢。

同时使用多奈哌齐与左旋多巴/卡比多巴21天不影响这些药物在血液中的浓度。

体外研究表明，在多奈哌齐的代谢过程中，涉及细胞色素P450-CYP3A4同功酶和较小程度的CYP2D6。

作为CYP3A4和CYP2D6抑制剂的酮康唑和奎尼丁分别抑制多奈哌齐的代谢。 因此，这些和其他CYP3A4抑制剂，如伊曲康唑和红霉素，以及CYP2D6抑制剂，如氟西汀，可以抑制多奈哌齐代谢。 在健康志愿者中，酮康唑将多奈哌齐平均浓度提高约30％。

酶如利福平，苯妥英，卡马西平和乙醇的诱导剂可能导致多奈哌齐水平降低。 由于这种抑制或诱导作用的程度是未知的，所以必须谨慎使用这些药物与多奈哌齐组合。

多奈哌齐对具有抗胆碱能活性的药物的作用有影响。 另外，同时使用多奈哌齐可以增强琥珀酰胆碱，其他肌肉松弛剂或胆碱能受体激动剂和影响心脏导电性的β-受体阻滞剂的作用。

计量与管理

在里面，晚上睡觉前。

成人/老年患者。 治疗开始于每天服用5mg 1次，并持续至少4周达到Css多奈哌齐，并评估治疗的早期临床效果。

1个月后，Alzepyl®的剂量可以增加到最大推荐日剂量 - 每天10 mg。 临床试验中超过10mg /天的剂量尚未研究。

治疗应在具有阿尔茨海默氏痴呆诊断和治疗经验的医生的监督下开始进行。 诊断应基于接受的建议，例如DSM IV，ICD 10。

治疗donepezilom只能在照顾病人的人面前开始，能够定期监测药物摄入量。

只要有定期评估的治疗效果，支持治疗就可以继续。 在没有治疗效果的情况下，应考虑治疗。

肾功能受损。 肾功能受损的患者不需要改变治疗方案，因为这种情况不影响多奈哌齐的清除率。

关于轻度或中度肝功能障碍的可能增加的暴露，应考虑到个体耐受性，增加剂量。 在肝功能严重损害患者中没有使用该药物的数据。

儿童和青少年。 药物Alzepil®不适用于治疗儿童和青少年。

过量

根据目前的估计，小鼠和大鼠单次摄入后盐酸多奈哌齐的中位致死剂量分别为45和32 mg / kg，比人类以10mg / kg / kg的最大推荐剂量高出约225和160倍，天。 这些动物具有剂量依赖性刺激胆碱能系统的迹象，包括自发移动性降低，身体与脸部的位置，步态，流泪，阵挛性惊厥，呼吸抑制，唾液分泌，瞳孔缩小，纤维化和身体减少表面温度。

症状：过量的胆碱酯酶抑制剂可导致以严重恶心，呕吐，流口水，出汗，心动过缓，低血压，呼吸抑制，塌陷和癫痫发作为特征的胆碱能危象。 肌肉虚弱可能会增加，这可能导致呼吸肌失败的死亡。

治疗：在任何情况下，如果服用过量，应规定一般支持治疗。 可以使用三级抗胆碱能药，例如阿托品，作为阿司匹林过量的解毒剂。 在效果达到之前推荐静脉内施用硫酸阿托品：首先1-2 mg / kg IV，然后根据临床反应进行额外剂量。 当将其他胆碱模拟物与季铵抗胆碱能药物（例如格隆溴铵）一起引入时，记录血压和心率的非典型反应。 不知道是否可以通过透析（血液透析，腹膜透析或血液滤过）去除盐酸多奈哌齐和/或其代谢物。

特别说明

重症阿尔茨海默氏痴呆，其他痴呆或记忆障碍患者（例如认知功能年龄相关性下降）并不确定多奈哌齐的疗效。

Alzepil®是胆碱酯酶的抑制剂，因此可以在麻醉过程中增强琥珀酰胆碱肌肉松弛。

心血管疾病 胆碱酯酶抑制剂与其药理作用相关，可能对心率有影响（例如引起心动过缓）。

在窦房结无力或其他心脏传导障碍的情况下，例如窦房或房室传导阻滞，应特别考虑这种行为的可能性。

有报告称昏厥和惊厥性癫痫发作。 在检查这些患者时，应考虑心脏阻塞或窦性心律停滞的可能性。

胃肠道功能障碍 需要监测患有溃疡风险增加的患者，如具有消化性溃疡病史或接受NSAIDs并发治疗的风险，以检测溃疡症状。 然而，与安慰剂相比，多奈哌齐的临床试验没有显示消化性溃疡或胃肠道出血发生率的增加。

泌尿生殖系统。 胆碱模拟物可能导致尿液从膀胱流出的紊乱，但在临床试验多奈哌齐中没有观察到这种作用。

神经病症。 据认为，单链霉菌具有引起广泛性惊厥性发作的倾向。 然而，抽搐活动也可能是阿尔茨海默病的表现。

胆碱模拟物可能加剧或引起锥体外系症状。

恶性精神安定药综合征。 恶性精神安定药综合征是一种潜在的危及生命的疾病，其特征在于高热（发热），肌肉僵直，自主神经系统疾病，意识改变，血肌酐磷酸激酶水平升高。 其他症状可能包括肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）和急性肾功能衰竭。

与使用多奈哌齐相关的恶性精神安静综合征的发展非常罕见，特别是在接受抗精神病药物并发治疗的患者中。

如果患者出现恶性精神障碍综合征的体征和症状，或者如果存在不明原因的高温而没有额外的临床表现，则应停止治疗。

肺功能障碍 胆碱酯酶抑制剂与其药理作用有关，应谨慎给予患有哮喘或阻塞性肺疾病史的患者。 应避免同时施用阿尔茨基和其他乙酰胆碱酯酶抑制剂，以及胆碱能系统的激动剂或拮抗剂。

严重肝功能不全。 在肝功能严重损害患者中没有使用该药物的数据。

血管性痴呆临床研究死亡率。 进行了3项持续6个月的临床试验，符合NINDS-AIREN标准可能或可能的血管性痴呆（DM）的患者参与。 NINDS-AIREN标准旨在识别痴呆只与血管原因相关的患者，并排除阿尔茨海默氏病患者。

在第一项研究中，在接受10mg多奈哌齐的组中，接受5mg多奈哌齐组的患者死亡发生率为2/198（1％），接受10mg多奈哌齐组的患者为5/206（2.4％），7/199例（3.5％），在安慰剂组。 在第二项研究中，接受5mg多奈哌齐组的死亡发生率为4/208（1.9％），接受10mg多奈哌齐组和1/193（0.5％）组的3/215例（1.4％）安慰剂组。 在第三项研究中，接受5mg多奈哌齐组的患者死亡发生率为11/648（1.7％），安慰剂组为0/326（0％）。 在三项糖尿病研究中，所有接受多奈哌齐组的患者死亡发生率（1.7％）均高于安慰剂组（1.1），但差异无统计学意义。

大多数服用盐酸多奈哌齐或安慰剂的患者死亡是由于这种人群伴随血管病变的老年人预期会发生各种血管疾病。 对所有严重非致命和致命性血管疾病的分析并未显示接受多奈哌齐和安慰剂组的发生发生率有差异。

在阿尔茨海默病（n = 4146）的综合研究中，以及与阿尔茨海默病相关的研究，加上血管性痴呆研究（总共患者6888），安慰剂组的死亡率在数值上优于该组用盐酸多奈哌齐治疗。

对车辆驾驶能力和机制管理的影响。 多奈哌齐具有微不足道或中等程度影响管理机动车辆的能力和机制。 痴呆症阿尔茨海默病的类型本身可能伴随着驾驶和使用机械的能力。 在服用多奈哌齐开车或使用复杂设备时，阿尔茨海默病痴呆患者的能力问题应由医生在评估患者个体对治疗的反应后决定。

依赖表单

片剂，薄膜包衣，5mg和10mg。 根据表14.在聚酰胺/铝箔或PVC / PVDC /铝箔的泡罩中。 2或4个bl 包装在纸板箱中。

药房的休假

处方。

储存条件

温度不超过30℃

放在儿童接触不到的地方。

保质期

5年。

不要在包装上印刷的有效期之后使用。