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说明

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使用说明:阿地溴铵+福莫特罗(Aclidinii bromidum + Formoterolum)

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化学名称

α-(1-羟基 - 环戊烷)苯乙酸的2-(二甲基氨基)乙酯(盐酸盐)

药理组

M胆碱能药

β-肾上腺素模拟物的组合

疾病分类(ICD-10)

J44其他慢性阻塞性肺疾病

过敏性支气管炎,支气管哮喘,哮喘性支气管炎,喘鸣性支气管炎,支气管炎是一种阻塞性支气管疾病,急性和慢性呼吸道疾病中的痰液短路,肺和支气管的炎性疾病中的咳嗽,可逆气流阻塞,可逆阻塞性气道疾病,阻塞性气道疾病支气管炎疾病,阻塞性肺疾病,阻塞性支气管炎,痉挛性支气管炎,慢性肺疾病,慢性非特异性肺疾病,慢性阻塞性肺疾病,慢性阻塞性支气管炎,慢性阻塞性肺疾病,

J44.9慢性阻塞性肺疾病,未指明

阻塞性肺疾病,支气管阻塞,支气管阻塞,慢性阻塞性肺病的恶化,可逆气流阻塞,可逆性气道阻塞,全细支气管炎,Panbronhit,COPD,慢性肺部感染,下呼吸道慢性感染,慢性阻塞性肺病,慢性阻塞肺炎,慢性肺疾病,慢性阻塞性肺病,慢性支气管肺部疾病,慢性支气管肺部疾病,气道阻塞

代码CAS 512-15-2

特性

毒蕈碱受体拮抗剂+β2-肾上腺素能受体激动剂的组合。

药理

药理

药理作用 - 支气管扩张,m-holinoblokiruyuschee,β2-肾上腺素

行动机制

阿地溴铵+福莫特罗的组合含有两种支气管扩张剂:阿地溴铵是毒蕈碱长效受体(也称为抗胆碱能药)和长效β2-肾上腺素能受体的福莫特罗激动剂的拮抗剂。 与使用单独的组分相比,具有不同作用机制的这些物质的组合提供了加和效应。 由于中枢和周围呼吸道中毒蕈碱和β2-肾上腺素能受体的密度差异,毒蕈碱受体拮抗剂在放松中枢气道方面更有效,而β2-肾上腺素能受体激动剂是外周气道,因此使用联合治疗可以增强对肺功能的有益作用。

阿地溴铵是毒蕈碱受体的竞争性选择性拮抗剂,与M3受体的结合时间比对M2受体的结合时间更长。 M3受体用作呼吸道平滑肌收缩的中间物。 吸入的阿地溴铵作为呼吸道平滑肌的M3受体的拮抗剂局部作用于肺中,并引起支气管扩张。 在患有COPD的患者中使用阿地溴铵还导致症状的严重性,健康相关健康状况的改善,恶化的频率的减少和改善的运动耐受性。 由于阿地溴铵在血浆中快速降解,全身抗胆碱能副作用的量低。

福莫特罗是β2-肾上腺素能受体的有效选择性激动剂。 通过松弛腺苷酸环化酶活化后cAMP水平的增加而呼吸道的平滑肌实现支气管扩张。 除了改善肺功能,福莫特罗降低症状的严重性,并改善COPD患者的生活质量。

药效学

临床研究表明,阿地溴铵+福莫特罗的组合提供了肺功能的临床显着改善(在使用后通过FEV 1秒(OFB1)估计超过12小时)。

与安慰剂相比,阿地溴铵+福莫特罗的组合在第一次吸入后5分钟内具有快速起效。 阿地溴铵+福莫特罗的组合的起效与12μg剂量的福莫特罗的β2-肾上腺素受体的高速激动剂的作用相当。 从第一天(304ml)获得与基线相比的最大支气管扩张(最大FEV1),并且在整个治疗期间保持持续超过6个月(326ml)。

心脏的电生理学

与阿司匹林溴化物,福莫特罗和安慰剂相比,阿地溴铵+福莫特罗的组合对ECG参数(包括QT间期)没有临床显着的影响,以及在Holter的日常监测期间的心率。

临床疗效

一项III期临床研究计划涉及大约4000名临床诊断为中度至重度COPD的患者,包括两个6个月,随机,安慰剂和主动对照(ACLIFORM-COPD和AUGMENT)试验,AUGMENT研究的6个月延长期,和另外12个月的随机对照试验。

在长期安全性研究中,阿地溴铵+福莫特罗的组合在施用超过1年的时间内显示出一致的效力,没有快速耐受迹象。

对肺功能的影响

与安慰剂相比,阿地溴铵+福莫特罗(34011.8μg/剂量,每天两次)的组合提供了肺功能(FEV1,强制肺活量和吸气能力)的临床显着改善。 临床上显着的支气管扩张剂效应在施用第一剂量后5分钟内实现,并且在整个剂量间隔期间保持。

在ACLIFORM-COPD试验中,与安慰剂和akolidinium溴化物(在两种比较中p <0.0001)相比,阿地溴铵+福莫特罗的组合在施用299和125ml后分别提供了FEV11的改善和残留改善FEV1与安慰剂和福莫特罗分别为143和85ml(两种比较中p <0.0001)。 在AUGMENT研究中,与安慰剂和阿地溴铵相比,应用后1小时的FEV1的改善分别为284和108mL(两种比较中p <0.0001),并且与安慰剂和福莫特罗相比,残留FEV1的改善为130(p < 0,0001)和45ml(p = 0.01)。

缓解症状和改善疾病的健康状况

呼吸短促等症状。 阿地溴铵+福莫特罗的组合提供了在ACLIFORM-COPD研究中通过短暂呼吸困难指数(TDI)与在安慰剂相比在治疗6个月的TDI指数增加1.29单位评估的呼吸困难的临床显着改善(p <0.0001),在AUGMENT研究中为1.44单位(p <0.0001)。

这两个研究的组合分析显示,与阿地溴铵(0.4单位,p = 0.016)或福莫特罗(0.5单位,0.5mg / kg)相比,使用阿地溴铵+福莫特罗的组合与TDI指数的统计学显着改善相关, p = 0.009)。

阿地溴铵+福莫特罗的组合改善了COPD的白天症状,特别是呼吸急促,胸部症状,咳嗽和痰分离(使用一般E-RS指数评估),以及整体夜间症状,清晨症状和症状限制活性在清晨,与安慰剂,阿地溴铵和福莫特罗相比,但这种改善并不总是具有统计学意义。 与安慰剂或福莫特罗相比,阿地溴铵+福莫特罗的组合没有显示出由于COPD引起的夜间觉醒的平均数量的统计学显着的降低。

健康的生活质量

在AUGMENT研究中,阿地溴铵+福莫特罗的组合提供了与该疾病相关的健康状态的统计学显着改善(使用圣乔治呼吸反应系统(SGRQ)评估),与安慰剂相比改善总体SGRQ指数4.35单位(p <0,在ACLIFORM-COPD研究中,由于对安慰剂治疗的意想不到的反应(p = 0.598),与安慰剂相比,总SGRQ指数仅有轻微降低,并且实现临床显着改善的患者的百分比基线为55.3%阿地溴铵+福莫特罗和53.2%的安慰剂组的组合(p = 0.669)。

当使用阿地溴铵+福莫特罗与福莫特罗(-1.7单位,p = 0.018)或溴化腺苷(-0.79单位,p = 0.018)的组合时,来自这两个研究的数据的组合分析显示整体SGRQ指数有更大的改善, 0.273)。

减少COPD恶化的频率

在两个6个月研究的功效的组合分析中,将中度或重度恶化(需要抗生素或皮质类固醇治疗或导致住院治疗)的频率的统计学显着降低29%与阿地溴铵+福莫特罗的联合治疗进行比较与安慰剂(频率为(P = 0.036),以及与安慰剂相比,中度或重度严重的首次恶化的时间增加(风险比0.7,p = 0.027)。

使用紧急治疗

与安慰剂(0.9吸入/天(p <0.0001),阿地溴铵(通过0.4吸入/天)(p <0.001)相比,阿地溴铵+福莫特罗的组合减少了急救药物超过6个月的需要和福莫特罗每天0.2吸入(p = 0.062)。

药代动力学

联合用于吸入的阿地溴铵和福莫特罗的药代动力学与使用单独组分观察到的药物动力学没有显着不同。

吸收。 单次吸入后,阿地溴铵+福莫特罗,阿地溴铵和福莫特罗的组合被快速吸收到血浆中,Cmax在健康志愿者中达到5分钟,在COPD患者中达到24分钟。 在接受联合阿地溴铵+福莫特罗的组合的COPD患者中,在吸入后5分钟内达到溴化物和福莫特罗适应的最大C ss,持续5天,分别为128和17pg / ml。

分配。 吸入阿地溴铵后的肺总数约为计量剂量的30%。 体外阿糖胞苷与血浆蛋白的结合最可能对应于代谢物与蛋白质的结合,因为阿地溴铵在血浆中的快速水解。 与血浆蛋白的结合对于羧酸衍生物为87%,对于醇衍生物为15%。 结合缔合溴化物的血浆的主要蛋白质是白蛋白。

福莫特罗与血浆蛋白的结合是61-64%(34%,主要是白蛋白)。 在用治疗剂量的Aklidinium Bromide +福莫特罗的组合达到的浓度范围内,没有结合位点饱和。

生物转化。 阿齐溴铵迅速且强烈地水解成药理学惰性的醇衍生物和羧酸衍生物。 在酯酶的作用下存在化学(非酶促)和酶水解。 参与人体水解的主要酯酶是丁酰胆碱酯酶。 吸入后血浆中酸代谢物的浓度比醇代谢物和未改变的活性物质的浓度高大约100倍。

吸入(<5%)的阿地溴铵的低绝对生物利用度是由于其在肺和口服施用中的强烈的全身和前系统水解。 具有细胞色素同工酶参与的生物转化CYP450在阿地溴铵的总代谢清除中起到不显着的作用。 体外研究已经显示,治疗剂量的痛觉过敏或其代谢物不抑制和诱导任何CYP450同工酶,并且不抑制酯酶(羧基酯酶,乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶)。 还已经在体外建立阿地溴铵或其代谢物不是底物或P-gp抑制剂。

福莫特罗主要通过代谢排泄。 主要途径是用O-脱甲基化和随后与葡糖苷酸缀合的直接葡萄糖醛酸化。 在福莫特罗的O-脱甲基化中,涉及同工酶CYP2D6,CYP2C19,CYP2C9和CYP2A6。 在治疗有效浓度下,福莫特罗不抑制CYP450同工酶。

排泄。 在以34011.8μg的剂量吸入阿地溴铵+福莫特罗的组合后,最终的T1 / 2阿地溴铵和福莫特罗分别约为5和8小时。

在向健康志愿者静脉内施用400μg放射性标记的阿地铵之后,约1%的施用剂量在尿中未改变地排出。 高达65%的剂量以代谢物的形式与尿排泄,高达33%的代谢物与粪便一起排泄。在健康志愿者和COPD患者中吸入200和400μg阿地溴铵后,尿中未受影响的尿酸排泄量非常低(约为施用剂量的0.1%),这表明肾清除率在阿地溴铵从血浆中的总清除率。

大部分给药剂量的福莫特罗在肝脏中代谢,随后由肾排泄。 吸入后,6-9%的递送剂量的福莫特罗以不变或以福莫特罗的缀合物的形式排泄在尿中。

特殊患者组

老年人。 还没有进行阿地溴铵+福莫特罗在老年患者中的药代动力学研究。 因为老年患者不需要在单一疗法方案中调整阿地溴铵或福莫特罗的剂量,当使用阿地溴铵+福莫特罗的组合时,也不需要剂量调整。

肾功能和肝功能受损。 关于阿地溴铵+福莫特罗在肾脏或肝功能受损患者中的特征的数据不存在。 由于夜间或肝脏功能障碍的患者在单一疗法方案中不需要校正阿地溴铵或福莫特罗的剂量,因此当使用阿地噻唑/福莫特罗的组合时,也不需要剂量调整。

指示

支持性支气管扩张剂治疗,以缓解成人慢性阻塞性肺疾病的症状。

禁忌症

对组合组分的超敏性; 年龄18岁。

使用限制

心肌梗死,在过去6个月内转移; 不稳定心绞痛; 过去3个月内首次发现的心律失常; 根据NYHA分类或其他严重心血管疾病,针对III级和IV级功能类别的心力衰竭的先前12个月的住院治疗;间隔QTc(通过Bazetta的方法)> 470ms; 伴随药物治疗,延长QTc间期; 惊厥性障碍; 甲状腺毒症; 嗜铬细胞瘤; 前列腺的症状性增生; 癃; 闭角型青光眼; 低钾血症。

怀孕和哺乳

没有关于阿地溴铵+福莫特罗在孕妇中的使用的数据。

在动物研究中,仅在远远超过人类中溴化物奥氏体的最大剂量的剂量下观察到胎儿毒性,并且仅在非常高的福莫特罗的系统暴露的研究中的生殖毒性的不良影响。

在怀孕期间,只有当预期益处超过潜在风险时,才应使用阿地溴铵+福莫特罗的组合。

不知道阿地溴铵(和/或其代谢物)或福莫特罗是否在母乳中排泄。 因为临床前研究表明,在母乳喂养期间,少量的溴化物(和/或其代谢物)和福莫特罗渗透到乳汁中,所以只有当女性的预期效益超过时才使用阿地溴铵+福莫特罗的组合婴儿的潜在风险。

生育力。 临床前研究显示只有当以显着超过人类中溴化物和福莫特罗的最大剂量的剂量施用时,生育力略微降低。 在推荐剂量下使用阿地溴铵+福莫特罗的组合不太可能影响人的生育力。

副作用

以下安全信息基于阿地溴铵+福莫特罗(推荐的治疗剂量长达12个月)和其各个组分的组合的经验。

安全配置文件概述

与使用阿地溴铵+福莫特罗的组合相关的不良反应类似于使用其单独组分观察到的那些。 由于该组合含有阿地溴铵和福莫特罗,因此在其应用背景下,可以预期对这些组分描述的不期望的反应。

与阿地溴铵+福莫特罗的组合最常见的不良反应是鼻咽炎(7.9%)和头痛(6.8%)。

不良反应的发生率基于使用剂量为34011.8μg的akolidinium溴化物+福莫特罗的组合观察到的总反应率的估计,作为持续的随机,安慰剂对照的III期临床试验的汇集分析的一部分至少6个月。

不需要的反应的频率使用以下符号表示:非常经常(≥1/ 10); 经常(≥1/ 100,<1/10); 偶尔(≥1/ 1000,<1/100); 很少(≥1/ 10000,<1/1000); 很少(<1/10000),频率未知(根据可用数据不可能估计)。

传染病和寄生虫病:经常 - 鼻咽炎,尿道感染,鼻窦炎,牙脓肿。

从免疫系统:很少 - 超敏反应; 频率未知 - 血管性水肿,过敏反应。

从代谢和营养方面:罕见 - 低钾血症,高血糖。

精神障碍:常常失眠,焦虑; 偶尔激励。

从神经系统:经常 - 头痛,头晕,颤抖; 偶尔 - 违反品味。

从视觉器官一侧:偶尔 - 视力模糊。

从心脏:不常 - 心动过速3,心电图3上的间期QTc延长,心悸1; 频率未知 - 心绞痛4。

从呼吸系统,胸部和纵隔:经常 - 咳嗽; 罕见 - 发音困难,咽部刺激; 极少 - 支气管痉挛, 矛盾的。

对消化系统:经常 - 腹泻,恶心,口干; 罕见 - 口腔炎。

从皮肤和皮下组织:罕见的皮疹,瘙痒的皮肤。

从肌肉骨骼系统和结缔组织:经常 - 肌痛3,肌肉痉挛3。

从肾脏和泌尿道的一侧:很少保留尿。

注射部位的一般障碍和障碍:常常是外周水肿。

实验室和器械数据:CK在血液中的活性增加; 偶尔 - AD的增加。

相互作用

COPD治疗药物

没有研究联合使用阿地溴铵+福莫特罗与其它抗胆碱能药和/或长效β2-肾上腺素能受体激动剂的组合,并且不推荐。

尽管没有进行阿地溴铵+福莫特罗的体内药物相互作用的形式研究,但是其已经与其他药物一起用于COPD治疗,包括短效β2-肾上腺素能受体激动剂,甲基黄嘌呤,以及口服和吸入糖皮质激素,没有药物相互作用的临床迹象。

代谢相互作用

在体外研究中,已经确定在治疗剂量或其代谢物中的活性剂量之间的相互作用不期望与通过CYP450同工酶和酯酶代谢的P-gp和LS的底物。 在治疗有效浓度下,福莫特罗不抑制CYP450同工酶。

引起低钾血症的药物

甲基黄嘌呤衍生物,类固醇或保钾利尿剂的同时使用可以增强β2-肾上腺素能受体激动剂的可能的低钾血症作用,因此当它们组合时应当小心(参见注意事项)。

β2肾上腺素能受体阻断剂

β-肾上腺素能受体的阻断剂可以削弱或平衡β2-肾上腺素能受体激动剂的作用。 如果必须使用β-肾上腺素能受体的阻断剂(包括以滴眼剂的形式),则优选心肌选择性β-肾上腺素能受体阻断剂的使用,尽管它们应当谨慎使用。

其他药效学相互作用

注意使用阿地溴铵+福莫特罗在接受延长QTc间期的药物的患者中的组合,例如MAO抑制剂,三环抗抑郁药,抗组胺药或大环内酯,因为它们可以增强福莫特罗对CCC的作用。 LS延长间期QTc,增加室性心律失常的风险。

过量

过度使用阿地溴铵+福莫特罗的治疗经验是有限的。

症状:这种组合的高剂量可导致抗胆碱能和/或β2-肾上腺素能作用的症状和表现增加,其中最常见的是视力模糊,口干,恶心,肌肉痉挛,震颤,头痛,心悸和高血压。

治疗:在过量的情况下,应停止使用阿地溴铵+福莫特罗的组合。 指示支持性和症状性治疗。

行政管理

吸入。

注意事项

支气管哮喘

阿地溴铵+福莫特罗的组合不应用于支气管哮喘,尚未进行这种组合在支气管哮喘中的临床研究。

矛盾的支气管痉挛

在临床研究中,没有观察到与推荐剂量的akolidinium溴化物+福莫特罗的组合的矛盾支气管痉挛的病例。 然而,在另一种吸入疗法的过程中观察到矛盾的支气管痉挛。 如果发生,停止使用并考虑替代治疗的可能性。

阿地溴铵+福莫特罗的组合不用于缓解支气管痉挛的急性发作。

对CAS的影响

对于在前6个月内接受心肌梗死的患者,阿地溴铵+福莫特罗的组合应谨慎使用,先前3个月内心律失常首先检测到不稳定型心绞痛,QTc间期(通过Basett方法计算)> 470 ms或因为这些患者未包括在临床研究中而根据NYHA分类为之前12个月住院III和IV功能类型的心力衰竭。

在个体患者中,β2-肾上腺素受体激动剂可引起心率和血压的增加,以T波扁平化的形式的ECG变化,ST段的降低和QTc间期的延长。 如果这些影响发生,可能需要提前终止治疗。 长效β2肾上腺素激动剂应慎用于目前或过去具有延长的QTc间期的患者,或接受影响QTc间期持续时间的药物(见相互作用)。

系统效果

在患有CCC,惊厥性疾病,甲状腺毒症和嗜铬细胞瘤的严重损伤的患者中应当谨慎使用阿地溴铵+福莫特罗的组合。

当使用高剂量的β2-肾上腺素能激动剂时,可以以高血糖和低钾血症的形式产生代谢作用。 在III期的临床试验中,与安慰剂组相比,使用akladinium溴化物+福莫特罗的组合的血糖水平显着增加的频率低(0.1%)。 低钾血症通常是短暂的,不需要额外的治疗。 在重度COPD患者中,低钾血症可通过缺氧和伴随治疗加强(参见相互作用)。 低钾血症可能增加心律失常的风险。

由于抗胆碱能活性,阿地溴铵+福莫特罗的组合应慎用于有症状的前列腺增生,尿潴留或角闭合性青光眼(尽管与眼睛直接接触不太可能)。 口干,标志着抗胆碱能治疗的背景,同时长时间保持可导致蛀牙。

对驱动车辆和使用机械的能力的影响。 阿地溴铵+福莫特罗的组合的使用不会或在一定程度上影响驱动车辆的能力和与机制一起工作。 视力模糊或头晕的发展可以影响驾驶车辆或使用机构的能力。

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