使用说明：Aclidinium bromide（Aclidinii bromidum）

化学名称

[（8R）-1-（3-苯氧基丙基）-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷-8-基] -2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸乙酯

疾病分类（ICD-10）

J44其他慢性阻塞性肺疾病

过敏性支气管炎，支气管哮喘，哮喘性支气管炎，喘鸣性支气管炎，支气管炎是一种阻塞性支气管疾病，急性和慢性呼吸道疾病中的痰液短路，肺和支气管的炎性疾病中的咳嗽，可逆气流阻塞，可逆阻塞性气道疾病，阻塞性气道疾病支气管炎疾病，阻塞性肺疾病，阻塞性支气管炎，痉挛性支气管炎，慢性肺疾病，慢性非特异性肺疾病，慢性阻塞性肺疾病，慢性阻塞性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病，

J44.9慢性阻塞性肺疾病，未指明

阻塞性肺疾病，支气管阻塞，支气管阻塞，慢性阻塞性肺病的恶化，可逆气流阻塞，可逆性气道阻塞，全细支气管炎，Panbronhit，COPD，慢性肺部感染，下呼吸道慢性感染，慢性阻塞性肺疾病，慢性阻塞性肺炎，慢性肺疾病，慢性阻塞性肺病，慢性支气管肺部疾病，慢性支气管肺部疾病，气道阻塞

CAS代码320345-99-1

特性

毒蕈碱受体的选择性竞争性拮抗剂。

白色粉末，分子量为564.56。 极微溶于水和乙醇，微溶于甲醇。

药理

支气管扩张。

药效学

阿地溴铵是毒蕈碱受体（抗胆碱能药）的选择性竞争性拮抗剂，与m3受体的时间结合比对m2受体更长。 M3受体介导气道平滑肌的减少。 吸入的阿地溴铵在肺中作为受体拮抗剂m3气道平滑肌局部起作用并引起支气管扩张。 体外和体内临床前研究已经表明快速和长期剂量依赖性抑制乙酰胆碱诱导的阿地溴铵支气管收缩。 阿地溴铵在血浆中快速降解，因此全身抗胆碱能副作用的数量低。

药效学效应

临床疗效的研究表明，阿地溴铵提供肺功能的临床显着改善（在早晨和晚上接受后超过12小时，通过在1秒内的强制呼气量（FEV1）测量，其在第一剂量后30分钟内出现在给药剂量后1-3小时内达到最大支气管扩张，相对于稳态时的基线227-268ml，平均峰值FEV1得到改善。

心脏的电生理学。 当在健康志愿者中每日1次给予阿地溴铵（200或800mg）3天时，观察到对QT间期的影响。

在使用3个月后，在336名患者（164名患者，每天2次，每次322mg，每日2次）中使用24小时Holter监测期间，对于卡利地尼亚溴化物心率没有临床上显着的影响。

临床疗效。 计划临床试验阶段III阿地溴铵包括在使用安慰剂对照的6个月随机研究期间以322μg猕猴桃的剂量治疗的269位患者，以及在322μg吖啶鎓的剂量下每天2次治疗的190位患者另一个3个月，随机，安慰剂对照研究。 通过肺功能和临床症状的动力学，例如呼吸急促，对健康状况的条件的诊断，药物的使用和急性加重的紧急治疗的可用性来评估功效。 在长期安全性研究期间，aklidiniya溴化物证明支气管扩张的有效性，使用超过1年。

支气管扩张。 在接受相当于322mg阿地铵的剂量的阿地溴铵的患者的6个月研究中，每天2次，存在肺功能的临床显着改善（通过FEV1测量）。 最大效应是从第一天支气管扩张，并在6个月的治疗期间保持。 在治疗6个月后，与安慰剂相比，在服用早晨剂量（最小）FEV1之前的平均改善为128mL（95％CI = 85-170; P <0.0001）。

在3个月的研究期间对阿地溴铵进行了类似的观察。

健康，疾病特异性和症状改善。 阿地溴铵提供了气喘的临床显着改善（使用呼吸困难的瞬时指数（TDI）和由疾病引起的健康状态（使用评估的pomoschyo呼吸问卷医院圣乔治（SGRQ）评估）。症状在应用6个月后减少Aclidinium bromide其特征在于以下指标。

暂时性呼吸困难指数：

- 具有最小临床重要差异（至少一个单位变化TDI）的患者的百分比 - 对于阿地溴铵为56.9，对于安慰剂为45.5; 改善与安慰剂相比 - 可能性增加1.68倍（优势比，增加与安慰剂相比达到最小临床重要差异的可能性）; p = 0.004;

- 相对于基线的平均变化 - 对于阿地溴铵为1.9，对于安慰剂为0.9; 与安慰剂相比改善1个单位; p <0.001。

呼吸问卷SGRQ：

- 具有最小临床重要差异（至少一个单位变化TDI）的患者的百分比 - 对于阿地溴铵为57.3，而对于安慰剂为41; 改善与安慰剂相比 - 可能性增加1.87倍（优势比，增加与安慰剂相比达到最小临床重要差异的可能性）; p <0.001;

- 从基线的平均变化 - 对于阿地溴铵为-7.4，对于安慰剂为-2.8; 改善相比安慰剂-4.6单位; p <0.0001。

与接受安慰剂的患者相比，接受阿地溴铵的患者需要更少的救援治疗药物（每天减少0.95次注射6个月（p = 0.005））。阿地溴铵还改善每日的COPD症状（呼吸困难，咳嗽和痰形成）夜间和清晨的临床症状。

6和3个月安慰剂对照研究的有效性的汇集分析表明，当与安慰剂相比每天接受322mcg阿地铵2次时，中度至严重恶化（需要抗生素治疗或皮质类固醇或导致住院治疗）的发生率显着降低（每个患者年的比率：分别为0.31对0.44; p = 0.0149）。

运动能力。 在与安慰剂对照应用Aclidinium溴化物的3周，随机，交叉的临床研究中，与安慰剂相比，在58的运动持续时间有统计学显着的增加（95％CI-9-108，p = 0.021，治疗前：486例）。

当使用阿地溴铵显示单独肺的过度膨胀（功能残余容量（FRC）-0.197L（95％CI = 0.321,0.072; p = 0.002），残留体积（RV）-0.238L ％CI = 0.396,0.079; p = 0.004）以及最小吸气能力（0,078至1,95％CI = 0.01,0.145; p = 0.025）和运动期间减少的呼吸困难的改善（Borg's量表）（0.63Borg单位; 95％CI = 1.11,0.14; p = 0.012）。

药代动力学

吸入。 阿地溴铵迅速从肺吸收，在健康志愿者吸入后5分钟内达到Cmax血浆，通常在COPD患者的前15分钟内。 吸入剂量的分数达到体循环，不变。阿地铵非常低，小于5％。

在单剂量400μg阿地溴铵中，在干粉吸入后患有COPD的患者中获得的血浆C max约为80pg / ml。 Css血浆在7天内实现，每天2次，并且给予短T1 / 2可以在第一次剂量后不久实现。累积在平衡水平的重复剂量是观察到的浓度。

分配。 总计通过吸入器进入肺。阿地溴铵是计量剂量的约30％。

体外结合阿地溴铵与血浆蛋白在体外对应可能代谢物结合蛋白，由于血浆中的快速水解aklidiniya溴化物，87％的羧酸代谢物的血浆蛋白结合，和15％的醇代谢物。 结合阿地溴铵的主要血浆蛋白是白蛋白。

生物转化。 阿地溴铵被迅速和广泛地水解成其famakologicheski非活性醇衍生物和羧酸衍生物。 化学水解作为（非酶）或具有酯酶的酶发生。 涉及人水解的主要酯酶是丁酰胆碱酯酶。吸入后血浆中的酸代谢物水平比酒精代谢物和未改变的活性物质高约100倍。

低绝对生物利用度阿地溴铵吸入给药（<5％），这是由于当在肺中和通过摄入时阿地溴铵经受活性系统和首过水解的事实。

涉及细胞色素P450同工酶（CYP450）的生物转化在全部代谢清除阿地溴铵中起很小的作用。

体外测试显示，治疗剂量的阿地溴铵或其代谢物不抑制并且不诱导任何P450同工酶（CYP450），并且不抑制酯酶（羧基酯酶，乙酰胆碱酯酶，丁酰胆碱酯酶）的活性。 体外试验表明，aklidiniya溴化物或其代谢物不是P-gp的底物或抑制剂。

退出。 最终的T1 / 2 aklidiniya溴化物为约2-3小时。

在健康志愿者开始/之后，400mg放射性标记的阿地溴铵为约1％的剂量在尿中未改变地排出。 高达65％的剂量作为代谢物在尿中排泄，高达33％作为粪便中的代谢物。

在健康志愿者和COPD 200和400mcg阿地溴铵的患者中吸入后，非常少量，约0.1％的剂量在尿中未改变地排出，表明肾清除在阿地铵血液的总清除中起次要作用等离子体。

线性/非线性。 在治疗范围内的阿地溴铵具有线性和时间无关的药代动力学。

药代动力学/药效关系。 考虑到aklidiniya溴化物在肺中具有局部效应并且在血浆中快速降解，药代动力学和药效学之间的直接相关性不是。

特殊患者组

老年患者。 在中度至重度的COPD患者中，阿昔单抗的药代动力学性质在40-59岁的患者和70岁及以上的患者中相似。 因此，在老年COPD患者中需要调整剂量。

肝功能受损的患者。 在肝功能损伤患者中尚未进行。 因此，阿地溴铵主要通过血浆中的化学和酶降解代谢，肝脏极不可能改变其系统影响。 需要COPD和肝损伤剂量调整的患者。

肾功能受损的患者。 在肾功能正常和其违反的患者中发现药代动力学的显着差异。 因此，在COPD和肾损伤患者中，需要调整剂量和额外监测。

药代动力学

吸收。 在健康志愿者中，阿地溴铵的绝对生物利用度为约6％。 当在吸入后10分钟内观察到在健康受试者中以400μg剂量的400μg剂量腹膜内吸入施用溴化钙的时候。

分配。 之后/在引入溴化物400微克的阿地铵人体Vd约为300升。

代谢。 临床药代动力学研究，包括质量平衡表明，主要的代谢途径是溴化物阿地铵的水解，化学和酶的意思是酯酶。 阿地溴铵迅速和广泛地水解成醇和酸代谢物ditienilglikolnogo，它们都不结合毒蕈碱受体并且没有药理活性。

因此，由于在临床相关剂量下实现的低血浆浓度，不期望阿地溴铵及其代谢物将影响由CYP 450代谢的药物暴露。

消除。 总清除率健康年轻志愿者开始/之后的阿地溴铵在个体间变异性为36％时为约170l / h。 分配给健康志愿者/阿地溴铵放射性标记进行大量代谢，不变的阿地尼亚的排泄量为1％。大约54-65％的放射性标记的剂量在尿液中排泄，20-33％的粪便。 组合数据表明几乎所有接受的阿地溴铵的剂量都通过水解消除。 干粉吸入后肾排出的阿地铵约为0.09％的剂量，并评价T1 / 2的有效性为5〜8小时。

药物相互作用。 尚未进行正式药物相互作用研究。 使用人肝微粒体的体外研究已经显示，在大于1000倍C max的浓度下，阿地溴铵及其主要代谢物不抑制CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4 / 5或CYP4A9 / ，当以预期的治疗剂量使用时。 因此，不可能cho溴化丙啶溴化物引起与CYP450相关的药物相互作用（参见“相互作用”）。

物质的应用Aclidinium bromide

阿地溴铵用于支持支气管扩张疗法，以缓解成人COPD的症状。

禁忌症

对阿地溴铵，阿托品及其衍生物（异丙托溴铵，噻托溴铵）或乳糖，年龄18岁（有效性和安全性尚未确定），半乳糖不耐受，乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的过敏。

怀孕和哺乳

没有关于使用阿地溴铵在孕妇的临床数据。 临床前研究已经证明仅在比人类最大治疗剂量高许多倍的剂量下对胎儿有毒性作用。 只有当对母亲的预期益处超过胎儿的潜在风险时，才可以在怀孕期间使用阿地溴铵。

不清楚阿地溴铵和/或其在妇女母乳中的代谢物是否渗透。 由于临床前研究表明，少量的阿克利溴胺和/或其代谢物进入母乳，必须决定停止母乳喂养或终止治疗阿地溴铵，比较母乳喂养对儿童的益处和长期治疗的益处用于妇女的阿地溴铵。

生育力。 临床前研究已经证明，在比人类最大治疗剂量阿克利结胺高许多倍的剂量下，生育能力略有降低。 据推测，推荐剂量下的aklidiniya溴化物不太可能对人的生育力产生影响。

副作用

使用阿地溴铵时最常见的副作用是头痛（6.6％）和鼻咽炎（5.5％）。

副作用的频率是基于对副作用的总体系数的评估（即，与使用阿地溴铵相关的事件），在用相当于322mg阿地铵（636名患者）的剂量的阿地溴铵中观察到， 6个月和两个3个月随机临床试验的安慰剂对照组。

副作用的频率定义如下：非常常见（大于或等于1/10）; 经常（大于或等于1/100 <1/10）; 不大于（大于或等于1/1000 <1/100）; 稀少（大于或等于1/10000 <1/1000）; 非常罕见（<1/10000）和未知频率（副作用，其发生率是未知的，即，不可能基于可用数据估计频率）。

传染病和寄生虫病：经常 - 鼻窦炎，鼻咽炎。

免疫系统：很少 - 超敏反应; 频率未知 - 血管性水肿。

从神经系统：经常 - 头痛; 偶尔 - 头晕。

在视觉器官的部分：很少 - 视力模糊。

从CCC：很少 - 心动过速，心悸。

呼吸系统，器官，胸和纵隔疾病：经常 - 咳嗽; 偶尔 - 发音困难。

在消化道部分：经常 - 腹泻; 偶尔 - 粘膜干燥口腔炎。

对于皮肤和皮下组织疾病：罕见 - 皮疹，瘙痒皮肤。

在肾和尿道部分：很少 - 尿潴留。

以下不良反应在本说明书的其它部分中更详细地描述：

- 矛盾的支气管痉挛（见“注意事项”）;

- 角闭合性青光眼的恶化（见“注意事项”）;

- 尿潴留恶化（见“注意事项”）;

- 立即超敏反应（见“安全预防措施”）。

临床试验的经验

由于使用不同条件进行临床试验，在这些研究中观察到的不良反应的发生频率可能与其他研究中获得的不一致，并且在临床实践中观察到。

三个月和六个月的试验。 在两个3个月（测试B和C）和6个月的测试（D）安慰剂对照试验中在COPD患者中研究阿地溴铵。 在这些试验中，患者接受636阿地溴铵，推荐剂量为400mg，每日2次。

人群的平均年龄为64岁（范围为40至89岁），58％的患者为男性，94％为白种人，48％的患者通过FEV1（支气管扩张）的平均值测量为COPD。 从测试数据中排除患有不稳定心脏病或症状性闭塞性青光眼前列腺增生出口阻塞或膀胱的患者。 下面列出了在治疗组中的频率等于或大于1％的在3和6个月，安慰剂对照试验期间产生的所有副反应（根据优选）（Acetidinium bromide）（N = 636） ，当接受阿地溴铵的组中的不良事件的频率高于安慰剂组（N = 640）。 第一个数字 - 接受阿地溴铵的患者人数，第二个 - 安慰剂; 在括号中 - 参与者的百分比。

头痛42（6.6％）和32（5％），鼻咽炎35（5.5％）和25（3.9％），咳嗽19（3％）1（2.2％），腹泻17（2.7％ ），鼻窦炎，11（1.7％）和5（0.8％）鼻炎10（1.6％）和8（1.2％），牙齿疼痛7（1.1％）和5 （0.5％），呕吐7（1.1％）和3（0.5％）。

此外，在临床试验中，观察到以下不良反应：在频率<1％：糖尿病，口腔粘膜干燥，AV阻断I度，骨关节炎，心力衰竭和心肺阻塞。

长期使用时的安全性。 在三个测试中研究了Aklidiniya溴化物，在COPD，中度至重度的患者中观察长时间，两个双侧盲试和一个40至52周的开放临床试验持续时间。 其中两项试验是延长的3个月试验，一项是长期监督的专门试验。 在这些测试中，患者接受891阿地溴铵，推荐剂量为400mg，每日2次。 长期监测的测试的人口统计学和基线特征与安慰剂对照研究中的相似。 在长期监测的测试期间注意到的不良事件类似于在安慰剂对照的3和6个月试验中发生的不良事件; 发现新的副作用。

体验上市后观察。 由于分辨率，用于医疗用途的阿地溴铵由于副反应而被鉴定。 由于从未知大小的志愿者群体收到的这些不良反应的报告，并不总是可能真实地评估其频率或与药物暴露建立因果关系。

在使用阿地溴铵的上市后观察中，标记了即刻的超敏反应，包括过敏反应，血管性水肿（包括嘴唇，舌或喉咙肿胀），荨麻疹，皮疹，支气管痉挛或瘙痒。

相互作用

同时使用阿地溴铵与其他m-holinoblokatorami没有研究，不推荐。

尽管缺乏体内研究，但是吸入阿地溴铵任选地与其它药物联合用于治疗COPD，包括拟交感神经支气管扩张剂，甲基黄嘌呤和吸入或口服皮质类固醇。

体外研究已经证明，治疗剂量的阿地溴铵或其代谢物不与作为P-gp或细胞色素P450代谢（CYP450）和酯酶的底物的药物相互作用。

体外研究结果证明与CYP450代谢的药物的潜在相互作用有限，因此进行药物相互作用的研究aklidiniya溴化物。

拟交感神经药，甲基黄嘌呤，类固醇。 在临床试验中，联合使用aklidiniya溴化物和其他通常用于治疗COPD的药物，包括拟交感神经药（β2-激动剂，短效）和甲基黄嘌呤口服或吸入皮质类固醇，不会导致副反应增加。

抗胆碱能药物。 存在与辅助抗胆碱能药物的加和相互作用的可能性。 因此，应避免与其他抗胆碱能药物一起施用阿地溴铵，因为它可导致抗胆碱能作用增加。

过量

症状。 高剂量阿地溴铵可导致与抗胆碱能作用相关的症状。 然而，在健康志愿者中单次吸入剂量阿地溴铵至6000mg不导致抗胆碱能的全身副作用。 在7天治疗后，没有临床上显着的副作用阿地溴铵，在健康志愿者中以高达每日800mg 2次的剂量。

急性中毒的发展由于低的口服生物利用度和吸入给药方法，偶然过量的aklidiniya溴化物是不可能的。

治疗。 有症状。

行政管理

吸入。

注意事项物质Aklidiniya bromide

哮喘。 阿地溴铵不应用于哮喘; 没有进行关于使用阿地溴铵的临床研究来治疗哮喘。

矛盾的支气管痉挛。 与其他吸入治疗一样，使用阿地溴铵可引起矛盾的支气管痉挛。 如果发生这种情况，应停止治疗阿地溴铵并考虑其他治疗。

增加症状。 阿地溴铵用于COPD患者的维持治疗，不应用作紧急治疗。 如果在治疗期间患者阿地溴铵存在COPD症状的严重性的变化，其需要额外的紧急治疗，则应当进行患者的状况和治疗策略修订的重新评价。

对SCS的影响。 关于CCC的安全性特征是抗胆碱能作用。

与其他m-holinoblokatory，阿地溴铵应谨慎使用前6个月心肌梗死患者，不稳定心绞痛，首先诊断为心律失常在前3个月，或患者在过去12个月，住院的心力衰竭， III和IV NYHA功能类分类，因为这些患者被排除在临床研究之外，抗胆碱能作用可能对这些疾病的过程有影响。

抗胆碱能作用。 在抗胆碱能药物的应用中观察到的口腔粘膜的干燥随着时间的推移可能与龋齿的发展相关。

由于抗胆碱能作用，应当谨慎地在狭窄角型青光眼患者中使用阿地溴铵（尽管药物与眼睛直接接触的可能性不大），前列腺增生和膀胱颈阻塞。 患者应该对急性角闭合性青光眼发作的症状和体征进行预防，并且需要停止使用产品，如果发生，请咨询医生。

阿地溴铵用于COPD患者的维持治疗。 由于在COPD的普通人群中，40岁以上的患者占优势，当分配阿地溴铵和40位患者时需要COPD肺量计确认诊断。

对驱动车辆和其他机制的能力的影响。 阿地溴铵可能影响驱动车辆和其他机制的能力。 考虑到头痛，头晕，视力模糊等副作用的可能性，在管理trnansportnymi意味着其他机制，以及需要高浓度和速度的精神运动反应的潜在危险活动类别时要小心。

不适用于急性情况。 阿地溴铵用于COPD维持治疗，每天两次，并且不指示用于支气管痉挛的急性发作（即危及生命的病症）的初始治疗。

矛盾的支气管痉挛。 吸入药物，包括阿地溴铵，可能导致矛盾的支气管痉挛。 在这种情况下，使用aklidiniya溴化物应停止并考虑其他治疗。

角闭合性青光眼的恶化。 在狭窄角型青光眼患者中应谨慎使用阿地溴铵。 应警告医生和患者角膜闭合性青光眼的体征和症状（例如由于结膜充血和水肿引起的眼睛疼痛或不适，视力模糊，视觉晕圈或彩色图像与红眼的组合）指示他如果发生上述任何症状或体征，立即联系医生。

延迟尿的恶化。 在患有尿潴留的患者中应谨慎使用阿地溴铵。 应警告医生和患者良性前列腺增生或膀胱出口阻塞（如排尿困难，排尿困难）的体征和症状。 它应该指示患者，如果发生任何上述迹象或症状，他立即寻求您的医生的建议。

即刻型超敏反应。 在应用溴化亚克力之后，存在立即型超敏反应，包括过敏反应，血管性水肿（包括嘴唇，舌或喉咙肿胀），荨麻疹，皮疹，支气管痉挛或瘙痒。 在这种反应的情况下，应停止雅可丁胺溴化物治疗，并且nemdlenno应考虑替代疗法。 在任命接受具有与阿托品相似的结构式的药物的aklidiniya溴化物患者时，在具有对阿托品的超敏反应的已知历史的患者中，应当仔细监测对阿片类药物的类似超敏反应。 此外，对乳蛋白严重超敏反应的患者应谨慎使用亚克力溴胺。