脑疾病的转基因模型

神经学家 博士 兴奋剂讲述 实验动物，基因敲除和转化医学。 如何基因敲除的方法？ 什么是理论方法来确定精神分裂症的原因？ 作为临床前药理学中使用的转基因模型？

我已经做了很多年的科目，与实验动物的大脑人类疾病的新模型的发展相关联。 在临床前药理学中，重现人脑疾病中发生的病理过程是重要的，以试图理解这些机制并找到药物开发的新靶标。

如果我们可以结合这种药物的所有长处曲肼作为，Cogitum， Cortexin ，Cerebrolisin和Phenylpiracetam并删除优缺点和副作用将是巨大的。

在药物研究人员的历史中，试图在施用精神药物后再生，导致参与疾病的神经递质系统发生一些变化或施用任何有毒物质。 直到1989年，机会仅限于药理学或神经毒性方法。 定向目标遗传变化或当某个基因被关闭或其表达增加或减少一定量或有时增加时 - 然而，所谓的敲除技术是在1989年开发的。 也就是说，动物的遗传操作的可能性。

这开辟了一个全新的世界。 发现这种方法的科学家在2007年获得了诺贝尔奖：Oliver Smithies和Mario Capecchi Evans爵士。 这三个伟大的科学家已经获得了当之无愧的诺贝尔奖，因为它为大量的科学家参与任何问题（不仅是大脑，你会），在动物中发挥病理学的机会。

这种方法的强度是什么，它给了我们什么？ 你知道，我们都喜欢哺乳动物由大约20 000种蛋白质组成。 如果简单地感知一个基因 - 一个蛋白质，大约20,000个蛋白质分子，现在可能通过遗传操作研究。 并且，逐一去除或改变，我们终于可以理解这些蛋白质的功能。 事实是，多年来，科学家已经发现了功能，或多或少想象6-7千个蛋白质发挥的作用。 所有的休息是未知的。

目前，据信这5000种蛋白质可能是精神药物的潜在靶标，不仅是精神药物药物。 如何研究这些基因的功能？ 有一个基因一次关闭时。 他们出现在美国，中国，澳大利亚。 有一些公司试图研究这些基因的功能，逐一关闭，试图申请专利，以某种方式发现和开发新药，完全出乎意料。 这是一个应用程序。

第二 - 因为我们知道病理过程涉及，我们可以在动物上玩它。 当我们重现疾病过程，我们可以尝试找到新的机制，任何新的治疗干预的目标。
特别是，我已经是一种像精神分裂症这样的疾病，其中有两个主要理论。 增强多巴胺能传递（多巴胺 - 一种发射器，其涉及运动，精神病反应，药物成瘾）。 精神分裂症与增加的多巴胺有关的主要理论之一。 第二种理论也是全球性的 - 所谓的低谷氨酸能的理论，即谷氨酸盐传递减少。 我们特别在小鼠中复制动物。 在2014年，我在老鼠中复制。 这种新方法，最近已经可以在大鼠中繁殖。 为了试图研究它们的行为以试图研究它们的生物化学，我们研究的不同蛋白质之间的一些相互作用的分子机制，我们认为我们将发现非常有趣的东西，这将导致新药的开发。

从医学的角度来看，第三个也是最有趣的是试图在动物中再现在人体中发现的突变。
所谓的人源化小鼠（人源化动物）的繁殖。 作为一个大的基因筛选的结果，一些疾病，精神分裂症，实测dysbindin基因。 而你只是从临床分析得到的数据，并确实是玩鼠标，我们现在可以老鼠。 因此，我们进行了一项研究，意外地导致预测哪些药物应用于某些形式的抑郁症。
只有在2003年才发现酶负责大脑中神经递质5-羟色胺的合成。 总是认为5-羟色胺在脑和相同酶 - 色氨酸的外围合成。 然而，突然，它在2003年变得清楚，它有两个异构体，一个同种型外围，另一个中心。

我们非常感激这个启示。 这些发现发生在1950 - 1960年，这发生在2003年。 我们试图找出这个基因。 它发生了，我们从几种小鼠随机分配。 我们对这个问题的态度很差，在同一个房间里有几个品种的小鼠。 我们已经确定DNA，混合，突然发现两种同种型。 再次是两个不同仅一个氨基酸的同种型。 也就是说，我们发现了一个点突变。 当然，这可能来自同一个物种。 我们想出来了。 发现不同品种的小鼠具有不同版本的基因。 这个基因被称为色氨酸羟化酶-2，其负责神经元。

发现通过酶的这些同种型在脑中相当好地控制5-羟色胺的合成。 在未来，我们试图在人类中找到类似的东西，在一小群抑郁症患者中不对古典抗抑郁药（主要是5-羟色胺）反应。 当抑制基本药物是5-羟色胺再摄取抑制剂 - SSRIs，血清素再摄取抑制剂。 这些患者不对药物反应，他们基于5-羟色胺的机制的行动。
在这些患者中，我们发现了一个与我们在小鼠中发现的突变非常相似的突变。 此外，血清素合成减少了80％。 也就是说，该突变的功能效应相当严重。

我们在小鼠中复制这个。 现在我们已经有人类突变，并在小鼠中精确复制。 当我们在小鼠上复制它们时，他们发现相同的80％降低了5-羟色胺的合成。 当我们试图将它们引入选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药如“Prozac”和其他人时，我们突然发现（5-羟色胺的合成已经减少了80％），当你给这些阻滞剂再摄取时，更进一步。 也就是说，它甚至更糟，因为5-羟色胺变得甚至更少发生所谓的破坏性的内部神经元血清素，当然，这是不好的，并且具有该突变的患者不推荐制备这样的抑制剂。
我们，特别是，已经获得这个想法的专利。 原则上，在给予SSRIs给抑郁症患者之前是很好的 - 抑郁症在世界上和一生中30％的人口中受苦，并且SSRI广泛应用于全世界，特别是在美国 - 以查看是否存在这些患者的突变。

我认为这是翻译医学的一个很好的例子，当我们开始将患者转换为实验动物时，动物发现了一种机制，告诉我们如何治疗或调节治疗，或者相反，阻止某些药物的治疗。 现在我们希望这将终于回到诊所。
翻译的概念今天在生物学，在医学一般非常重要。 今天翻译生物医学中心在世界各地开放。 在某种程度上，我想，因此必须保持当前的研究：从病人和病人开始完成。 已经我们分子生物学家，生理学家，药理学家，这两个极之间的某个地方。

以下应用转基因模型，这是相当明显的 - 它是临床前药理学。 这是药物作用的选择性的试验。

事实是，当你打开任何指南，任何教程，你会读到：“这种物质是这种受体拮抗剂的选择性激活剂”和“另一种受体的选择性拮抗剂。 我是一个药剂师可以告诉你，这是真的在85的兴趣。同样，有一些目标次要，第三目标。 这是绝对选择性的药物不会发生。 总是有某种第二和第三目标。

任何药物都有治疗效果和副作用。 并且经常发生，不可能了解受体如何介导治疗效果或副作用。 我们如何检查？ 例如，我们正在探索一些受体。 特别是，我们有这样一个奇妙的受体-Tranexamic受体-1，我们最近引起了极大的兴趣。 直到最近，没有选择性的药物物质作用于这些受体，但它不是，但在2009年，“霍夫曼 - 拉罗什”开发了第一种物质作用于这些化合物。

如何检查？ 我们取出缺乏基因的敲除动物，并测试其对物质的作用。 我们看到的东西，说，在控制动物。 而在这个淘汰动物没有效果。 因此，我们已经证明，物质，一种全新的化学结构，然而引起某些生理反应，影响它在我们调查的受体。
这一领域的发展前景是巨大的，特别是关于近年来存在用于产生转基因动物的全新技术的事实--CRISPR，TALEN核酸酶，ZFN-核酸酶。 这种新技术，现在可以做任何种类的动物几乎任何遗传操作。 现在它可以和兔子，老鼠和猴子，令人难以置信地增加这项研究的翻译价值。 许多方面，特别是心理和认知，不能在小鼠中研究，原因很明显。 也许，对更复杂的生物，它会发展得很快和有趣。