药理作用 Phenotropil谱

Phenotropil是指吡咯烷酮衍生物家族的促智药，其包括诸如吡拉西坦的药物。 不像他们的前辈，Phenotropil的特点是有非常广泛的药理和治疗效果。 Phenotropil改善认知功能，学习和记忆过程，Phenylpiracetam具有抗缺氧，抗焦虑，精神活性，抗惊厥，镇痛作用，提高效率和抵抗极端影响，在许多方面超越吡拉西坦。 所有这些性质使我们推荐Phenotropil作为治疗中枢神经系统损伤的患者，并提高人们在极端情况下的稳定性和健康生活水平

Phenotropil（N-氨基甲酰基 - 甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮）在其主要药理作用涉及神经保护药物的注册和允许在俄罗斯卫生部2003年工业生产。

20世纪80年代形成的基础知识概念，在成功引入这一类药物 - 吡拉西坦（2-氧代-1-吡咯烷酮 - 乙酰胺; nootropil，公司«UCB»，比利时，1977）的临床实践后，出现其他药物的吡咯烷酮系列。 目前，一个家庭的益智药，吡咯烷酮包括超过10种原始药物，最有名的是吡拉西坦，奥拉西坦，阿尼西坦和艾西西坦，普拉西坦。 基于化学结构，这些促智剂通常称为葡萄糖。还有其他家庭的nootrop药物。 之后，包括胆碱能，GABA能，谷氨酸能，肽能和其他物质。 此外，组分的神经保护作用具有许多药用植物 - 人参，西伯利亚人参，五味子等。

然而，最受欢迎的是向精神药物吡拉西坦，其由许多公司以不同的品牌名称生产，并且是这些药物的整个组的参考药物。 对具有神经保护作用的药物的极端重要性提出了广泛的应用数据：根据WHO统计，欧洲和日本的成年人口中有三分之一使用益智药，并且很好地归因于一组基本药物。

作为吡拉西坦的吡拉西坦，吡咯烷酮衍生物，即其碱基在作为主要抑制性神经递质的环γ-氨基丁酸（GABA）中闭合，并控制其它介质的作用。 与吡拉西坦不同，Phenotropil具有苯基，其确定这些药物的药理活性的光谱的显着差异。 因此，Phenotropil，像大多数其他益智药，在化学结构类似于内源介质。

人类学行动的共同原则

对于吡咯烷酮类益智药，特别是Phenotropil和吡拉西坦的特征在于低毒性和甚至在亚毒性剂量下没有显着的副作用。 实现益智药的机制效应类似于天然的并且反映它们的神经代谢作用。因此，促智作用的电生理机制表示在促进大脑结构之间的信息流动，加强突触传递，增加意识水平，加强绝对和相对EEG功率谱的皮层和皮质下结构如海马。

通过代谢刺激，生物能量和大脑中的塑性过程（包括增加的蛋白质合成和磷脂，增加的周转率信息分子）确定的吡咯烷酮向精神药的神经化学作用的机制。 虽然没有证据表明其自身的促智药吡咯烷酮受体的存在，并且显示它们对大多数已知受体不具有高亲和力。 然而吡咯烷酮益智药具有突触影响基本系统 - 胆碱能，肾上腺素能，多巴胺能，GABA能和谷氨酸能，以及在这些系统与记忆和适应极端压力有关的方向。

Phenotropil的经验研究

Phenotropil拥有最广泛的，相对于其他益智药，实际上保护作用谱，比吡拉西坦活性大得多。 作为吡拉西坦，Phenotropil在不同类型的遗忘症中表现出抗遗忘效应。

在特殊安装中使用被动回避技术（CRPA）在大鼠中研究了Phenotropil的止痛作用。 安装包括与电极室底板的暗（“危险”），连接用明亮的平台关闭开口。 为了开发CRPA（学习）大鼠，将其放置在具有电极底板的腔室的开口的尾部的平台上。 在180秒期间记录动物第一次进入室的时间。 在动物进入暗室时，孔被关闭并且通过地板电疼痛刺激施加。 此后，将大鼠从室中取出。 保存在生产后24小时内通过将动物放置在平台安装上以与训练相同的方式检查CRPA。 在第一次呼叫照相机时记录在180秒内。 如果大鼠没有进入它，它不认为等于180秒。 由训练后立即通过角膜电极施加的最大电休克（MES）引起的遗忘症（CRPA褪色），或在训练前60分钟引入抗胆碱能东莨菪碱。

在训练后24小时内播放CRPA的对照（完整）动物不受遗忘效应，尽管在照明平台上具有缺点，仍优选。 相比之下，接受MES或东莨菪碱的大鼠，忘记训练，并在短时间内进入他们以前接受疼痛刺激的暗室。 这种行为表示忘记所获得的技能。

Phenotropil在宽剂量范围（12.5至600 mg / kg）完全恢复记忆，受损的MES。 此外，大鼠接受Phenotropil，优于对照动物CRPA繁殖。 影响Phenotropil显着增加呼吁在暗细胞的时间，表明其抗遗忘活动和消除记忆行动MES的能力。 Phenotropil的止痛作用随剂量增加而加强。 根据Phenotropil的抗遗忘作用，显着优于吡拉西坦。 因此，吡拉西坦以300mg / kg的剂量和Phenotropil-12.5mg / kg提供抗遗忘效应。 相同深度Phenotropil效应由剂量为25mg / kg和吡拉西坦以600mg / kg的剂量引起。 因此，Phenotropil的活性是吡拉西坦的25倍。 在1200mg / kg的剂量下，吡拉西坦没有提供引起Phenotropil剂量为50mg / kg的止痛效果。 在该剂量下，与0.9％NaCl相比，在进入黑暗隔室之前的Phenotropil增加了7.5倍，并且剂量为1200mg / kg的吡拉西坦仅增加了3.9倍。

Phenotropil对受损记忆的远远影响超过吡拉西坦和其他类型的遗忘症，例如在施用东莨菪碱之后。 在100mg / kg的剂量显着削弱东莨菪碱的Phenotropil记忆效应是进入黑暗隔室之前增加的时间的2倍以上。 当使用这种模型时，即使吡拉西坦1000毫克/公斤没有效果，这么明显的抗遗忘。

因此，Phenotropil在两种剂量下都具有优于吡拉西坦的显着优点，并具有良好的抗遗忘作用。 Phenotropil的止痛作用是较低的阈值剂量，有效剂量的范围比吡拉西坦更宽。

抗缺氧效应Phenotropil研究不同模型的缺氧，包括低碳酸和正常高碳酸血症。

在小鼠中研究了Phenotropil对低压缺氧耐受性的影响。 将动物放置在连接到真空泵的玻璃压力室中，在室中产生的真空对应于11000。 M高于海平面。 “提升”速度为100m / s。 通过动物寿命的持续时间评价药物的保护作用。 在“升高”之前30-60分钟注射Phenotropil，吡拉西坦或0.9％NaCl。

Phenotropil显着增加压力室中的小鼠的寿命已经是在100mg / kg的剂量和吡拉西坦 - 仅在2000mg / kg的剂量（图3）。 因此，当比较最小有效剂量Phenotropil超过吡拉西坦20倍时。 与剂量增加的Phenotropil 300 mg / kg相比，对照组的使用寿命增加了10倍。 在引入吡拉西坦2000mg / kg后室中的预期寿命仅增加2倍。

研究Phenotropil对常压缺氧小鼠的抗性的效果单独放置在没有CO 2吸收器的室内。 在实验前30-60分钟施用Phenotropil，吡拉西坦或0.9％NaCl。 Phenotropil显着增加房间小鼠的寿命。 吡拉西坦在这些条件下没有显示抗缺氧性质或600mg / kg或剂量为1200mg / kg。 因此，Phenotropil具有显着的抗缺氧作用比吡拉西坦。

使用多通道分析仪运动活性研究了Phenotropil对小鼠运动活性的影响。 放置分析仪室10只小鼠，在开放场中对单个动物进行观察。 记录运动活动20分钟。 在注册前5分钟腹膜内注射Phenotropil，吡拉西坦或0.9％NaCl。

Phenotropil增加自发运动活动，由于增加的水平和垂直运动的频率。 当使用剂量为50和100mg / kg的Phenotropil增加运动活性时平均为17％和18％。 相反，吡拉西坦引起运动活动的减少。 在Phenotropil的影响下，在旷场中的试验大鼠中观察到增加的身体活动。 运动活性中度增加影响phenotropil表明其刺激作用。

Phenotropil。Phenotropil的乙醇药物作用的持续时间的影响的抗药物作用在小鼠中进行了研究。 在给予乙醇之前30分钟施用剂量为50mg / kg的吡非拉特，剂量为300mg / kg或0.9％NaCl的吡拉西坦。 通过消失和恢复反射转向评价麻醉睡眠（不动）的持续时间。

Phenotropil削弱了乙醇的麻醉效果。 在只接受NaCl的动物中，91％在引入乙醇后进入睡眠，梦想持续了10分钟以上。 在接受Phenotropil的动物中，覆盖56％，睡眠明显更短。 在吡拉西坦的引入的背景下，在对照组和实验组中有意识的动物的份额没有显着差异（图4）。 因此，Phenotropil具有强的唤醒作用和减弱乙醇的毒性作用的能力。

在小鼠实验中比较Phenotropil和吡拉西坦的抗惊厥作用。 它用于诱导GABA-A受体bikukuline（施用试验药物后40分钟）corazol GABA拮抗剂（Phenotropil或吡拉西坦后30分钟）或MES的发作阻断剂。 它记录了阵挛，紧张和阵挛性抽搐和致死率。

Phenotropil在100和300 mg / kg剂量完全阻止了抽搐的效果bikukuline和警告动物的死亡在100％的情况下。 相反，吡拉西坦在300和600mg / kg的剂量下没有阻断惊厥的bikukuline的作用。

在100mg / kg的剂量下，当施用Corazol时，Phenotropil部分地消除癫痫发作和25％的死亡率降低，600mg / kg完全阻止小鼠的惊厥和死亡的发展。 剂量为300和600mg / kg抗惊厥的吡拉西坦具有对抗Corazol的作用。

Phenotropil对由MES诱导的抽搐发挥显着的保护作用。 在剂量为100mg / kg时，其以300和450mg / kg-100％的动物的剂量警告75％的小鼠的惊厥和死亡。 吡拉西坦在该试验中显示没有抗惊厥作用。 研究结果表明Phenotropil不像吡拉西坦有明显的抗惊厥作用。

因此，药理研究表明，Phenotropil具有增加整体生活水平和抵抗极端影响的独特能力。 这具有Phenotropil在情绪压力，精神和身体超负荷，缺氧，创伤，中毒，疲劳，运动不足，固定，睡眠障碍，感冒和痉挛下的复兴作用。

在两性的大鼠和兔子的实验中研究了Phenotropil对心血管系统的影响。 静脉内或通过胃管灌胃给予Phenotropil。

对Phenotropil以50,100和300mg / kg的剂量静脉内施用给大鼠提供了对血压（BP）的三相影响。 在用Phenotropil治疗期间的前三分钟血压分别平均降低12,13和18％，然后略微增加（平均7％，与对照相比），9分钟，恢复到基线值。

在兔子中，在以50和100mg / kg的剂量胃内施用Phenotropil后60分钟，与基线值相比，平均减少13.4％的血压。 在剂量为300mg / kg时，Phenotropil对血压没有显着影响。 90分钟后，血压对应于算术误差内的基线值。

在研究的剂量中的Phenotropil在胃施用后15,30和60分钟后对ECG兔没有影响。

结果表明，当静脉内施用时，Phenotropil对血压具有三相效应，而在胃2相效应中。 药物对血压和心脏功能的影响不明显。

当静脉内给予两种性别的兔子时，对Phenotropil以50,100和300mg / kg的剂量进行的脑电图研究，每隔三天进行30天，用立体定向植入单极电极。 在植入电极后8-10天，在具有透明前壁的实验室中兔子的自由行为中进行脑的生物电活动的配准。

在研究前动物在室中的适应期为30分钟。 EEG记录使用4通道脑电图仪进行。 在3倍背景活动后，将测试物质给予兔。 在5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，60分钟，90分钟和120分钟记录生物电势。 在整个研究期间记录动物的行为的变化。 对同一动物的每4次研究是施用生理盐水的对照。

分析了Phenotropil与毒扁豆碱（0.2-0.3mg / kg），安非他明（3mg / kg）和Amizil（0.2-0.3mg / kg）的EEG效应。 研究改变毒扁豆碱和fenamic desynchronization和同步amizilic影响的Phenotropil。 注射试验物质5分钟后给予的Phenotropil。 进行研究后进行脑组织学检查。

50和100mg / kg剂量的Phenotropil对兔中的自发性EEG没有影响，并且在300mg / kg的剂量增加数量和振幅保持皮层节律EEG活性，海马和网状结构。 在Phenotropil的影响下，EEG效应分析仪物质仅在剂量为300mg / kg药物时没有显着变化，提供了由苯胺引起的激活的拮抗作用和毒扁豆碱引起的去同步化。

所获得的结果显示，50和100mg / kg剂量的Phenotropil对自发性EEG和EEG效应没有影响。分析仪化合物（苯丙胺，阿米咪酯，毒扁豆碱）和300mg / kg具有特异性同步作用，并拮抗苯丙胺和毒扁豆碱。

Phenotropil的药代动力学和毒性

Phenotropil从胃肠道快速吸收并且容易穿透血脑屏障。 当口服给药时药物的生物利用度是100％，1小时后达到的最大血药浓度。 Phenotropil在3天内从体内完全消除; 间隙为6.2ml / min / kg。 消除Phenotropil较慢吡拉西坦-T1 / 2分别是3-5和1.8小时。 作为吡拉西坦，Phenotropil在体内不代谢，并且不变地排泄。 吡拉西坦完全由肾脏排泄，而40％Phenotropil在尿液中排泄，60％在胆汁中排出。

在小鼠中评估了Phenotropil急性毒性。 死亡登记进行24小时。 通过Litchfield和Wilcoxon的方法计算的产物的LD 50为800（0,796÷0,803）mg / kg。 比较Phenotropil显示出向精神性质（25-100mg / kg）的剂量及其LD50，我们可以得出结论，该制剂具有足够宽的治疗范围和低毒性。 治疗指数，作为治疗和中毒剂量的比例计算，为32个单位。

结论

Phenotropil具有广谱的药理作用，以及对吡拉西坦有利的许多参数。 实验和临床研究表明Phenotropil改善认知功能，学习和记忆，精神兴奋剂具有抗缺氧，抗焦虑，抗惊厥，解痉挛，镇痛，抗抑郁，营养稳定，厌食作用，改善脑血流量，提高效率和可持续性到极端压力。

与吡拉西坦相比，Phenotropil具有显着更少的抗缺氧作用。 它具有精细和轻微的植物生长稳定作用和抗焦虑作用，增加对某些极端因素的抗性，不具有抗虚弱，精神活性，抗抑郁，抗惊厥，抗惊厥，止痛和减食欲作用，不增加身体性能。

Phenotropil在实验中显示的吡拉西坦证据具有显着的优点，并且临床性能的效果发生速度和电流剂量的大小。 Phenotropil已经在单次施用下操作，并且其施用率为2周至2个月，而吡拉西坦效应仅在2-6个月的治疗持续时间后发生。 日剂量为0.1-0.3g phenotropil和吡拉西坦 - 1,2-12g。

Phenotropil效应的实施机制主要由其神经代谢物概况确定。 作为吡咯烷酮的衍生物，Phenotropil类似于吡咯烷酮向精神行为的作用机制。 吡咯烷酮的最显着的效果是增加ATP水平，腺苷酸环化酶的活化，Na，K-ATP酶活性的降低，增加的活性曙红磷脂酶A腺苷酸激酶的活化，抑制脯氨酸的皮质释放，增加核合成RNA在脑中，增强葡萄糖利用，和其他。

广泛的药理活性和phenotropil作用的机制是其临床应用的先决条件。 Phenotropil显示违反记忆各种原因（老年，痴呆，缺血和脑创伤，缺氧，应激，中毒，疲劳，睡眠障碍的初期阶段），学习儿童的脑功能障碍，急性和慢性大脑循环障碍，包括在亚急性和恢复期的缺血性中风。 使用的适应症是Phenotropil：脑病和肌张力障碍，创伤，包括颅脑，中毒，抽搐状态，头晕，注意力受损的多动症，神经症和神经症样状态，疲劳，抑郁，酒精中毒（缓解症状， ），肥胖。

Phenotropil可以使用和健康的人支持精神和身体活动，提高在极端条件下（压力，缺氧，中毒，睡眠障碍，损伤，身体和精神超负荷，过度劳累，持续冷却，不动，疼痛综合征） 。

因此，Phenotropil是一种具有独特光谱的作用和作用机制的新一代向精神神经平滑。 Phenotropil在医疗实践中的应用可以显着提高治疗效率，并在CNS疾病患者中提供新的生活质量水平。