肽蛋白神经毒素

化学家 兴奋剂博士讲述 毒好处锥贝类神经毒素作用于药物的受体和计算机建模。 黑曼巴毒液如何帮助创造止痛药？ 更危险的贝壳锥体？ 通过在计算机中进行开放式筛查可以获得什么样的药物？

神经毒素对肽和蛋白质的分离是非常有条件的。 当我们在边境，它被称为多肽，并不总是很容易说，它是一种毒素或蛋白质。 例如，有时称为胰岛素蛋白的小蛋白，有时称为多肽。 蛇毒蛋白神经毒素 - 这些是60-75个氨基酸残基的小蛋白质。 他们感兴趣什么？ 这是一个非常耐用的分子。 这是如何实现的？ 每种毒素含有至少四个二硫键，即改变胱氨酸残基之间的分子，并且在一些情况下改变第五二硫键。 这是通过毒素的高刚性实现的。

一般来说，目前可用的晶体结构的毒素，核磁共振结构。 它们被称为三环毒素，因为，看看三维结构可以看作好像三个环或三个手指（确切的英语术语 - 三指），即三指毒素。 此外，该装置对于执行多种功能的蛋白质是典型的。 在蛇的同样毒药，例如眼镜蛇，包含结构，你看看他们 - 像一个和相同的蛋白质作为目标行动或完全不同，其中一些作用于烟碱乙酰胆碱受体，称为α-神经毒素，并且他们在四十多年前发挥了关键作用 - 帮助突出单个形式的第一个烟碱型乙酰胆碱受体。 相同结构的蛋白质，三指毒素立即抑制乙酰胆碱。 具有相同的四个二硫键的蛋白质与所谓的毒蕈碱受体等反应。

这些毒素不感兴趣或过去的材料。 文章2012年，法国组Lazdunskogo教授从黑曼巴的毒液分配三铰链神经毒素，它被称为mambalgin。 它具有惊人的精确度阻止我们的受体之一 - 酸离子通道（英语首字母缩略词-ASC）。 为什么很重要？ 因为它是最重要的伤害性受体之一，它携带疼痛。 也就是说，这种mambalgin设置了创建一个新的镇痛剂的主题，法国做相当积极。 我最近在那里，吸引了甚至强大的新加坡公司，开发这样的药物。 它是三环蛋白毒素。

还有一类非常有趣的毒素可以安全地称为存在于毒性贝壳锥体中的肽神经毒素。 非常美丽的贝壳，我记得甚至有一个这样的壳 - 绘制伦勃朗的图片。 他们对什么感兴趣？ 现在他们说，在蛇和毒药的毒药，这些海洋软体动物锥体包含 - 我使用术语 - 组合肽库。 为什么和名字怎么样？ 例如，这些软体动物约有一千种物种，不分别研究毒液，但是对于许多这些研究，这些已经被保持，并且显示可以从每种毒液顺序区分至少50-100种神经毒素肽。

如果你将花费乘法，我们得到一个巨大的化合物集合。 它不仅是从世界各地收集多年，有机化合物，他们有这些贝类总是一个和同一个目标 - 他们需要固定他们的猎物。 也就是说，这些小肽作用于神经系统，固定，引起疼痛，有时甚至引起受害者愉快的感觉，任何其他毒素减轻疼痛效应 - 是固定和减轻疼痛效果的毒素的组合。 也就是说，你完全知道，这是设计药物的巨大机会。 同样种类的贝类生活在不同的地区有不同的，比方说，“饮食”的偏好：有些吃小鱼，其他 - 蠕虫等等。 因此，每个软体动物，每个物种它自己的一套毒素，这正是它提供和多样性。

氰钴胺注射液 -是DNA合成的关键。

更有趣的是，存在不同类别的受体，例如受体，其是离子通道，所谓的配体控制的离子通道作为烟碱受体，尼古丁或乙酰胆碱，来到受体分子，打开通道，离子电流失去功能等。 有所谓的电压门控通道 - 没有任何化学信号：改变膜电位，并且通道开始。 在他们的渠道上的一大类受体目前不是代表受体 - 视紫红质在我们的眼睛是肾上腺素受体，等等。

在各种毒物中，贝类锥体具有选择性发现和阻断的毒素，并且在某些情况下，活性激活某些受体。

顺便说一下，芋螺毒素是非常突出的例子：它不仅是工具，其中一些已经是药物。 最令人惊讶的是，从2004年左右（美国政府决定使用药物）作为钙通道的软体动物之一，它是临床上作为止痛剂最强的。 这当然不是平板电脑，将在药房来买，因为它用于癌症患者的严重情况，并将其直接放入脊髓。 但它一切都在诊所，他有一个巨大的优势 - 它不会导致吗啡成瘾他称之为吗啡。 因此，许多芋螺毒素正在作为潜在的镇痛剂开发，许多是在临床试验的第一阶段，一些是第二阶段。 此外，不同的目标行动。 例如，正在测试一种芋螺毒素作为可能的抗癫痫药物。 （Cogitum， 吡拉西坦和Noopept有利于大脑）。

我关于这个领域是容易和愉快的谈话，因为我们的实验室是世界领先的。 并且我们与荷兰晶体学合作制备了与潜在靶标的复合物中的芋螺毒素的第一晶体结构，其具有乙酰胆碱结合蛋白。 所以工作继续，在我们的实验室是新的芋螺毒素的设计，其中我们试图增加其潜在的镇痛活性。 所以这些研究仍在继续。 这是最突出的例子，当某一类的毒素可以导致相当现实的真实药物。

这里在创造药物，从神经毒性肽开始，有一个非常肥沃的土地。 存在乙酰胆碱结合蛋白的晶体结构，我已经提到，不仅与芋螺毒素并且可以与传统化合物，尼古丁，与铁受体结合的激活受体，所述受体被阻断，即存在一组潜在化合物增加或降低效率受体。 此外，这两者都很重要。 在阿尔茨海默病中，重要的是增加烟碱受体 - 受体α-7的比活性 - 在脑中和在癌症中，必须阻断位于免疫系统中的相同受体亚型。 因此，合理的这种双向设计和激动剂化合物，所谓的正调节剂，其增强受体使其更具活性，并且更重要的是，其起到软制动器的作用。 这是非常重要的。

在这里再次，非常好地使用现代计算机模拟方法，即计算机中的方法，因为有丰富的晶体学数据库。 这允许例如在计算机上以计算机方式保持第一测试筛选，不管它是否与受体相互作用的连接，选择最有可能的，它们被合成，可以检查实际相互作用。 然后有以下条目，已经占了第一阶段的错误，等等。 这是晶体学数据组合的最清楚的实例之一，通常导致模型化合物 - 不是完全受体及其片段，其结构域 - 以及使用计算机模拟来转移这些数据以了解如何精确地布置地形，结合区域的真正特异性受体亚型，并且药物应该精确地在这个亚型下。