肌萎缩性侧索硬化的现代研究

神经学家 兴奋剂博士讲述 消停蒲宁，应激对神经细胞和基因突变在神经退行性疾病的影响。

肌萎缩性侧索硬化 - 一种严重的神经性疾病，其特征在于负责运动和思维过程的神经元的进行性丧失。 它表明它逐渐肌肉无力。 人失去移动他的胳膊，腿，呼吸受损和言语的能力。 关于这种疾病的历史的几句话。 在马丁和描述这种分裂的十八世纪30年代，进行神经系统内的运动和感觉波的结构的第一描述。 到目前为止，这是神经系统解剖学的基本原理。

在未来，已经通过许多情况描述了神经细胞的死亡导致人类肌肉无力，萎缩和瘫痪。 在那些天，不明显的弱点可能是由神经系统在不同水平的损伤造成的：在大脑，脊髓，周围神经细胞的神经细胞水平，因此这些描述，结合临床和解剖学研究已经出版和广泛讨论。 结果，从描述ALS作为疾病的所有荣耀得到着名的神经学家夏科，谁在1874年确定这种疾病作为一个独立的单位，并说，进行性肌肉麻痹导致的大脑中的神经细胞的死亡和脊髓，称为肌萎缩性侧索硬化。 现在是他的描述。 Kozhevnikov第一次描述是在1883年在俄罗斯。重要的国家对这种疾病的研究的贡献是描述所谓的细胞Bunin-是oxyphilous激活神经细胞 - 在1962年。这些包含物仍然研究和描述在所有教科书 - 国内和国际 - 在同义词“Bunin小牛”。

有趣的是，在疾病的定义中出现的单词是负责运动的细胞的死亡。 事实上，如果你深刻理解这个问题，它不是关于单个细胞，而是系统的细胞。 即使Charcot建议，已经出生在神经系统的一部分，疾病蔓延在其几个部门。 然后我们尸检发现特有的细胞内包涵体形成运动细胞神经元和额叶细胞，负责规划思维的行动。 然后临床描述已经证实这些人是记忆障碍 - 不仅是对运动负责的神经系统的元件。 然后遗传学家已经表明，相同的突变可以导致一些人运动障碍，而其他人 - 记忆障碍。 然后来的研究人员，他把它捆绑成一种进化理论，并说，BAS系统被破坏，它一直发展在进化的框架，即负责掌握手的动作，直立，说话和社交。

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传统上，负责疾病的出现和发展的机制包括毒性，氧化应激，轴突运输的干扰，缺乏神经营养因子。 但是，仍然不完全清楚为什么这种疾病在成年期发展。 为什么一些患有相同突变的疾病出现，而且疾病不发展他们的亲戚？ 在2014年，他发表了一篇文章，分析了相当常见的流行病学数据，并假设ALS是一个多步骤过程。 对于病人，你需要经历6个阶段。 这意味着疾病的机制，这些机制各自发挥作用，但它不能运行在自己的进程上。 当在某些人群中需要鉴定不仅仅是导致单基因疾病的一个因素，以及何时需要鉴定该基因与某些环境因素的组合的存在时，这使研究极大地复杂化。 然而，这些因素仍在继续研究。 对于环境因素包括吸烟，身体活动，受伤，参与武装冲突，杀虫剂，其他一些。 至于在这种疾病中被认为是发射器的遗传因素，它们是迄今已知的，约10％的患有这种疾病的人。 我们可以谈谈20-25个增加疾病倾向的基因。 其中四个是最常见的：SOD1基因，首先在这种疾病中开放，TDP43基因和FUS基因C9orf72基因，其于2011年开放，并且已经导致对该疾病的机制的重新思考。

现在我们将讨论如何改变我们对发现基因C9orf72突变后疾病发展机制的理解。 这种隐藏的突变是由于其位于基因的内含子中的事实。 并且该突变是指六核苷酸重复的扩增，即，需要特定的遗传方法来检测该突变。 它是如何工作的？ 显然，由于其病理作用，即基于其中过量六核苷酸重复序列累积到几千的DNA，与20个正常，几千个重复，即正确记录在基因组内的字相比，但他们痴迷地重复。 结果是RNA的过量部分，其不编码任何蛋白质。 为什么会这样呢？ 因为没有所谓的起始密码子，其开始于蛋白质翻译。

但结果是有一种机制，通过该机制，蛋白质可以广播在没有起始密码子。 结果是由在这种疾病中可能是毒性的b-肽组成的蛋白质。 这些蛋白质是什么？ 它们在细胞质中形成并结合RNA，其也位于细胞质中用于翻译过程。 作为与其他蛋白质的相互作用受损的结果。 关键的，显然，它变得在一种紧张的情况下，因为已知在应力下的神经元 - 哮喘应力或以增加的温度或氧化应激的形式的应力 - 形成应激颗粒。 这种聚集链接RNA到蛋白质。 这些蛋白质与朊病毒序列保护RNA免受蛋白酶降解，使其更耐应力。 然后应力颗粒在应力结束时衰减，并延伸所有与蛋白质形成相关的过程，RNA转运。

因此，这些双肽蛋白在过量的RNA中产生，阻断应力颗粒的动力学，并且在应激结束后不断裂。 结果，它们在细胞的细胞质中积累，并且它们含有多种蛋白质。 所有这一切反复证实了组织学。 这些是这种疾病典型的包涵体。 我们得到什么？ 神经元受压力影响，不能恢复 - 这是第一个问题，也就是说，不能从RNA形成蛋白质。 第二个问题 - 当蛋白水解抗性积聚在细胞簇内部，其包括各种RNA蛋白质，并且这反过来触发一系列病理过程。

现代研究发现治疗集中在与双肽蛋白的形成相关的过程，即它们阻断病理广播。 他们只是停止它与C9orf72基因。 已知这种蛋白质的形成的完全阻断对细胞不是致死的，并且如实验所示，在具有该突变的动物中减缓或完全阻止疾病，并且没有这种治疗将是有害的低音，但是与治疗，这个过程停止。 在这些研究的基础上，进行了新的疾病标记的搜索，因为在脑脊液中搜索这些双肽蛋白的方法。 该标记物可用于诊断和用于监测疾病的治疗。 如果通过双肽蛋白质的作用的治疗量降低，则治疗是有效的。 这使得可以加速临床研究。

现在的疾病的基本模型之一 - 多能干细胞的模型，当患者ALS突变C9orf72采取，例如成纤维细胞，即一块皮肤，并受特殊因素的影响转换成神经元，其也遭受从他自己的神经元。 并且对这些神经元的研究允许加速新的药物发现过程，因为我们可以以大得多的量测试药物，并且比我们可以在人类上更快地测试药物。 也就是说，这种突变的发现使得我们能够在疾病模型的发展中以及在用于诊断和监测治疗以及寻找新的治疗本身的标志物的开发中前进。 并且它证实了存在相对新的和新发现的没有起始密码子的广播机制。 科学已经感谢这种疾病向前迈出了重要的一步，我们希望它在药物发现方面是有效的。