Mildronate，meldonium，Correctors of Cell Metabolism Under Hypoxia

从改善血流量和减少缺血组织氧需求的角度考虑，长时间治疗由动脉硬化，特别是冠心病（CHD）和脑血管疾病引起的疾病。

然而，在欧洲心脏病学会工作组的主持下进行的ATP调查（心绞痛治疗模式）研究，其检查了心绞痛药物治疗的结果，表明任命一种病态的现代联合治疗血液动力学效应该药物不会导致心绞痛发作的完全消除。 比较硝苯地平SR的阿替洛尔效应及其组合的TIBET研究没有揭示在它们每一个之前组合这些药物单一疗法的益处。 事实证明，药物的血液动力学作用和神经激素阻断的手段足够影响目标器官细胞的代谢，因此它们的使用并不总是可能实现充分的积极动力。 此外，它们具有局限性，禁忌症和副作用，特别是在它们的组合使用方面。

因此，尽管引入了新药物并且在缺血性心脏病，脑血管疾病和与组织缺血相关的其它临床病症的药物治疗中取得了成功，但是它们的治疗的有效性不足，并且它们的死亡率高[ 3]。 在这方面，近几十年来，药剂师和临床医生的注意力是针对创建和实施到医疗实践中的细胞保护剂 - 能够减少细胞代谢和细胞膜，特别是心肌细胞功能的干扰的工具，防止不可逆过程的发展在他们中。

代谢治疗的起源可以认为是葡萄糖 - 胰岛素 - 钾混合物的使用，在1962年由D.Sodi-Pallaris领导的一组科学家第一次申请治疗急性心肌梗死患者，并建立了其积极影响对心电图的动态和患者的早期存活[5]。 随后尝试使用三磷酸腺苷（ATP），Krebs循环的Riboxinum中间底物，其尚未成功，因为这些物质不穿透细胞膜和线粒体。

目前，改善能量使用心脏细胞保护剂梗死的主要焦点是能够调节心肌中的能量和代谢过程。 后者包括改善心肌缺血期耐受性的药物，并且在缺氧期间保留心肌的功能活性。

发现对于心肌的足够的血液供应，ATP合成主要通过脂肪酸氧化进行，其需要大量的氧。 在与慢性缺氧缺血和梗死相关的病理状态下，激活用于形成三磷酸腺苷的糖酵解途径，并且在严重的缺血中主要可能的三磷酸腺苷合成机制变为厌氧糖酵解以产生ATP并同时累积乳酸盐和丙酮酸盐。 当氧缺乏发生在心肌细胞中时，抑制丙酮酸脱氢酶，丙酮酸利用受到干扰，由此其转化为乳酸盐。 最后积累在细胞质中并导致细胞内pH和心肌细胞的结构和功能紊乱的减少。 组织酸中毒有助于在心肌细胞中氧化磷酸化和过量钙离子的解偶联。 这导致脂质过氧化的活化和心肌细胞的膜结构的损伤。

当心肌缺氧损伤脂肪酸氧化和其代谢的中间产物的形成时，其抑制确保高能磷酸盐转移的酶系统，加剧心肌中的能量缺乏并促进酸中毒的积累。 在心肌细胞的线粒体中积累大量的氧化脂肪酸对细胞膜具有破坏性影响。 因此，缺乏氧促进脂肪酸在线粒体中的积聚，并且脂肪酸的细胞内浓度的增加导致葡萄糖利用和腺苷生产速率的抑制，促进膜对钙离子的渗透性的增加， b-肾上腺素能反应梗死。 脂肪酸损伤作用以几种方式实现：抑制葡萄糖利用和腺苷三磷酸的形成速度解耦线粒体中电子传递链中的氧化和磷酸化，扰动膜酶性质，增加膜对钙离子的渗透性及其相关的增益b - 肾上腺素能反应。

因此，当心肌在线粒体心肌细胞中变成缺血性适当的限制性脂肪酸氧化时。 在这方面，在积极影响心肌代谢缺陷的工具工具中，新药 - 部分脂肪酸氧化抑制剂（部分脂肪酸氧化抑制剂-p-FOX）属于抗心绞痛药物类。 这组药物的代表或延缓线粒体（曲美他嗪）中脂肪酸氧化的速率，或限制其转运到线粒体中。 后者属于JSC“Grindeks”（拉脱维亚）的原始药物Mildronate（Meldonium）生产。

Mildronate是可逆的限制从它的前身肉碱生物合成的速率-伽马butyrobetaine。 因此，断裂肉碱介导的长链脂肪酸穿过线粒体膜的转运，而不影响短链脂肪酸的代谢。 之前药物Mildronate不同于线粒体中的曲美他嗪不增加可能是有毒脂质过氧化物形成的来源的食物的脂肪酸代谢的氧化中间体的浓度。

脂肪酸氧化的部分阻塞包括教育的替代能源系统 - 葡萄糖的氧化，这更有效地利用氧气用于ATP合成。 葡萄糖代谢链合成的氧化每分子ATP需要ATP比脂肪酸氧化少35-40％的氧，所述氧的节省不仅由葡萄糖氧化循环的代谢特征（高达20％）提供，而且由于缺乏需要接受脂肪酸进入线粒体（约15-20％），主动转运需要ATP缺乏缺氧条件。

药物Mildronate的作用机制基于脂肪酸转运到线粒体中。

讨论药物的另一作用机制Mildronate是降低一氧化氮自由基失活速率的能力。

药物Mildronate对代谢能量链的影响的能力在缺氧条件下提供细胞的全部功能，其通过降低昂贵的氧化氧化脂肪酸的活性和活化更有利的糖酵解途径的能量产生来实现，的预处理（改善心脏的适应能力，适应生理化学的缺氧条件的意愿，没有严重的后果以承受更长时间的缺血），诱导一氧化氮的生物合成和减少外周血管阻力。

Mildronate改善了心肌中的能量代谢，其允许药物用于慢性形式的冠状动脉疾病，缺血性起源的慢性心力衰竭，用于校正动脉高血压（AH）中的靶器官的代谢紊乱。 应该注意的是，动脉高血压患者的左心室重塑过程伴有心室几何形状的改变，心肌的收缩和舒张功能受损以及心力衰竭的后续发展[28-32]。 患有高血压和冠心病的患者的高水平的自由基对疾病的临床病程有负面影响，激活凝血过程，抑制一氧化氮的合成，降低胆固醇受体NO-和血管壁的敏感性。 此外，缺血性心脏病和高血压中低密度脂蛋白和内皮细胞膜的自由基修饰具有强的促动脉粥样化作用并且有助于动脉粥样硬化的进展。

极有意义的是，Mildronate描述了该药物增强抗高血压治疗血管紧张素转化酶抑制剂的有效性，改善高血压患者的昼夜血压谱，降低血管内皮功能障碍的严重程度，减少人数在中风夜间血压分布（“骑士选择器”，“过度杓”）方面最危险。 在达到目标血压水平的背景下长期使用左氧氟沙星的重塑速度。 由于其在这些临床情况下的作用机制的独特特征，所以其为其它心脏代谢手段中的药物[13,33-35]。

临床研究证明了细胞保护剂Mildronate对稳定型心绞痛患者的功效，特别是其对运动耐量，减少心绞痛的临床表现，减少硝酸盐需求的积极作用。 这些积极的临床效果与药物改善血管内皮的功能状态并抑制自由基氧化过程的能力有关。 药物的可行性Mildronate目的是基于以下事实：抑制肉碱的合成导致γ-丁酰甜菜碱的积累，能够刺激乙酰胆碱受体，导致一氧化氮的合成被激活，引起血管保护作用和抗氧化药物Mildronate 。

建立了Mildronate降低外周血管阻力，消除由肾上腺素和血管紧张素II诱导的血管痉挛，Meldonium抑制血小板聚集。 如在21世纪初期所示，研究，应用高血压联合Mildronate（Meldonium）与基本治疗有助于降低血压水平，增加具有目标血压数的人数。 具有稳定心绞痛药物的高血压患者同时减少每天接受的心绞痛发作和硝酸甘油的数量，增加运动耐量。 有证据表明，Mildronate在治疗慢性心力衰竭，心肌梗死，中风方面的有效性。

考虑到药物药效动力学Mildronate的性质和对缺血性心肌和血管壁的通用复合物作用，已经对其在心血管疾病患者中的临床功效进行了局部全面详细的随机研究。 效力的比较评价对于稳定型心绞痛的CHD患者，Mildronate表明其用于慢性冠状动脉疾病的传统治疗有助于提高抗心绞痛治疗的有效性，显着降低短效舌下硝基制剂的剂量。

特别感兴趣的是最近完成的国际，多中心，随机，双盲，安慰剂对照临床试验MILSS II的结果，已经表明，将米托酸盐药物与治疗稳定型心绞痛联合标准治疗导致显着改善患者的状况，提高患者的生活质量。 本研究的主要目的是评估药物Mildronate对冠心病的有效性和药物Mildronate症状对稳定型心绞痛患者的运动耐量的影响。 研究MILSS II是根据良好临床实践（ICH / GCP）的规则和欧盟的规定要求的四个国家 - 拉脱维亚，立陶宛，俄罗斯和乌克兰的37个研究中心进行。 该研究涉及278名慢性缺血性心脏病（稳定型心绞痛II和III级，加拿大心血管学会）。 研究期为13个月，4周准备期和12个月的随机化治疗 - 双盲治疗。 研究患者耐受性的主要目的方法是选择运动测力法运动应激。 所有患者接受标准抗心绞痛治疗（β-阻断剂，阿司匹林，他汀类，血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂）。 MILSS II研究结果表明，标准疗法与Mildronate药物组合可提高患者对身体活动的耐受性，增加发生心绞痛发作的时间，并且在ST段压低出现之前，并改善患者的生活质量。

改善接受药物的患者心肌中的能量交换稳定心绞痛与心脏左心室的收缩和舒张功能改善相结合：左心室射血分数增加，肺动脉压降低。 在冠状动脉疾病患者中，与对照组相比，在基础治疗的背景上，Mildronate以1000mg的每日剂量使用药物达6周，导致显着更显着，在6分钟步行时测试距离增加测试，射血分数，心搏量和心肌纤维左心室循环收缩的速度。

特别重要的是，心脏保护剂在冠状动脉血管成形术中的使用，作为经皮冠状动脉介入和冠状动脉旁路移植与心血管系统的并发症 - 心肌功能障碍伴随“晕厥心肌”综合征的发展有关，伴随着违反左心室的局部收缩性，受损的血液动力学和各种心律失常。 根据现代概念，缺血和再灌注心肌变化，包括在冠状动脉血运重建期间，发展作为违反心肌细胞代谢的结果。 在缺血中进行正常代谢至缺氧途径以及过量游离脂肪酸在冠状动脉血流减少中的积累有助于导致心肌收缩性破坏，心肌细胞生物电活性改变的许多病理生化和病理生理变化，和发展危险的心律失常。 为了校正上述病理变化非常重要的是心肌细胞代谢的正常化，这通过在基于GOU VPO“俄罗斯国立医科大学”进行的临床研究的结果证实。 该研究涉及149名年龄41至75岁的稳定型心绞痛FC II和III型患者，这些患者接受了冠状动脉旁路移植术，接受了体外循环或经皮冠状动脉介入治疗。 在用于治疗稳定型心绞痛（硝酸盐，β-阻滞剂，聚集抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，抗心律失常药）的用于药物治疗的血管重建之前的第一组（n = 79人）的患者加入米乐酸米曲肼）以每天750mg的剂量给药三天，然后每天750mg，每周两次。 上述工作的结果霉酚酸盐显示药物降低慢性局部缺血中心肌冬眠程度的能力，如左心室的总体和局部收缩性的增加所证明的。 当冠状动脉成形术包括前列腺素药物在术前和术后治疗时可以加速心肌收缩功能的恢复，改善冠状动脉血流量，从而提高冠状动脉血运重建的效率。 临床上似乎有理由介绍细胞保护剂在术前和术后期间常规血管成形术患者心绞痛的纠正再灌注心律失常。结果表明，Mildronate多于曲美他嗪，降低了血液中脂质过氧化物的水平，由于激活酶抗氧化剂，提高了心肌在手术后的功能活性。

目前，医学世界的关键问题之一是合并症。 冠状动脉疾病，高血压，2型糖尿病（DM）和慢性心力衰竭（CHF）的广泛组合。 这些疾病具有密切的致病关系。 它们的特征在于内皮功能障碍，具有显着的血管收缩和血栓形成反应，微循环障碍，器官和组织缺血，代谢障碍。

糖尿病是心血管系统损伤进展的主要危险因素之一，其基于细胞内代谢紊乱。 糖尿病显着地使冠状动脉疾病和高血压的过程复杂化，促进内皮功能障碍的增加，加速动脉粥样硬化和冠状动脉干的发展，心肌中缺氧缺乏，自由基氧化的激活，氧化应激加权对背景的显着性降低酶系统的抗氧化保护活性。 碳水化合物代谢紊乱主要反映在慢性心力衰竭的过程中。 在这方面，在与糖尿病有关的心血管疾病患者中使用代谢校正剂似乎是合理的。 其证据是随机试验的结果，其中出现了100名年龄45-70岁的患有缺血性心脏病的患者，其具有CHF II和III功能类分类PRA（2002）和2型糖尿病在补偿或亚补偿阶段碳水化合物代谢。 一个

II患者患有慢性心力衰竭，接受依那普利，比索洛尔，阿司匹林，辛伐他汀的基本治疗。 如有必要，可使用规定的利尿剂和硝酸盐。 对于碳水化合物代谢紊乱的校正，用二甲双胍和格列齐特进行单一或联合治疗。 一半患者接受补充的Mildronate药物，每日剂量为1000mg，持续3个月。 据指出，在药物Mildronate（Meldonium）糖化血红蛋白的影响下，血液中的下降趋势。 药物Mildronate作为联合治疗2型糖尿病患者的慢性心力衰竭的一部分对脂质分布的积极作用，其反映在甘油三酯和极低密度脂蛋白的减少中，而对照组没有显着变化在脂质谱参数中观察到。 研究发现服用药物Mildronate伴随着红细胞中主要抗氧化酶（过氧化氢酶和超氧化物歧化酶）活性的轻微增加; 比较这些酶的组活性的变化。 抗氧化酶活性的动力学伴随着过氧化产物的血液水平的降低：在主要组中，二烯缀合物的浓度在对照组中降低了41％，仅为20％。 评估药物Mildronate（Meldonium）对患有心脏自主神经病变的2型糖尿病患者的缺血性CHF的临床过程表明，治疗16周后的碱性治疗Mildronate有助于减少心律失常的变异性。

很多注意力研究抗心律失常药物的有效性Mildronate对CHD患者：在许多研究中表明药物对Mildronate背景的能力是常规的抗心绞痛治疗，包括β受体阻滞剂，以减少心律失常的频率和持续时间，主要是室性心律失常。 在没有先前心肌梗死和梗死后左心室动脉瘤的患者中观察到药物的最大效果。

合并症的严重并发症之一是急性脑循环窘迫。 在1000mg的日剂量中使用药物Mildronate在急性缺血性卒中中20天，对神经病症的严重程度具有统计学显着的积极影响。 在通过单光子发射计算机断层扫描对药物Mildronate的治疗中发现在其原始减少的区域中的脑灌注增加，相关的缺血性损害。 在缺血性卒中患者的脑血流量中观察到最显着的改善，这是心源性栓塞的类型，即在没有小脑或主要脑动脉的脑内损伤的情况下。 使用该药物有助于增强活性和注意力。 在具有增加的分派重调的节奏的患者中，改善记忆，这是由于神经动力学背景的改善[64]。发现使用Mildronate药物治疗缺血性中风加速运动，感觉和协调功能的恢复，有助于记忆能力的正常化和恢复，降低局灶性神经功能缺陷，家庭和社会排斥的严重性，改善疾病结果[64]。在慢性血管性脑病中，Mildronate改善大脑的神经动力学和调节功能。

从二级预防心血管疾病和心血管疾病的角度来看，重要的是药物Mildronate-脂质纠正作用的多效作用之一，即一些人降低甘油三酯和低密度脂蛋白的血液水平的能力。 药物的脂质校正活性Mildronate被证明是实验室动物和临床试验中动脉粥样硬化的实验模型，并且药物Mildronate的独特性由以下事实证实：许多其它细胞保护剂对人的血脂谱具有可观的影响不具有。

这是非常重要的，特别是在合并症和Mildronate（米尔他霉素）药物的抗氧化性能，改善心脏性能与背景的联合缺血性和糖尿病性心肌病。

有希望的是，在CHF中使用药物Mildronate，其是心血管疾病的普遍并发症，并且具有其与能量代谢结合的慢性氧化应激的形成障碍的基础。 药物Mildronate对CHF患者的积极作用表现为增加运动耐力，改善心脏左心室的收缩和舒张功能，降低炎症活化的严重程度，显着降低CRP和TNF-α水平，减少血清N-末端脑钠肽改善内皮功能，以及在心血管疾病与2型糖尿病的组合中 - 进一步降低高胰岛素血症和胰岛素抵抗的水平。

细胞保护剂在急性冠状动脉综合征的治疗中起重要作用。 特别有效的是它们在从使用肠胃外（静脉内）药物形式的心绞痛发作开始的早期阶段中引入。 目前为具有用于静脉内施用的安慰剂形式的Mildronate，其是急性冠状动脉综合征中最常用的心脏细胞保护剂之一，因为其具有改善急性冠状动脉疾病住院期预后的能力。 同时，根据国际多中心研究EMIP-FR（2000），在急性心肌梗死中静脉内施用曲美他嗪对该疗程，并发症和结果的发生率没有显着影响，因此曲美他嗪的肠胃外形式不可用。

在2010年，“Grindeks”已经完成了许多Mildronate药物的临床试验，其中包括MILSS I（MILSS I），MILSS II（MILSS II）和MI＆CI。 研究证实了Mildronate药物在治疗冠心病和外周动脉疾病患者的疗效和安全性。

在研究中获得了重要的结果，MI和CI在外周动脉疾病中使用了Mildronate（Meldonium）。 它报告间歇性跛行的绝对距离指标，间歇性跛行患者的初始距离的增加的统计学显着增加，不论年龄。 这些影响在药物停药后1个月持续。 在本研究期间获得的数据使我们可以考虑米尔膦酸盐作为在外周动脉疾病（包括2型糖尿病）患者中有希望的药物，其中下肢的闭塞动脉粥样硬化发生的频率比一般群体中的3-4倍。

考虑到Mildronate药物的显着抗氧化作用，其抑制血小板聚集，刺激一氧化氮合成和减少内皮功能障碍的能力，其广泛用于治疗大量疾病的客观先决条件。 目前在临床试验中，Mildronate在各种内科领域中的疗效，并且有理由认为，校正物细胞代谢的胜利具有独特的作用机制并且在不久的将来发生多器官效应，当全面的证据基础显着扩大了使用范围。