Mildronate -缺血缺氧在治疗心脑神经系统疾病

脑血管病理学已经从社会问题中的单个医学问题的类别中移除。 大脑血管损伤的进展导致显着的残疾，并在后期干扰自我服务的能力，并显着降低生活质量。 关键环节是缺血性脑损伤或谷氨酸，级联，许多研究人员相信它们引发兴奋性毒性损伤和神经元死亡的主要原因。 缺血性疾病后遗症的有效控制的一个重要组成部分是复杂的神经细胞保护治疗。 为了校正脑的急性和慢性缺血的后遗症，需要同时在几个方向上有效地行动，使代谢变化正常化，消除细胞因子不平衡转录违反，降低氧化应激和兴奋性毒性的严重性。

脑血管病理学已经从单一医学问题的类别转移到社会问题。 脑的血管损伤的进展导致显着的残疾，并且在后期阶段损害自我服务的能力并大大降低患者的生活质量。 一个关键因素是缺血性脑损伤或谷氨酸级联，许多研究人员认为激发毒性损伤的触发和神经元死亡的主要原因。 有效校正缺血性病症的后果的重要组成部分之一是神经细胞保护治疗的复杂性。 纠正急性和慢性脑缺血的影响是必要的，以有效地在几个方向同时，标准化代谢变化，消除细胞因子不平衡的转录违反，减少氧化应激和兴奋性毒性的严重性。 不幸的是，没有发现能够同时影响所有上述过程的理想的神经细胞保护，但是在临床实践中使用神经细胞保护复合物。 在市场上可用的大量数字必须选择神经细胞保护Mildronate是原始的药物，其长期有效地用于心脏病学，而在神经实践中最近应用，证明其与急性和慢性脑缺血的有效性。 在俄罗斯主要神经中心的基础上进行的研究中证实了昔洛替酸在治疗急性和慢性血管疾病患者的实践中的效率。现在认为使用联合的神经保护治疗方案使用Mildronate（Meldonium）是合适的。

Mildronate正在准备，纠正组织的代谢和能量供应，是指一组细胞保护剂/抗氧化剂，在缺血和增加有效负荷的条件下为身体的不同细胞提供保护和供电。 因为使用的主要指征是并且仍然是Mildronate®心脏病理学，看看它如何在缺血和缺氧期间发生在心脏中的病理生理学病症的实例上工作。 身体的衰老过程，以及个体器官，包括心肌的衰老，伴随着结构和功能的某些变化，这些变化有助于老年人心力衰竭的扩散，并且引起舒张功能障碍的增加作用其发病机制。 此外，有必要考虑相互负担的年龄因素和心血管疾病的综合征的存在。

心力衰竭进展的主要机制及其主要病因学因素是高血压和冠心病 - 现在被认为是违反内皮的神经 - 体液调节的领先状态，并且其获得了更大年龄的人的最大价值由于在老化过程中调节系统的不平衡越来越大。

能量磷酸盐（三磷酸腺苷（ATP）和磷酸肌酸盐）以及其他可转换形式的能量代表细胞中的主要能量储备。 心肌与许多其他组织一样，用于ATP合成使用两种基本类型的底物：葡萄糖和游离脂肪酸（FA）。 此外，心脏可以使用由其他器官的细胞分泌的氧化产物 - 乳酸，酮体，其与其它器官相比增加了心脏的稳定性。

底物的选择取决于其在血液中的浓度和心脏的强度。 在心脏心肌细胞的正常操作中，优选使用脂肪酸，并且当需要加速ATP合成过程时，随着功能负荷增加，使用葡萄糖，其中1摩尔氧的氧化产生14％的ATP比脂肪酸氧化。

当细胞经历氧缺乏时，即在缺氧条件下，心肌代谢变化。 短链和长链脂肪酸进入线粒体来，但是对于细胞中的氧的氧化是缺乏的。 结果，在心肌细胞中氧化以酰基肉碱和酰基辅酶A的形式累积脂肪酸的氧化活性形式。这些代谢物能够损伤细胞膜并阻断已经合成的ATP细胞器的递送。 结果，可能会导致细胞死亡。 长链脂肪酸和酰基肉碱的氧化产物 - 肌浆网（钙泵），N + - ，K + -ATPase肌纤维膜（钠和钾泵），腺嘌呤核苷转移酶（ATP-泵）的阻断Ca2 + -ATP。 脂肪酸在氧缺乏阻断和葡萄糖氧化的氧化条件下的积累，如在心肌缺血再灌注的情况下发生的。 长链酰基肉碱可引起挛缩缺血性心肌。 缺血后期间心肌中脂肪酸的强烈氧化显着降低了心脏功能的可能性。

在急性应激，包括疼痛，心肌缺血，血液中生物分子含量有显着变化。 因此，在36-72小时的血液水平增加去甲肾上腺素和肾上腺素，游离脂肪酸，3小时或更多 - 和葡萄糖类固醇激素。同时增加细胞摄取和游离脂肪酸氧化的强度，这导致氧消耗的增加。 同时捕获心肌细胞葡萄糖，乳酸盐和丙酮酸盐减少。 丙酮酸转化为乙酰辅酶A的速率降低，并且其随后在Krebs循环中氧化。 所有这些都导致生产宏观物种的减少。 因此，为了保持组织缺血的活力，所有可用的方法必须限制血液中脂肪酸的释放和它们进入线粒体，从而降低游离脂肪酸的氧化速率。但是同时需要心肌细胞的存活以确保向细胞中供应大量的葡萄糖以激活其氧化并确保丙酮酸在Krebs循环中的参与。

因此，在缺血和缺氧体中不断经历电力短缺，这可以通过使用葡萄糖和其它能量密集底物（主要是游离脂肪酸）的能量添加来标准化其自身的能量稳态的尝试而加剧。 更常见的是，这种尝试是由我们不可持续的药理作用引起的，例如使用兴奋剂，β-氧化，涉及肉碱。

游离脂肪酸的氧化虽然提供了大量的能量，但是需要多30％的氧气，这在细胞缺氧条件下导致甚至更大的氧负债并伤害它。 肉碱，作为一种转运蛋白，脂肪酸有助于渗透进入细胞，其中氧化的过程。 因此，在限制脂肪酸（FA）摄入到其氧化位点所需的缺血条件下。 这可以通过阻断LC转运蛋白 - 肉碱的合成来实现。

Mildronate是阻断剂β-氧化（氧化LCD）对以下energogomeostaz稳定机制具有多组分作用。 在其化学结构中的月桂酸盐是γ-丁基甜菜碱（GBB） - 具有血管舒张性质的物质的类似物，其在人体的每个细胞中。 Mildronate抑制γ-丁基甜菜碱羟化酶的活性阻断肉碱的生物合成（肉碱中γ-丁基甜菜碱的转化），长链脂肪酸转运穿过细胞膜和肉碱依赖性氧化脂肪酸。Mildronate的次要作用在于减少游离脂肪酸到线粒体的转运和形成酰基辅酶A，其防止对细胞的不利影响。

在细胞中，使用葡萄糖代替起始脂肪酸，并且用于该过程的废水比使用LCD的氧少得多。 因此，Mildronate帮助细胞节省氧气，这在缺血条件下是重要的。

由于在缺血和缺氧的条件下的复杂的作用机制，Mildronate恢复细胞中氧递送和消耗过程的平衡，以防止运输ATP的违反; 它消除了细胞中代谢的有毒产物的积累，保护它们免受损伤; 也有滋补效果。 同时，它激活糖酵解，其在不使用补充氧气的情况下进行。 与用于校正代谢的其它药物相比，米尔膦酸盐的主要区别是存在额外的治疗效果，这为治疗药物提供了广泛的应用机会。 竞争γ-丁基甜菜碱羟化酶的受体，米屈酸盐减少40％降低肉碱的浓度，并且GBB水平因此增加十倍。 由于GBB和乙酰胆碱的几何形状的相似性激活内皮乙酰胆碱受体，其最终导致一氧化氮（NO）的合成的诱导。

NO分子对鸟苷酸环化酶机制减少细胞内钙。 这导致血管肌肉而非条纹细胞的松弛，并因此减少外周血管阻力（和四肢和脑中的血管），因此偷盗综合征出现，因为Mildronate不影响不变的血管。 此外，微循环和内皮功能的改善。 所有这些过程在心血管系统的病理学中是非常重要的，特别是在疾病的早期阶段。 此外，证明了Mildronate能够激活负责保护身体免受压力的基因。 激活抗抑郁相同的基因，产生额外量的能量化合物的能力提高效率，允许身体更好地应付增加的负载。 由于类似的Mildronate作用的机制不可或缺的增加精神压力，在极端情况下工作。 为了提高效率，Mildronate由高级运动员，学生准备考试。 通过改善脑血流Mildronate消除慢性酒精中毒患者神经系统的功能紊乱，减少戒断综合征和中毒症状。

由药物的药理作用的多样性决定的复杂的作用机制：提高效率，减轻精神和身体应激的症状，激活组织和体液免疫，心脏保护作用。

- 治疗：急性和慢性脑循环系统疾病（缺血性卒中，脑血管功能不全）;

- 在治疗：视网膜中的急性循环障碍，不同病因的血栓和视网膜出血，中央视网膜静脉及其分支的血栓形成，各种病因（包括糖尿病和高血压）的视网膜病变 - 仅用于巴拉丙嗪给药;

- 在缺血性心脏病（心绞痛，心肌梗死，慢性心力衰竭，心肌病心律失常）的复杂治疗中;

- 外周动脉疾病;

- 慢性酒精中毒的戒断综合征（与特异性酒精中毒治疗组合）;

- 降低表现，精神和身体压力（包括运动员）。

根据说明书用于医疗用药的剂量和给药：

1.心血管疾病：在复杂治疗中 - 每天0.5-1g（1-2片），单独或分为两个剂量。 治疗过程 - 4-6周。

2.心脏病背景性心律失常性心肌营养不良 - 每日500毫克。 治疗过程 - 12天。

3.违反大脑循环：脑血管病理的急性期 - 静脉注射500毫克，每日1次，连续10天，然后药物处方内500-1000毫克/天。 治疗过程 - 4-6周。

4.慢性缺血发作：500毫克的内部每天1次，优选在早晨。 治疗过程 - 4-6周。 重复课程（每年2-3次）可能咨询医生。

5.外周动脉疾病 - 每日剂量1000mg（500mg每日2次）。

6.精神和身体超载（包括运动员） - 每天1000毫克。 治疗过程 - 10-14天。 如有必要，2-3周后重复治疗。 运动员 - 内0.5-1克，每天2次训练前，最好在早上。 筹备期的持续时间 - 14-21天，在竞争期间 - 10-14天。

7.酒精戒断综合征（与特定治疗组合） - 500毫克，每天四次。 治疗过程 - 7-10天。

8.慢性酒精中毒 - 500毫克，每日四次，静脉滴注500毫克，每日2次。 治疗过程 - 7-10天。

眼科病理学（不同病因的血球囊和视网膜出血，视网膜中央静脉血栓形成及其分支，各种病因（糖尿病，高血压）的视网膜病变） - 悬浮0.5mL注射溶液（0.5g / 5ml）10天。 它可以用于联合治疗。

注意事项，并应该遵循，特别是在长期的Mildronatom治疗期间：

- 在急性冠状动脉综合征中，Mildronate不是一线药物;

- 长期使用时应注意使用Mildronate由肝和肾脏的慢性疾病患者;

- 因为早上推荐的药物Mildronate的刺激作用的可能发展;

- 没有证据表明霉酚酸可以使其在工作期间用于相关类别的人群中，对反应率有不利影响;

- 没有儿童的经验;

- 它增强药物血管舒张和一些抗高血压药物，强心苷的作用;

- 可与抗心绞痛药，抗凝剂，抗血小板药，抗心律失常药，利尿药，支气管扩张药联用。 由于霉酚酸可导致轻度心动过速和低血压的发展，当与抗高血压药物，硝酸甘油，硝苯地平，和β受体阻滞剂，外周血管扩张剂联合使用时应谨慎。

Mildronate是理想的心血管疾病，脑血管疾病和其他的处理，如上述成分影响代谢过程。 临床实践后来证明了这些病理生理概念的正确性。 因此，联合用于治疗患有动脉高压Mildronate和依那普利的患者有助于自由基氧化的更快速的正常化，内皮功能障碍的矫正和血压的每日特征，改善左心室的形态和功能状态。 联合治疗的效果Mildronatom和依那普利对心肌状态和心内血液动力学的影响持续2个月。 后废除细胞保护剂。

2010年初，成功地完成了在拉脱维亚，立陶宛，俄罗斯和乌克兰的37个研究中心进行的药物Mildronate（MILSS II）的国际，多中心，随机，双盲，安慰剂对照临床试验。

该研究调查了Mildronate对稳定型心绞痛患者运动耐力的影响。 严格按照良好临床实践（GSR）的标准进行的研究。 结果清楚地表明，标准疗法与Mildronate患者组合增加对身体活动的耐受性，增加发生心绞痛发作的时间，改善患者的生活质量。

进行双盲，安慰剂对照研究清楚地证实了以前进行了许多研究的结果，根据该结果，将包含米尔膦酸盐在慢性心力衰竭的复合治疗中显着提高了中年至73岁的患者的基本治疗的效率％，老年人 - 至69％，老年人 - 通过加速功能类型的心脏病学概况的患者3-4天，减少高达63％，增强基础治疗的抗高血压和抗缺血作用。

补充Mildronate对基础疗法的手段有助于减少心肌内张力，内皮和体液调节的正常化。 其显示NO代谢物的血清水平增加，并且在红细胞中显着减少，表明一氧化氮的代谢正常化。 也有接近的指标的血管内皮功能的健康人的价值观。

由于细胞凋亡导致的能量饥饿和不可避免的增加β氧化的机制，所有组织相同的Mildronate用于治疗急性和慢性神经性血管病变的患者。

研究证实了在俄罗斯联邦的主要神经学中心和诊所中，在治疗急性和慢性血管神经障碍患者的实践中，Mildronate的有效性。

以1000mg剂量（10ml 10％溶液）静脉注射20天的莫来酸盐在其发展的急性阶段对缺血性中风患者的神经病症的严重性具有统计学显着的作用。 在这种情况下，治疗作用的生物化学基础Mildronate是其显着的抗氧化活性。 Mildronate显着降低神经元膜的氧化损伤脂蛋白模式，以及恢复内源性抗氧化系统的活性。 考虑到药物的作用机制，建议尽早将其用于缺血性卒中患者，即在早期的小时和天的治疗窗口期间使用，这显着改善了治疗的临床功效。

在缺血性脑卒中的早期恢复期，胃肠外施用Mildronate有助于整体活动和注意力。 在分配重新转换的节奏增加的患者中，改善记忆。 进行的神经心理学研究表明，Mildronate治疗对循环性脑病患者的心理过程有明确的积极影响。

在69.7％的循环性脑病患者中观察到这种治疗的优异，良好和令人满意的结果。 在情绪不稳定，违反情绪和情绪，记忆和集中注意力的患者中观察到最大的效果。 大多数患者在治疗期间有循环性脑病通过主观和客观的神经系统症状发生轻度神经元改善，最精确的动力学发生耳蜗前庭，神经性神经性头痛综合征和疾病。 通过实验数据确认了Mildronate的抗氧化作用，其通过增加生物体的内源性抗氧化状态来实现。 临床效果表现为Mildronate至4-5天的治疗，其在第10天最明显，并且继续增加至高达6周的治疗。 在停止药物后观察到后效应持续几个星期。

因此，Mildronate是在几乎所有形式的伴有缺血和缺氧的血管病理学综合征中有效的药物。

在急性缺血性心肌损伤的情况下，Mildronate减缓坏死区域的形成，缩短康复期。 在心力衰竭 - 增加心肌收缩力，增加运动耐力，减少心绞痛发作的频率。 在急性和慢性脑循环缺血性疾病 - 改善血液循环至缺血的焦点，促进血液再分布到缺血区。 它在眼底的血管和营养不良病变的情况下是有效的。 它也是对中枢神经系统的药物补充效应的特征，在戒酒期间消除酒精中的体细胞和自主神经系统的功能紊乱。 在乌克兰市场上有一种形式的可注射和口服形式的原药Mildronate（JSC«Grindeks»，拉脱维亚）。 可注射形式的Mildronate-1安瓿含有5ml（500mg）米曲肼。 包装 - 10瓶。 在口服形式的最有趣的新形式的口服 - Mildronate GX（米曲肼磷酸盐）片剂。 这种创新的配方具有以下特征：从胃肠道快速吸收，生物利用度约78％，给药后1-2小时内达到最大浓度，每日剂量1000mg可单独使用，在体内代谢成两种主要代谢物由肾脏排泄。 主要适用于使用Mildronate根据药物使用说明书