Mildronate和曲美他嗪：他们的行动相似和不同

如果身体的任何部位缺氧，该怎么办？但血液循环的显着改善在身体上是不可能的（血管堵塞和硬化，心脏功能被破坏 - 心脏病发作，冠心病等）？

正是这个问题对于每个人都必须面对缺氧和缺血的任何形式的表现都是相关的。 传统上，对于冠心病的治疗，使用抗心绞痛药物，其或者减少心脏的工作，或者增加冠状动脉血流量。它们包括硝酸盐，β-肾上腺素阻滞剂，钙拮抗剂（“dipins”），血管紧张素转化酶（“prilah”）阻断剂或血管紧张素受体（“sartans”），血管肽酶（“patrolate”）抑制剂。 这些药物在维持心脏血流动力学参数（强度和心率，冠状动脉血流量，对心脏的压力等）方面相对有效，但它们不能改变心肌使用氧气的效率。 这就是为什么上述药物通常不能提供足够有效的心血管疾病治疗并显着抑制其进一步发展的原因。 此外，这些药物的使用在很大程度上限制了禁忌症和治疗期间不需要的副作用的累积。

今天，除了这种治疗之外，似乎合乎逻辑的是，应该优化氧的使用以在心肌中产生能量。 但如何做到这一点？ 很长一段时间，世界各地的科学家都在寻找所谓的物质。 细胞保护剂，这可以防止氧气饥饿对细胞活力的有害影响。 抗氧化剂的使用似乎是有希望的，据信它可以捕获和中和体内缺氧条件下产生的有害自由基，但特别是在长期缺血后血液循环恢复（在再灌注阶段）。

不管经过测试，但是，没有一种抗氧化剂在治疗心血管系统疾病方面已经足够有效。 只有在1961年，法国公司施维雅（施维雅）专利曲美他嗪成为世界上第一种具有临床显着疗效的抗氧化剂。

具有讽刺意味的是，这种药物在治疗冠心病方面有效，整个世界甚至制造商本身仅在27年后才了解到，当时第二代曲美他嗪Mildronate已经在临床上开发，测试和测试在里加。

虽然两种药物最初都有不同的药物，但两种药物对缺血心肌的作用具有惊人的相似性，科学家的注意力日益受到重视。 这表明，也许曲美他嗪的细胞保护作用的机制最初没有被正确理解，其正面作用与抗氧化剂的性质无关。

例如，使用曲美他嗪作为治疗心肌梗塞的抗氧化剂（短暂地，在心肌梗塞的急性期）没有意义，后来由EMIP-FR研究证实（192325例患有欧洲心肌梗塞治疗项目：自由基）急性心肌梗塞，其中9,871例患者接受48小时输注前导管。 这项于1996年进行的研究表明，当在这样的体系中应用时 - 作为抗氧化剂，曲美他嗪与安慰剂相当。

同时，对细胞中脂肪酸氧化的影响已经清楚地确定并证实了其作用。 在IOS，日本公司Taiho，美国大学以及美国公司Marion-Merell-Dow和Servier公司进行的实验证实了作者Mildronate的原始假设：限制脂肪酸通过线粒体膜的流动可以保护在缺氧条件下死亡的细胞。

深入研究表明，曲美他嗪还能抑制线粒体中脂肪酸的β氧化。 然而，弱阳离子和曲美他嗪影响脂肪酸代谢链的不同部分，这为轻微阳离子产生了显着的优势。 据解释，曲美他嗪可阻断脂肪酸四级氧化的最后反应（3-酮酰辅酶A硫解酶）。 这又意味着曲美他嗪抑制所有脂肪酸（长链（碳原子数大于8）和短链（碳原子数小于8））在线粒体中的氧化， 然而，绝不会干扰线粒体中活化的脂肪酸的积累。

Mildronate的行为不同。 这种药物仅限于通过线粒体膜转运为长链脂肪酸，而短链脂肪酸则可以自由穿透线粒体并在那里氧化。

这些差异在保护细胞免受由氧气饥饿导致的细胞代谢变化并因此治疗与局部缺血相关的病理状况中的意义？

一方面，阻断所有脂肪酸氧化的曲美他嗪的使用剂量应小于弱阳离子剂量，从能量代谢中完全消除脂肪酸至少在理论上会对心肌的功能产生潜在威胁。 同时，曲美他嗪不能延缓脂肪酸流入线粒体，因此不能阻止其活化形式，酰基辅酶A和酰基肉碱在线粒体中的积累，以及这些代谢物对这些代谢物的有害作用ATP转运和细胞膜。 另一方面，在导管前部脂肪酸氧化速率的降低无疑会对缺血心肌的代谢产生积极影响，因为替代能量生产系统是活化的 - 葡萄糖氧化，其使用氧气用于ATP的合成更有效率（降低12％）。 这种情况以及葡萄糖不转化为乳酸的事实主要决定了还原酶对缺血性细胞的细胞保护作用。

在Mildronate的情况下这是如何发生的？ Mildronate可逆地限制肉碱从其前身bilioutiboretaine的生物合成速率。 并且由于肉碱是通过线粒体膜转运长链脂肪酸的，所以明显的是，引起肉毒碱浓度降低的弱阳离子减少了脂肪酸的摄入和它们在线粒体中的积累，但决不会抑制短链脂肪酸的代谢。 这意味着弱阳离子实际上不能对线粒体呼吸产生毒性作用，因为它不能完全阻断所有脂肪酸的氧化。

有人认为，通过抑制脂肪酸的转运并因此抑制它们的氧化，有可能使心肌，大脑和其他细胞适应（预处理）缺氧。 这一假设得到了世界许多国家在孤立器官中进行的实验以及旨在减少心肌梗塞和由此导致的心力衰竭的实验的证实。 如所示，Mildronate在10天的疗程之后完全保护心肌的缺血区域免于死亡，无论是在缺氧状态还是在器官中的血液循环恢复之后。 对于肾上腺素和去甲肾上腺素诱导的心肌损伤，Mildronate具有细胞保护作用。

这怎么可能？ 许多实验者茫然地耸了耸肩。 毕竟，在mildronate影响下的冠状动脉血流量只会略微上升！ 心脏肌肉主要使用脂肪酸来产生能量，但是它们的轻微运动会限制它！ 然而 - 据了解，肉碱确实对心肌有正面影响，但实际上轻微半衰期会抑制这种维生素的生物合成！

然而，事实证明，这些矛盾只是显而易见的。 在一项广为人知的现象的研究中发现了一种广泛已知现象的解释，即当暴露于规律的，不是太强的压力时，患心脏病的可能性低于那些在一天内生存的压力大的患者，但是剂量很大。 这种现象被称为先决条件效应，其原因很简单：小剂量的应激训练细胞的那些使用糖来产生能量的酶系统。 这是因为葡萄糖的氧化与脂肪酸的燃烧相比，可以节约12％的氧气！ 因此，心肌对肾上腺素刺激（应激！）的反应不是像目前所认为的那样通过增加脂肪酸的氧化速率，而是从糖的氧化获得所有额外的能量，这需要较少的氧气。 那些拥有这些酶系统的人受到更多的训练，分别承受更高的负荷。 这对运动员和其他受过训练（适应）的人来说是典型的。

事实证明，在这里，弱阳离子的有效性的秘密在于：药物在细胞中引起预处理效应，诱导糖氧化和增加其活性所必需的酶的表达（生物合成）。 换句话说，Mildronate作为一种药理学共刺激剂，帮助细胞最大限度地消耗氧气，获得能量并为缺血做好准备。

但是在这个惊喜流中并没有用尽！ 事实证明，它不足以产生能量（这发生在线粒体中）。 它仍然需要交付到消费场所 - 细胞质中细胞器的离子泵，以便它们能够发挥功能并保持细胞的重要功能。 但它是在线粒体中积累的活化脂肪酸阻止ATP的这种转运，并同时作为表面活性物质机械损伤细胞膜并引起其破坏。 Mildronate减少脂肪酸进入线粒体，恢复ATP的转运并帮助细胞存活。

至少在再灌注后缺血阶段，抗氧化剂的性能如何，其中的积极作用已经在许多研究中得到了实验证实？

的确，有完全矛盾的观察结果令人信服地证明了使用抗氧化剂预防再灌注引起的损伤的可取性至少是有争议的。 但是，导管前有一种抗氧化剂的特性，而Mildronate？

已经揭示出，不具有抗氧化剂性质的轻微膦酸盐本身增加了体内γ-丁内酯甜菜碱（GBB）的浓度，因为在弱阳离子的影响下它比通常更慢地氧化成肉毒碱。 反过来，GBB能够诱导NO的形成，NO可以作为结合体内自由基的最有效的天然物质之一。 正是在轻微酸的影响下GBB的浓度增加，这解释了轻微疼痛的非常意想不到的影响：血管外周阻力的减少，由去甲肾上腺素或血管紧张素引起的鼻充血的减少，血小板聚集的抑制和增加红细胞膜的弹性。 意想不到的，因为众所周知，导管前对血流动力学没有影响。 Mildronate通过增加γ-丁基甜菜碱的浓度能够保护细胞免受自由基的损害），但其作用机制与曲美他嗪的作用机制完全不同，因为它是通过诱导NO生物合成实现的。

因此，Mildronate促进生理调节量的NO的生物合成，其允许身体确定针对自由基的必要水平的保护。 结果，轻微红细胞对包括心肌在内的各种组织的缺血区域具有选择性作用，实际上不影响不受局部缺血影响的区域（抵消偷窃效应）。

也许这种机制可以解释通过电子显微镜方法获得的实验观察结果，即，在轻微的疼痛影响下增加训练负荷的情况下，心肌中毛细血管数目（血管形成）增加2-3倍，和线粒体的大小（增生和肥大）以及显着（增加180％）的危机数量增加。 核糖体和多核糖体的数量也增加，这表明Mildronate激活蛋白质（酶）合成的能力，以及增加心肌的呼吸能力。 随后的研究表明，轻微红藻酸盐诱导Ca？的生物合成和活性。 + - ATPase，己糖激酶和丙酮酸脱氢酶的肌浆网。

当然，控制缺血心肌中脂肪酸氧化速率的能力对弱阳离子和曲美他嗪的抗心绞痛作用都有积极作用。 已经通过实验证明，这两种药物与其他抗心绞痛药物良好结合，而在这种情况下其他药物的剂量可以减少。 如临床实践所示，在例如曲美他嗪抗心绞痛作用的情况下代谢细胞保护疗法相当于普萘洛尔或硝苯地平的作用，此外，药物可与地尔硫卓组合。 在稳定型心绞痛的情况下，mildronate和曲美他嗪都能降低心绞痛发作的频率，增加患者对体力消耗的耐受性并减少硝酸甘油的平均每日摄入量。

这两种药物，但特别是Mildronate，毒性低，不会引起显着的副作用。 然而，由于曲美他嗪对所有脂肪酸氧化的阻断作用，它应该以小剂量使用，更频繁和更密集（3片，每天20mg，持续至少6个月） ，由于每日250毫克的2-4剂胶囊的允许剂量较高），表现得更快，治疗过程通常不超过六周。 当然，如果需要，两种药物的治疗过程都可以重复。 由于Mildronate对身体的生理，调节和训练效果，该药物被批准用于健康的人和运动员，以提高身体和心理表现。 因为超负荷通常会导致健康心肌和肌肉组织缺血发作的发生并不是什么秘密，因此有必要保护身体。

这是否意味着Mildronate是万能的？ 不可能！ 与任何影响新陈代谢的药物一样，通过上述机制，弱阳离子化合物需要时间来影响缺氧条件下细胞的活力。 训练他们。 因此，由于弱阳离子的作用，没有明显的快速作用，药物轻轻起作用，没有心脏活动的压力或其他参数的突然变化。 然而，其对身体的长期影响的重要性不能被高估。 Mildronate优化氧气消耗并且不仅在心肌中而且在肌肉组织和其他细胞中增加ATP的产生。 这意味着在轻微红细胞的影响下，氧气对红细胞的饱和度增加，并且氧气比平常更加进入缺血组织。

日本科学家的实验表明，轻微阳性显着（30％或更多）延长了由严重心肌梗塞引起的心力衰竭的预期寿命。 Mildronate与ACE抑制剂（卡托普利，赖诺普利等）完美结合，并且还增强了许多其他心脏介质的作用。 但对所谓的Mildronate特别有效。 一种与体内一般缺氧相关的肺心脏模型和小循环中的紊乱。

这些新发现的弱阳离子性质是与抑制脂肪酸氧化有关的众所周知的效果的极好添加剂，由于长期使用曲美他嗪而被充分研究。

为什么Mildronate可以被认为是第二代曲美他嗪？
尽管药房中曲美他嗪（导管前）出现的时间稍晚于中等剂量，但它早在15年前就已确立。 曲美他嗪和轻微阳离子无疑是一种药理学组的制剂，其类似的细胞保护性抗缺血作用基于从脂肪酸向有氧糖酵解和酸中毒的限制转换心肌的能量供应 - 这也确保了药物的临床效果在治疗稳定型心绞痛。 然而，弱阳离子区别在于通过诱导NO生物合成提供额外的积极效应，以及优化细胞的活性和参与能量和离子转运的酶的数量。 这些性质为使用弱阳离子预防严重心脏病（先决条件），治疗心力衰竭和限制心肌梗死后心脏肥厚（重塑）提供了更广泛的可能性。

如果曲美他嗪作为一种细胞保护性抗缺血剂被推荐用于所有冠心病患者，则使用具有良好结果的轻微膦酸盐用于治疗与循环病理相关的其他疾病，例如脑和外周循环障碍和微循环。 阿米洛磷酸盐的细胞保护作用为其用于肺部疾病尤其是哮喘的联合疗法中提供了广泛的可能性，用于缓解酒精戒断综合征，并且用于治疗许多其他病理学病症，其病理生理机制与限制组织和器官供氧。

迄今为止，几乎没有临床观察直接比较阿米替康和曲美他嗪的疗效。 尽管如此，在620例急性心肌梗死患者的强化治疗中，对12种不同的抗坏血酸药物的疗效进行了比较评估的首批临床试验之一，发现轻微酸血症比曲美他嗪更有效。

寻找新的抗缺血药物的下一轮螺旋结束了！

在冠心病的治疗中，细胞保护性抗缺血剂不反对其他抗心绞痛药物，它们被认为是能够显着改善患者生活质量的药物。 它只是希望我们的医生取得成功：深入了解咯酸盐的作用机制是成功应用这种有前途的药物治疗患有任何组织血液供应障碍的患者的基础。 将Mildronate与标准疗法联合使用无疑是在冠心病，外周和脑循环障碍以及其他缺血性病症的治疗中获得最大效果的关键。