Mildonium

Mildonium（INN），商标Mildronat，Mildronāts，也被称为Quaterine，蛋氨酸88和THP -是医药药品市场的供应有限，设计于1970年，由伊瓦Kalvins第一拉脱维亚公司GRINDEKS和一些仿制药生产商制造。 它作为对抗缺血的药物在东欧国家分发。 从2016年1月1日起，世界反兴奋剂机构（WADA）名单中禁止运动员使用的药物。 然而，关于其作为增强运动表现的物质的用途存在争议。 一些运动员已知在禁止之前使用它。

系统（IUPAC）名称：2-（2-羧酸乙酯）-1,1,1-三甲基肼
商品名称：Mildronate
编号CAS 86426-17-7
同义词：THP，MET-8Mildronāts或Quaterine
式：C6H15N2O2 +
摩尔质量：147.19g / mol
在水中的溶解度：> 40 mg / mL mg / mL（20°C）

医学用途Mildonium

Mildonium用于医药心绞痛和心肌梗死的治疗。 使用Mildonium和赖诺普利的组合， 血管紧张素转换酶抑制剂，用于治疗慢性心脏衰竭的治疗的有效性的第一期临床试验，在2005年被进行的试验表明， 赖诺普利和Mildonium的组合，可改善生活质量，运动耐力，以及慢性心力衰竭患者外周血液循环的机制。 2008年的另一项研究报告表明，赖诺普利和霉菌的组合改善了慢性心力衰竭患者的压力感受器反射。 2010年2月，进一步的临床试验只检查心绞痛患者，测试了Mildonium的疗效和安全性，结合标准措施来改善运动耐力。 研究发现，该药物显着改善了稳定的心绞痛患者的运动能力。 中国陕西西安第四军事医科大学的团队进行了一项临床II期临床试验，涉及227名急性缺血性卒中患者的有效性和安全性Mildonium，于2013年8月完成。研究作者得出结论，作为sinepazide注射有效和安全。

霉菌药理学
霉菌抑制脂肪酸的氧化，推测是通过抑制生物合成途径中的γ-丁酰甜菜碱羟化酶肉碱。 γ-丁基甜菜碱羟化酶属于2-氧戊二酸的超家族，加氧酶催化由γ-丁基甜菜碱形成L-肉碱。 尽管最初的数据表明霉菌是非竞争性的，而不是γ-丁基甜菜碱的羟基化类似物，进一步的研究表明，霉菌是γ-丁基甜菜碱双加氧酶的底物。 X射线分析和体外生物化学研究表明，与口袋霉菌底物γ-丁酰甜菜碱羟化酶通信，并作为替代底物，因此作为竞争性抑制剂。 通常，该酶对其底物和γ-丁酰甜菜碱的作用在另外的氧底物L-肉碱产物，琥珀酸盐和二氧化碳存在下产生2-氧戊二酸盐; 在替代底物反应的存在下，产生半醛丙二酸，甲醛（类似于脱甲基酶组蛋白的作用），二甲胺和（1-甲基 - 咪唑烷-4-基）乙酸，“具有额外碳 - 碳键的意想不到的产物，产生的N脱甲基化与氧化重排可能是通过自由基机制不寻常的。“在这种不寻常的机制可能涉及重组斯蒂芬。 抑制米曲肼γ-丁基甜菜碱羟化酶给出半最大抑制浓度（IC 50）62微摩尔的值，本研究的其他作者描述为“有效的”。 霉菌是抑制剂的一个实例，其作为模拟的非肽基底物。 另一个主要研究显示报告（核磁共振），其也结合到轻度乙酰转移酶肉碱，一种在细胞能量代谢中起作用的普遍存在的酶; 它也抑制这种酶，虽然略多（抑制常数，Ki，1,6毫摩尔）。

霉菌的物理和化学性质
化学名称霉菌酸3-（2,2,2-三甲基 - 亚胺鎓）丙酸盐。 该物质是γ-丁基甜菜碱的结构类似物，其中氨基置换C-4亚甲基γ-丁基甜菜碱。 γ-丁基甜菜碱是肉碱生物合成的前体。

社会和文化
掺杂
霉菌被列入禁止物质世界反兴奋剂机构（WADA）清单，从2016年1月1日起，由于运动员用于提高性能的证据。 Mildonium是WADA监测2015的准备清单.WADA将制剂分类为代谢调节剂以及胰岛素。

霉菌的受害者
2016年3月7日，前世界冠军网球运动员和世界第一玛丽亚·莎拉波娃宣布，她未能在澳大利亚进行掺杂测试，因为霉菌检测。 她说她服用该药十年来治疗各种健康问题，并没有注意到他被列为禁止。 今天早些时候，俄罗斯花样滑冰运动员Ekaterina Bobrova宣布，它在2016年欧洲花样滑冰锦标赛上在Mildonium上的测试也是积极的。Bobrov对测试结果感到“震惊”，因为她知道Mildonium包含在列表中的禁用物质，并避免含有禁用物质的食物。 暂时禁止参加比赛的其他运动员由于使用Mildonium - 瑞典中等距离赛跑者埃塞俄比亚血统Abeba Aregawi，埃塞俄比亚长跑运动员Endeshaw Negesse，俄罗斯骑自行车爱德华Vorganov和乌克兰biathletes奥尔加Abramova和Artem Tishchenko。 世界反兴奋剂机构在1月1日至3月10日期间记录了110份含有痕量霉菌的阳性样品。

关于霉菌的争论
2015年12月，在“药物测试与分析”杂志上发表的一项研究表明，“Mildonium”显示运动员的表现和耐力的增加，训练后更快的康复，抵御压力，改善中枢神经系统的激活功能（CNS）»。制造商，Grindex公司表示，他认为运动员不应该使用Mildonium。该公司表示，该药物主要通过减少细胞损伤，这可能是由一些“肉碱”的产物，“霉菌”用于预防缺血性细胞死亡，而不是增加正常细胞的性能，“声明说，”霉菌不能提高运动表现，但它可以在缺血的情况下阻止组织损伤， “这是因为在1970年代中期，在拉脱维亚SSR Ivars Kalvins科学院的有机合成研究所发明了这种药物，Kalvins批评了这种禁令，没有提供科学证据表明该药物可以用作掺杂。 根据他的描述，Mildonium不能提高运动表现，大多数已被运动员使用，以防止在高强度运动期间缺氧所导致的对心脏和肌肉的损伤。 他认为，不允许运动员照顾你的健康是对人权的侵犯，并且这项决定是被采取的，或者因为对东欧运动员的偏见，或为了减少竞争中的竞争。 拉脱维亚运动医学中心反兴奋剂部门负责人Liene Kozlovsky拒绝了关于这项禁令侵犯运动员权利的指控，认为大量的危险性的Mildonium，只能在医疗监督下使用治疗真正的健康问题。 她还建议俄罗斯运动员没有收到足够的警告，药物被禁止，由于俄罗斯联邦反兴奋剂机构在2015年年底暂停。福布斯报道，麻醉学教授迈克尔·乔伊纳的梅奥诊所在明尼苏达州罗切斯特市，研究人们如何对运动和其他活动中的身体和精神压力作出反应，他说：“关于许多化合物的行动，没有足够的证据可以改善运动表现，他们的使用有一些共同点城市传说，这些产品是否真的有效，我不知道，如果他知道这种物质（Mildonium）具有咖啡因或肌酐（一种天然物质，如果作为补充，据称，有助于增加）肌肉质量）“福特Vox，来自美国，专门从事再生医学和记者的医生说，”没有太多科学证据支持使用这种物质作为运动性能的助推器。

会员批准Mildonium
未经美国食品和药物管理局批准的霉菌是在拉脱维亚，俄罗斯，乌克兰，格鲁吉亚，哈萨克斯坦，阿塞拜疆，白俄罗斯，乌兹别克斯坦，摩尔多瓦和吉尔吉斯斯坦的注册处方药。

可用形式的Mildonium
以250mg和500mg的胶囊销售的霉菌和用于注射的10％霉菌溶液。

霉菌经济
由Grindex公司制造的Mildonium，拉脱维亚制药公司，在东欧十三个国家设有办事处，作为治疗心脏病的手段。 公司认为它是其主要成分之一。 在2013年，其销售额达6500万欧元。