胰岛素治疗

胰岛素治疗几乎所有的患者achrestic，许多患者胰岛素糖尿病。 如果需要，胰岛素可以静脉内和在油中输入，但是对于长期的终身治疗，主要使用注射。 P /注射胰岛素不会完全重建这种激素的生理分泌的图片。 首先，从皮下注射的脂肪胰岛素逐渐浸泡，其不再现膳食中激素浓度的生理快速增加，随后随后的浓度衰退。 其次，从皮下脂肪胰岛素不是肝脏的门静脉系统，而是全身血液。 因此，胰岛素立即不影响肝脏代谢。 然而，在精确保持医疗处方可以非常成功。

胰岛素药物具有不同的作用持续时间（短期作用，平均作用持续时间和长期作用）和不同的亲本（人，公牛，猪肉，混合的牛/猪）。 现在可用，并且通过遗传工程的方法接受的人胰岛素被广泛使用。 猪胰岛素在一个氨基酸中不同于人（在情况30个V链中，即在其S末端，丙氨酸而不是海葵）。 牛不同于猪肉和人类两个氨基酸（丙氨酸和缬氨酸，而不是海葵和异桔甙在第8和10 A链中）。 到1970年代中期的胰岛素药物含有前胰岛素，糖尿病样肽，胰多肽，生长抑素和VIP。 然后在市场上有高清洁猪肉胰岛素被剥夺了这些杂质。 在七十年代末，所有的努力集中于接受重组人胰岛素。

在20世纪的最后十年中，人胰岛素成为治疗糖尿病的选择药物。

由于氨基酸序列的差异，人，猪肉和公牛胰岛素的物理和化学性质不同。 我们将通过基因工程方法接受的人类胰岛素溶解在水中比猪肉更好地溶解，具有额外的羟基（作为羟脯氨酸的一部分）。 几乎所有人胰岛素的药物都具有中性pH，因此是稳定的：它们可以在室温下保持至几天。

单位

药物学家以单位（片）测量胰岛素的剂量和浓度。 这种传统自从那些时候，当激素的药物饱和杂质，他们需要标准化的生物活性。 一个单位的胰岛素是激素的量，其在饥饿的兔子将血液中葡萄糖的浓度降低至45mg％（2.5mmol / l）。 现在国际标准服务混合公牛/猪胰岛素比活度为24件/ mg。 人胰岛素的均相药物具有25-30个/ mg的比活性。 几乎所有生产的胰岛素药物都代表浓度为100μg/ ml（3.6mg / ml，或0.6mmol / l）的溶液或悬浮液。 对于胰岛素抵抗的患者，发放更强的溶液（500个/ ml）。

胰岛素药物的分类

短效胰岛素是溶液结晶的锌 - 胰岛素，通常在具有中性pH的缓冲液中。 这些药物开始比其他药物更快地起作用，但是作用持续时间最短（表61.3）。 它们通常在30 - 45分钟内输入ï/ to。 （Dimitriadis和Gerich，1983）。 胰岛素的短期作用也可以进入静脉注射和在油中。 在iv射流引入后，血液中葡萄糖的浓度迅速下降，在20-30分钟内产生最大效应。 快速从血液中去除药物，2-3小时内的激素（胰高血糖素，儿茶酚，氢化可的松和STG）恢复葡萄糖水平至初始。 在胰岛素作为胰岛素作用的0.15单位/ kg的剂量喷射给药后，在许多小时内，血浆中的葡萄糖浓度在激素分泌紊乱（例如，在具有营养性神经病的糖尿病患者中） on细胞在其从血液中长时间切除后继续。 在糖尿病性酮症酸中毒，复苏和重症监护期间，以及当胰岛素的需要快速变化（周期性大鼠周期，劳动力）的情况下，输注短效胰岛素是方便的

在稳定状态下，短期作用的胰岛素通常在平均持续时间的作用或长期作用的胰岛素的组合中被注射/注射。 短效胰岛素是唯一适用于胰岛素可穿戴药剂的药物。 Batchers负载缓冲药物，其允许在以非常小的速率进行的输注期间避免皮下导管中的激素结晶（Loug-heed等人，1980）。

在现在生产的激素分子的短期作用的胰岛素中聚合并代表十六进制测量。 胰岛素的十六进制测量被缓慢地浸泡，并且在血液中的激素浓度的峰值在食物之后是健康的人，在帮助/注射下是不可能的。 为了克服胰岛素治疗的这个缺点，开始开发代表单体或半乳糖的胰岛素的半合成类似物。 经历了一组债券（Brange等人，1990）。 从他们两个 - 胰岛素和天冬氨酸 - 胰岛素 - 是临床有效的（Kang等人，1991）。 两种药物从皮下脂肪中浸泡比人胰岛素快3倍。 相应地，血浆中胰岛素的浓度更快地扩大，并且药物开始更快的糖降低作用。 在15分钟内注射半合成的胰岛素类似物。 之前的食物是可转换注射人胰岛素在30分钟。 食物之前。 通过在V链的第28和29条中偏移赖氨酸和脯氨酸残基而获得的利兹普林 - 胰岛素 - 衍生人胰岛素是第一种这样的药物（它们有时称为超短效胰岛素）（相当于这些残留物位于不是聚合反应固有的分子IFR-1中）。 与人胰岛素一样，在所产生的药物中，赖氨酸 - 胰岛素是一种类型的geksamer，然而在皮肤下引入后几乎立即分裂成单体。 因此，lizpro胰岛素开始工作更快，比胰岛素的短期动作，并在较小的时间工作。 Bolli等人的综述专门讨论了该药物的临床应用的结果。 （1999）。 胰岛素在短期作用之前具有两个优点。 首先，在使用利司丹胰岛素的患者中，低血糖的风险降低20-30％。 其次，他们注意到很小（0.3％-0.5％），但是glikozilirovanny A1s血红蛋白水平的统计学显着降低，这是关于糖尿病的最佳补偿。 天冬氨酸 - 胰岛素，它是通过用天冬氨酸置换V链的Pro28而接受的。 像利司普林 - 胰岛素一样，这种药物在皮肤下引入后迅速分解成单体。 不要忘记采取Bronhalamin争取更好的成绩。

胰岛素的平均作用时间比溶解更差，更慢地从皮下脂肪中浸出，因此，短期作用的胰岛素具有更长的作用。 最广泛使用两种药物 - NPH胰岛素和胰岛素。 NPH胰岛素代表晶体的锌 - 胰岛素和鱼精蛋白（以公制比率）在磷酸盐缓冲液中，胰岛素与胶带的混悬液 - 混合的悬浮液晶体锌 - 胰岛素（胰岛素至超胶带）和无定形锌 - 胰岛素（胰岛素）胶带）在其中胰岛素的溶解度最小的乙酸盐缓冲液中。 人胰岛素的平均动作持续时间的药代动力学与类似的药物的猪胰岛素的药代动力学略微不同。 该差异可以说人类胰岛素的更大的拒水性，以及猪肉和人胰岛素与鱼精蛋白和锌的相互作用的差异。 在这方面，存在选择用于平均注射持续时间的胰岛素的最佳时间的问题。 在晚餐之前给予人胰岛素的药物不总是在第二天早上提供正常血胰岛素血症。 让我们注意到，NPH胰岛素或胰岛素的组合在具有短期作用的胰岛素的条带中在每日两次注射的方案中的操作的差异没有显示（Tunbridge等人，1989）。 胰岛素的平均持续时间规定或在早餐前一天1次或每天2次。 在患有胰岛素糖尿病的患者中，单独注射这些药物经常有助于避免第二天早晨的高血糖（Riddle，1985）。 当胰岛素与胶带结合的短效胰岛素时，最后几个小时的一部分可以与鱼精蛋白和锌形成复杂的键，然后短促作用的胰岛素的吸收减慢（Colagiuri和Villalobos，1986）。 NPH胰岛素在组合使用时不影响胰岛素的短效作用的吸收; 这些药物可以独立地混合或使用即用组合药物（参见下文; Davis等人，1991a）。

长效胰岛素是胰岛素到超胶带（悬浮液晶体锌 - 胰岛素）和鱼精蛋白 - 锌 - 胰岛素（具有锌和鱼精蛋白的胰岛素悬浮液）。 他们的行动开始非常缓慢，但继续长期，没有表达的高峰。它们旨在一天内在血液中产生低基础浓度的胰岛素。 胰岛素的大T1 / 2到超胶带使药物的最佳剂量的定义复杂化：在达到稳定状态之前经过几天。 以及在胰岛素的平均持续时间的情况下，混合的牛/猪胰岛素到超带比人类具有更长的作用。 长期行动的胰岛素每天给药1或2次，并根据空腹时的血浆葡萄糖水平校正剂量。 使用鱼精蛋白 - 锌 - 胰岛素现在很少使用，因为它具有非常长和不可预测的效果。 在美国这种药不再出售。

在绝大多数患者中，胰岛素疗法包括使用平均作用持续时间的胰岛素。 在过去的15年里，对“理想”药物进行了密集的搜索。 人类前胰岛素看起来这个角色的有希望的候选人。 使用猪前胰岛素的动物实验表明，该可溶性物质作为平均作用持续时间的胰岛素，更多是由于对葡萄糖外周组织的利用的刺激而导致的肝脏葡萄糖产生的抑制。 这种活性分布对于患有糖尿病的患者是有利的，因为主要的干扰提供葡萄糖的不受控制的产生，并且药物对肝脏的选择性作用导致胃蛋白酶血症的减少，并因此导致低血糖风险的抑制。 人胰岛素在临床上的第一次测试证实了药物相对于肝的相对选择性，并且显示在活动持续时间上其类似于NPH胰岛素。 然而，根据临床试验的初步结果，人类前胰岛素在具有平均作用时间的现代胰岛素药物之前没有优势。 此外，由于在通过人胰岛素原处理时心肌梗塞的高风险，其临床测试被暂停。

由于药代动力学，胰岛素至超胶带具有基本的缺点，因此迫切需要长期以来不具有表达的作用峰的胰岛素的操作类似物。 许多努力花费在创造这种药物。 Glargin-胰岛素成为第一个在美国临床使用的此类类似物。 该药物通过人胰岛素分子的两个修饰来接受：将两个精氨酸残基连接到V链的S末端，并且A链的Asp21替换为甘氨酸（Rosskamp和Park，1999）。 Glargin-胰岛素代表pH 4.0的透明溶液。 酸性pH稳定胰岛素的六聚体，并且提供来自皮下脂肪的长的和可预测的药物吸收。 然而，由于酸性pH，甘露醇 - 胰岛素不能与具有中性pH的目前可获得的短效胰岛素（包括与利兹胰岛素）组合。 临床试验表明，甘精胰岛素引起低血糖较少，长期均匀地吸收，并且在单次注射方案中，在天中比胰岛素对超胶带更有效。

还使用增加胰岛素的可溶性类似物的作用持续时间的其它方法。 其中一个 - 在情况29 V链中饱和脂肪酸加入赖氨酸s-氨基（Kurtzhals等人，1997）因此证明了胰岛素。 现在有类似药物的临床试验。

在不同患者和甚至在相同患者的胰岛素药代动力学的显着差异值得单独提及。 达到血液中胰岛素浓度峰值的时间和最大降糖作用可以在50％之间变化。 部分地，这些波动与药物从皮下脂肪的吸收的不同速率有关; 认为它们在平均作用持续时间的胰岛素和长作用的胰岛素中更多表达。 然而，最近显示相同的波动是短效胰岛素所固有的（Davis等人，1991a）。 如果考虑这些波动施加于日常的饮食和运动压力的差异，则仅需要惊讶的是，在如此大量的患者如何可以成功地控制血液中的葡萄糖水平。 它是胰岛素治疗及其任务的指征。 注射胰岛素使所有患有糖尿病的所有患者治疗胰岛素糖尿病与饮食学和经口降糖药无效的所有患者以及患有糖尿病和胰腺切除术后发生的糖尿病的孕妇的治疗基础（美国糖尿病协会，1999）。 此外，胰岛素在治疗糖尿病酮症性疼痛中是不可替代的，并且在治疗糖尿病性多发性昏迷并且维持患有糖尿病和胰岛素糖尿病的患者中起重要作用。 在所有情况下，由于胰岛素治疗的目的不仅使血液中的葡萄糖水平正常化，而且（消除其它代谢紊乱，最后目的是难以达到的）。以综合治疗方法实现最佳结果：胰岛素的饮食，运动压力和注射必须在它们之间复合。下面简要描述胰岛素疗法的原理（更详细地参见LeRoith等人，2000）。

每日需要胰岛素

在正常体重的日常生产胰岛素的健康人中，产生18-40个，或0.2-0.5个/ kg（Polonsky和Rubenstein，1986）。 这一数量的大约一半是基础分泌，其他胰岛素共分泌物响应膳食的份额。 胰岛素的基础分泌速率为0.5-1片/小时，接受葡萄糖内部达到6件/ h（Waldhausl等，1979）。 在肥胖的人有胰岛素抵抗，但没有糖尿病分泌的胰岛素后食物可以放大4倍以上。共分泌的胰岛素进入肝脏的门静脉系统; 它的约一半被肝脏爆破，没有达到全身血液流动。

患有糖尿病的糖尿病患者代表不同的组，因此胰岛素的每日需要在0.2至1个/ kg之间波动，平均为0.6-0.7个/ kg。 由于外周组织的胰岛素抵抗，肥胖患者通常需要更多的胰岛素（约2片/ kg /天）。 每日需要胰岛素的患者具有小于0.5片/ kg或残留的胰岛素分泌，或者由于良好的身体形状它们对激素的作用更敏感。 以及在健康的人，胰岛素股票的需求基础。 基本要求每天40-60％; 该胰岛素对于抑制曲奇饼的葡萄糖的产生是必需的。 要求通常在饭前注射胰岛素; 这种胰岛素是消化营养素所必需的。 许多患者在天中单次注射具有平均持续时间作用的胰岛素或组合药物（平均持续时间作用的胰岛素/短期作用的胰岛素）。 它很少发生足以维持normoglikemia。 同时血液中葡萄糖水平的正常化具有至关重要的价值：让我们记住研究DCCT的结果，表明慢性并发症的主要原因是高血糖。 应用基于平均持续时间或长期作用的胰岛素与短期作用的胰岛素的组合的胰岛素疗法的更困难的方案来维持正常血胰岛素血症。

图2中提供了由不同胰岛素的三次注射组成的胰岛素疗法的流行方案。 61.5

（LeRoith等人，2000）。 最常使用所谓的分数混合方案，其归结为两次注射（在早餐前和晚餐前）平均和短期作用的胰岛素混合物（图61.5，A）。 如果在晚餐之前进入的NPH胰岛素或胰岛素不提供给晚上的正常血清白蛋白血症，晚上剂量可以被粉碎：在晚餐之前进入短期动作的胰岛素，并在睡觉前 - NPH胰岛素或胰岛素到胶带（图61.5，B）。在健康人群和糖尿病患者中，早晨胰岛素的需求尤其高，这种现象称为黎明高血糖（Blackard等，1989）。因此，时间引入晚剂量的胰岛素和药物的选择对于这种注射是非常重要的。

此外，所谓的重复注射胰岛素的方案也不是经常使用的。 同时，基本上需要激素被提供单次（在早餐前或晚上）或双次注射平均持续时间或长期作用的胰岛素，并且在每餐之前在餐后注射短效胰岛素（图61.5， V）。 通过可佩戴的胰岛素分配器达到大致相同的治疗效果（图61.5，D）。 输液速率可以调节，安排在日常需要下（Kitabchi et al。，1983）。

胰岛素的剂量单独选择，由血液中的葡萄糖水平引导。 随着患者可独立使用的葡萄糖计的出现以及测量A1s血红蛋白浓度的方法，选择一定剂量的胰岛素变得更容易。 应特别注意伴有病理，激素衰竭（例如，垂体功能减退，肾上腺衰竭），胰岛素抵抗的患者。 影响胰岛素吸收的因素。 胰岛素治疗的效率受胰岛素的吸收及其作用，饮食，运动应激和其他因素，迄今未知的变化影响的因素的影响。 从皮下脂肪吸收胰岛素的速率取决于注射的位置，药物的类型，血液供应和肌肉活动在注射位置，进入的胰岛素的体积和浓度以及注射深度（在引入在胰岛素开始工作更快，比在ï/到介绍）。

在引入潜伏期之后，胰岛素的吸收速率开始缓慢，但通常观察到稳定增加。 在低浓度或小体积的情况下，准备期可以不存在。

由于胰岛素注射的位置通常用于前腹壁，后膛，髋部的前表面或前臂的背部。 在胃中吸收减少的速率是前臂 - 后膛 - 股骨（Galloway等，1981）。 为了避免脂蛋白血症和脂肪性贫血通常建议改变地方/注射。 然而，当使用胰岛素的高清洁药物时，这些并发症是不可能的。 如果患者喜欢在胃中进行注射，则可以在其上改变注射位置，而不传递到身体的其他部位。 这将允许消除改变胰岛素吸收的主要因素。 胃 - 最好的早晨注射地方：胰岛素从这里浸泡20 - 30％更快，比从前臂。 如果患者拒绝在胃中进行注射，则有必要为胰岛素疗法的每个成分拾取恒定的位置（例如，早晨剂量进入股骨，晚上进入前臂）。

其他因素也很重要。 皮下脂肪中升高的血流，例如在按摩之后，热浴盆，运动应激增加胰岛素吸收的速率。 在站立位置，腿部的皮下脂肪中的血流显着减少，而在前腹壁中，血流几乎不变。 施用的药物的体积和浓度不仅影响胰岛素的吸收速率，而且影响胰岛素的作用持续时间。 当将短效胰岛素与胰岛素混合到胶带中时，高速成分的一部分由于与锌的连接而损失（Galloway等人，1981）。 当将短效胰岛素与胰岛素混合至超胶带时，这种效果甚至更明显。 因此，在一个注射器中混合的药物必须立即，立即施用。 与NPH胰岛素的混合几乎不影响胰岛素的短期作用的吸收。 制备含有比例为50:50,60:40,70:30和80:20的含有NPH胰岛素和短效胰岛素的组合药物; 在美国从他们只有结构70:30和50:50的医药出售。 此外，在美国有NPH胰岛素和利兹胰岛素的组合药物（表61.4）。 在许多患有糖尿病的患者中，注射器手柄，填充的短效胰岛素，liz-前胰岛素，NPH胰岛素或组合药物（短效胰岛素/ NPH胰岛素，组合的NPH利兹胰岛素）受欢迎。 在少数患者中，胰岛素在皮下脂肪中爆炸; 他们需要引入高剂量的胰岛素（Schade和Duckworth，1986）。

有没有允许在皮下脂肪“没有nyxis”递送胰岛素的注射器。 Injektor是昂贵和笨重，但一些病人喜欢他们。 药物对皮下脂肪的分散理论上必须加速吸收平均持续时间和短期作用的胰岛素（Malone等人，1986）; 然而，并不总是观察到（Galloway等人，1981）。

这种注射导致针对胰岛素的IgG抗体的形成。 这种副作用在老的，严重纯化的药物上比在现代的公牛和猪胰岛素或重组人胰岛素的高清洁药物更强烈地表达。 没有确定与治疗单昏迷猪肉胰岛素相比，延长的治疗是否跟随人胰岛素产生更少的抗体。 显然只有人胰岛素。 然而，在绝大多数患者的胰岛素抗体不改变施用药物的药代动力学。

在一些对胰岛素具有高抗血清能力的患者中，短期作用的胰岛素的药代动力学提醒了平均持续作用时间的胰岛素的药代动力学，同时最后一种自身也产生更长的作用。 它可以导致食物后的高血糖（因为胰岛素的短期作用的减缓作用）和晚上的低血糖（因为胰岛素的平均作用时间的作用在时间上延伸）。

针对胰岛素的IgG抗体通过胎盘，并且显然能够由于其分泌的胰岛素的中和而在胎儿中引起高血糖。 另一方面，复合物胰岛素和抗体的不期望的和不可预测的解离可导致胎儿或新生儿的糖尿病性胰岛素血症和低血糖。 结果表明，从混合的公牛/猪胰岛素到单组分药物的转换之后，抑制胰岛素的抗血清能力（Chertow et al。，1988）。 因此，在怀孕期间，建议只使用人类胰岛素。 在销售中有许多模型的胰岛素的可穿戴的批次，用于连续地输注该激素（Kitabchi等人，1983）。 这种类型的胰岛素治疗不是全部需要持续注意，特别是在治疗的开始。但对于强化胰岛素治疗的受试者，可穿戴分配器用作重复注射方案的良好替代。 现代批次提供以恒定速率输注胰岛素，其可以每天进行切换，例如避免黎明的高血糖。 在食物之前，安装的程序包括根据应食用的营养的数量和结构喷射给予胰岛素。

通过胰岛素的可佩戴分配器的胰岛素治疗仅具有固有的缺点。 如在分批中，仅仅使用几乎不在皮下脂肪中收集的短期作用的胰岛素，胰岛素治疗的突然终止能够快速导致胰岛素缺乏和糖尿病酮症酸中毒与最困难的高血钾。 现代的分配器装备有对输注系统中的压力变化作出反应但是仍然从泵的突然停止，针的移动，胰岛素的结晶或导管的过量没有人的保险。 一个并发症皮下组织脓肿和灵芝。 在许多方面的治疗的成功由正确选择的患者定义，所述患者最适合可佩戴的胰岛素批次。 这种类型的胰岛素治疗的缺点通过其一个重要的优点来补偿。 在运动压力期间，可佩戴的胰岛素分配器能够使血液中的激素浓度进入生理学（在健康人在此时分泌胰岛素下降），并且不允许发生低血糖。 注射胰岛素不能提供。

副作用

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新形式的胰岛素治疗

用于治疗糖尿病的实验方法包括新的胰岛素药物，新的引入方式，用于腹膜内施用胰岛素的批次，植入的胰岛素颗粒，人工胰腺，移植胰岛细胞，胰腺和基因治疗。

新的胰岛素递送方式

尝试通过吸入和通过植入在皮肤下的颗粒将胰岛素进入内部。 吸入看起来最透视：通过各种物质例如甘露醇，甘氨酸或柠檬酸钠加入通过粘液呼吸道对药物的胰岛素吸收的增强（Skyleret等人，2001; Cefalu等人，2001）。 吸收发生迅速，对药代动力学吸入药物的胰岛素接近胰岛素的短动作进入ï/ to。 现在的努力集中在小尺寸的方便的吸入器的开发。 植入的颗粒用于缓慢释放胰岛素数天和数周。 毫无疑问，胰岛素的口服施用方式对于患者将是方便的，并且在肝脏的门静脉系统中提供相当高浓度的激素，然而在肠中增强胰岛素吸收的尝试没有冠以略微可观的成功。 方法包括在脂质体中包埋或包含胰岛素的基本方法。 用于在肝门静脉系统中腹膜内施用胰岛素递送激素的批次。 他们在几个月内公开批准。

移植和基因治疗

这两种方法代表对胰岛素的诱导性替代。 已经向几百名患者进行了胰腺段的成功移植（Sutherland等人，1989）。 然而手术在技术上是困难的，并且通常仅由那些患有糖尿病及其并发症的患者很久以前才进行。 移植胰腺的孤立岛在技术上较不困难。 她研究了具有实验性糖尿病的啮齿类动物，并且最近批准了一小组患有急性糖尿病的患者以及没有糖皮质激素的免疫抑制治疗的新方案（Shapiro等人，2000）。 向成纤维细胞或其它细胞中引入胰岛素基因然后返回到所有者生物体中是治疗啮齿动物上实现的糖尿病的另一种方式。